药物设计学部分重点思考题汇总

Chapter2

1.简述生物膜的化学组成，说明为什么新药设计必须研究生物膜的性质。

答：生物膜的化学组成生物膜由水和有形物质组成，水占80%，有形物质包括类脂类、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。

脂质：脂质是构成生物膜最基本的结构物质，脂质包括磷脂、胆固醇和糖脂等，其中以磷脂为主要成分；

蛋白质（包括酶）：组成生物膜的蛋白质多属α螺旋状的肽链二级结构以上的结构的团块，分别具有不同的功能，生物膜中的蛋白质又可分为内嵌蛋白质和表面蛋白质等；

多糖类：生物膜中含有一定的寡糖类物质，它们大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合。糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。生物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等，生物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别方面具有重要作用；

水和金属离子组成等。

新药设计必须研究生物膜的性质的原因是：

药物从用药部位到达靶细胞需要通过许多的细胞层，也就是要通过无数的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器（如线粒体、内质网、内质器、溶酶体等）的膜，而这些过程都与膜的通透转运有关。细胞是机体生命的基本功能单位，也是药物作用的初始部位，药物选择性作用的组织细胞被称为该药的靶细胞（Target cell）

大多数受体(receptor)是在细胞膜上的，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的；如果作用靶点在细胞内，药物还必须透过细胞膜进入细胞才能发挥作用。而药物正是通过作用于靶细胞上受体、离子载体（ion carrier）或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，而产生药理活性作用的；生物膜不仅关系到药物在体内转运的动力学过程，也是药效学过程中与药物作用的关键性初始部位。

故了解膜的构造、性质以及药物与膜之间的相互作用，对于设计新药和改造老药都是非常重要的。

2.说明生物膜的物质转运与调节机理。

答：跨膜运送（Trans membrane Transport)的方式有以下几种：

1)被动转运：物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯

度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。这类转运是通过被转运物质本身的

扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程，许多物质的被动转运过程需

要特殊的蛋白载体帮助；

2)主动转运：是按对抗物质的电化学梯度方向运送,主动转运是在外加能量驱动下进

行的物质跨膜转运过程，主动转运的物质，可以是离子、小分子化合物，也可以是

复杂的大分子物质，如某些蛋白或酶等，这一过程一般都与ATP的释能反应相偶联；

3)易化扩散：是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，药物与相应的载体

结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又

与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量；

4)胞饮现象：是通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式，

某些大分化合物如蛋白、脂肪等都是通过此法吸收的。其过程是首先细胞膜吸附贴

近细胞的物质，然后细胞膜凹陷继而细胞膜断裂为胞饮囊，再由胞内的水解酶将小

囊消化吸收；

5)离子对吸收：主要用来解释高度离解化合物的吸收过程，是在易化现象基础上提

出的。高度离解的化合物与体内可离解的生物大分子结合形成在水中易溶的中性离

子对，并通过被动扩散透过细胞膜而被吸收。研究表明，可离解化合物的亲脂性和

分子体积的大小将影响其吸收。

3.何谓受体，说明受体的主要分类，受体的特征。

答：受体是存在于细胞膜表面或细胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质。

受体的特征如下：

1)有限结合能力（Saturation）：生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一

定量组织内受体数目是有限的；

2)适度的亲和力（affinity）：受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决

定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应；

3)配基专一性（ligand specificity）受体对配基应具有结构专一性和立体专一性；

4)靶组织的专一性（specificity for target tissue）特定的受体，只存在于一定范围

的组织细胞；

5)亲和力与生物活性相关：这是判定专一受体最重要的依据；

6)需有内源性配基：所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。

从受体的结构上来说，受体须具备三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆性的结合；三维结构具有特异性，但非绝对性。

实际上，机体内源性受体不可能为外源性的药物而存在，机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用

受体的分类：

按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族：G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。

亦有根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号转导特征，将受体分为细胞质膜受体（G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体）和胞内受体（配基依赖的转录因子受体）。

4.举例说明调控和阻断异常信号传导途径在药物设计中的应用。（不能只画图，需要用语

言对其进行描述）

答：正常细胞中某个信号的活性增加或多样性丧失，往往导致疾病的发生。正常细胞的增殖需要多个生长因子的共同作用，原癌细胞基因控制正常细胞的生长，它们的过量表达或突变，激活信号传递途径，细胞接受无限增殖的信号，使细胞增殖失控。这样的信号传导功能异常引起的增生性疾病包括肿瘤、动脉粥样硬化、牛皮癣、脓毒症、类风湿性关节炎、多发性硬化症等。

理论上利用病理状态下细胞与正常细胞信号传导途径的差异，寻找选择性作用于信号传导途径的抑制剂，如利用小分子化合物、抗体、显性失活蛋白、反义RNA、核酶等，可有效的阻断信号传导途径，抑制增殖信号，或者合理提高凋亡途径的信号，都有助于达到预防和治疗上述疾病的目的。

举例：阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆

5.药物设计为什么要考虑机体对药物的作用？

答：机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间，故药物设计必须考虑机体对药物的作用。

此外，药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用，故药代相和药物代谢研究仍属于药物的R&D期，也是发现和设计先导物的重要方面。

6.药物在体内的代谢包括哪些途径，生物转化过程中主要的反应有哪些？

答：药物在体内的代谢主要包括两大途径：

1)生物转化（biotransformation）

又称phaseⅠ：主要是官能团反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，以官能团转化、引入和改变为主的反应，在药物分子中引进或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、氨基和羧基等。

2)结合反应（Conjugation）

又称phaseII：phaseⅠ的代谢中产生的极性基团在相应基团转移酶的催化下与内源性结合剂，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等结合，反应产物大多失去活性，也增加极性和水溶性，易于排泄。

7.药物和受体作用包括哪些互补性，怎么理解药物和受体作用的互补性？

答：受体和药物作用的互补性包括三大类：

1)电荷互补：药物与受体分子中电荷的分布与匹配；

2)疏水性等的互补；

3)空间构型互补：药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。

空间构型的互补又包括：

a原子间距离对药物受体互补性的影响；

b光学异构：光学异构是由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠

合的一种立体异构现象。光学异构体又叫对映异构体，除了旋光性有差异外，两者理化性质均相同。

由于生物膜上或血浆中的受体蛋白对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性的优先通过和结合的情况，导致药效（生物活性）上的差别。例如，胃肠道对D-葡萄糖、L-氨基酸、L-甲胺蝶呤、L-（+）抗坏血酸有立体选择性，可优先吸收，主动转运。 在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异（包括代谢速率和药效毒性的差异）；

c 几何异构： 由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺反异构现象，称之为几何异构。几何异构体中官能团或受体互补的药效基团（Pharmacophore ）的排列相差极大，理化性质和生物活性也有较大的差别。

d 构象异构： 分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象为构象异构，柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。

优势构象：自由能低的构象出现几率最高，称之为优势构象。

药效构象：能为受体识别并与受体结构互补的构象，可产生特殊的药理效应，这种构象叫药效构象。

优势构象并不一定是药效构象，有时需由优势构象转化为药效构象后才能与受体结合，转变的能障一般不高。

对药物受体作用互补性的理解：

药物和受体的互补性程度越大，药物的特异性越高，作用越强，且这种互补性随着药物-受体复合物的形成而增加。

所谓的互补实际上就是满足药物与受体之间的相互作用：药物和受体间的互补性可能在结合过程中形成，而不一定是在结合前已经具备的。药物和受体的构象的变化将受到受体分子内的空间位阻、静电相互作用和氢键等因素的制约，不具有任意性。药物和受体在结合前也应该具有一定程度的互补性。药物和受体之间形成的复合物，应该具有一定的稳定性。 构型合适才能保证药物与受体间的结合有足够的结合能，以维系药物与受体形成的复合物具有一定程度的稳定性。

Chapter 3

1. 简述先导物的主要来源。

答：先导化合物的发现主要有以下四种方法：

1) 已知生物活性物质的修饰和改良：

如喹诺酮类抗菌药物的亚砜类电子等排(flosequinan)，几乎无抗菌活性，但是却发现其具有较强的血管扩张作用，因此被用作强心药。

Norfloxacin （喹诺酮类抗菌剂） → Flosequinan （血管扩张剂）

2) 利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选（幸运发现、药物合成中间体、

组合化学）。

N N O OH O CH 2CH 3F N H 3C N F O S CH 3O CH 3

这其中可再分为： 广泛筛选与偶然发现、彻底筛选与随机筛选、组合化学与高通量筛选、药物合成中间体作为先导化合物。

3) 充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息（内源性活性物质、

药物代谢产物、临床副作用）。

包括在人体观察到的现象，从动、植物、微生物中的发现，也就是天然产物中活性成分的分离。

4) 以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计。

主要通过研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物，最近研究较为热门的分子靶点有：

a 与抗肿瘤药物相关的靶点： 有很多新型的肿瘤药物作用靶点，比较常见的包括与肿瘤血管生成相关的整合素、与肿瘤多药耐药性有关的p-糖蛋白、法尼基转移酶等；

b 与精神、神经系统药物相关的靶点： 包括促皮质释放因子（CRF ）受体、与神经细胞调往有关的Caspases 以及聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]等；

c 与代谢相关的药物靶点： 这类靶点与许多疾病相关联，比较重要的包括PPARs 受体、FAS 以及Orexins 受体等。

2. 举例说明结构优化法

答：结构的简化(simplification of structure)： 此法经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少。

将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断(如苯吗喃和吗啡喃部分)和最简结构哌替啶(度冷丁) ,并得出镇痛药的基本结构。

吗啡 → 哌替啶 → 芬太尼

Chapter 4

1. 简单说明先导物优化的基本原则。

答：对先导化合物的优化准则如下：

1) 最小修饰原则：

在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。

2） 正确利用与化合物相关的生化知识

中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。

3环HO CH 32H 52CH 2-Ph COC 2H 5C 6H 5

3）结构参数的应用与取代基的选择：

从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数；如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构

4）从经济角度考虑：

当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物；对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好；如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计；即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。

2.举例说明如何利用拼合原理设计药物，指出拼合原理可能存在的问题。

答：拼合原理的定义，将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用，有时将其称为挛药(Twin Drug)。

扑炎痛（Benorilate)：

阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药。阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡；对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性。

将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。

氨苄西林与舒巴坦的拼合：

氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床；金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。

舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用

二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性；提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥；同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度。

问题及注意事项：

虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：

①相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；

②药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；

③两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；

④两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以达到完全的相等。

3.非经典生物电子等排体有哪些类型，举例说明

答：非经典生物电子等排体有三种类型，如下：

1)基团反转：非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、典型效应和空间效

应的相似是产生相似生理作用的基础。如-COOR 与-OCOR 有相似的疏水性，其空间效应和电性效应也相近，这种酯基倒置（基团反转）常可作为电子等排体。哌替啶（镇痛药，又叫度冷丁 Pethidine ）和安那度尔（Anadol ）具有相似的溶解度，药效学相同，但是酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。

2) 环系的转换：

开环，将环打开就可得到相应的开环化合物（open-chair analogue, open drug ），有两种可能使其有效：在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效，开环物可看作原药的前药（如氯胍（proguanil ）体外无活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长）；开环物在体内具有与环状化合物类似的构象（拟环状化合物）。

闭环修饰开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象。由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少，如：平喘药麻黄素（ephedrine ）成环后得到的菲蔓嗪（phenmetrazine ）可产生新的药理活性（抑制食欲）并没有中枢神经兴奋活性。 麻黄素→啡蔓嗪

3） 极性相似的基团

人们在对氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，将目光集中到具有类似极性的基团方面，如-COOH 和-SO 2NHR ，通过这些基团的相互交换，寻求拮抗或类似生物活性的新的化合物。实际上极性相似的基团有很多，可以分为羧基的等排体、酯基的替代物、酰胺以及肽类的类似物、脲以及硫脲的类似物、酚羟基的替代物等。

羧基的等排体：酸性（pKa = 4.2~4.4）和羧阴离子的共振稳定性是羧基的最重要的特点，许多羧基的生物电子等排体就是参考这些数据的。

羧基的生物电子等排体包括：直接衍生物如异羟肟酸（RCONHOH ）、酰基氨基氰（RCONHCN ）、酰基磺胺（RCONHSO 2R`）；平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑；非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、酰基磺胺等。

例如：羧苄西林（Carbenicilin ）对革兰氏阴性菌有活性，而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-内酰胺酶降解的特点，但是其不能口服给药，因为β-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素，但四氮唑衍生物可克服这种缺点，使活性大为提高。 α羧苄西林 → α

4. 简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？

答：前药指在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它可以分为以下两类：

1) 载体前药(Carrier-lanked prodrugs ，pro-drug)：本来具有生物活性的分子，经

结构修饰而成的连有载体基团的前药；

2) 生物前体(Bioprecursors) ：未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药

理作用的生物前体。

3O H N H 3C H N N S O CH 3CH 3COOH N N S O CH 3CH 3

二者起始分子的特征不同。

前药设计的目的改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等，并不是所有药物都需要制成前药，许多药物并不需要制成前药。

5.前药的特征是什么？前药的设计原则。

答：在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用为前药的基本特征。

设计前应该根据所要克服原药的不足，设定设计的策略；确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质；确定前药载体的结构及所具有的物化性质，希望释放原药的靶器官。

前药的设计原则：

1)在原药最适宜功能基处键合载体分子，原药与暂时转运基团以共价键连接形成前

药；

2)前药应当容易合成和纯化，最好是一步反应，载体易得价廉；

3)前药应无活性或活性较低，同时前药及暂时转运基团应无毒性；

4)明确前药在体内的活化机理；

5)在体内前药转化为原药的速度需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够

的药物浓度，并尽可能降低原药的直接代谢。

6.简要说明前药的应用利用前药原理设计改善体内药物动力学特征的方法有哪些。

答：前药原理的应用如下：

1)改善药物在体内的动力学特性：主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化

和排泄。通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进

药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释或长效化；引入保护性载体，掩蔽结构

中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度；引入亲水性载

体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。

2)降低药物的毒副作用：一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活

性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。修饰后

可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了

药物的毒副作用。

3)提高药物的选择性，使药物在指定的靶点释放：利用前药，可提高药物部位特异

性，具体做法包括：改变分子的体积、溶解度或油水分布系数、引入或除去离子基

团、改变化合物的pKa、引入适当的稳定性会易变性基团、引入可向特定组织或器

官中转运的载体。

4)改善药物的质量，提高患者的可接受度等：药物的使用对象是患者，如果药物的

某些性质不合适，如气味难闻、太苦，或者只能注射不能口服，或者要经常性的给

药，就会给患者带来许多不必要的麻烦。利用前药的方法可以解决上述问题。

7.什么是软药？软药和前药的区别是什么？

答：软药为一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，但在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，由一步简单反应，转变为无活性的或无毒性的化合物。

软药和前药的区别主要体现在2个方面：

1)先导物不一样：前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以

是原药的代谢物；

2)作用方式不一样：前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软

药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。

Chapter 5

1.建立QSAR方程的关键是什么？应注意哪些问题？

答：要进行定量关系研究应具备三个起码的条件：化合物结构参数化，就是说以数字来表示化合物的结构；化合物的生物活性定量化，即用数字表示化合物的生物活性；一个合适的数学模型将化合物的结构与其生物活性关联起来。

2.Hansch法所使用的物化参数主要有哪几类？

答:Hansch 方法所使用的物化参数可以分为电性参数、疏水性参数和立体参数三大类。

其中电性参数常用:Hammett σ电性参数、解离常数、偶极矩（dipole moment）和量化参数；疏水性参数（hydrophoblic parameter）是用来表示化合物的亲脂性，透过生物膜的性能以及与受体（酶）间疏水性结合力的一种参数，亲脂性(lipophilicity)和疏水性(hydrophobicity)是同义语，化合物在体内的吸收、分布、排泄与亲脂性密切相关，疏水性参数与生物活性间存在显著的相关性。一般以脂水分布系数表示化合物的脂溶性；立体参数，研究药物的构效关系时，立体因素的影响更加复杂，药物与受体的结合是三维空间的结合，而在多数情况下，受体活性部位的立体形状是未知的，同时描述药物立体形状的参数也很少。

除了上述三种参数外，还存在一种指示变量，指示变量（indicator variables）又称虚拟参数(dummy parameter,D)，它不是化合物的物化参数，而是用以表示化合物结构中不宜用物化参数表示结构变化的一种结构参数，例如某种结构的有或者无，氢键给予体或氢键接受体、构型的不同及生物活性测定条件的不同等，指示变量一般只有1和0两种，即是一种全有或全无的数据。

3.简述Hansch法的具体步骤？说明其限制。

答：Hansch法的具体步骤如下：

Step1.化合物的设计：

Hansch方法只能用于同源性的定量构效关系研究，一般是母体结构相同只有一个部分的取代基不同的一组化合物，应用指示变量为参数可以对在结构上有两、三处变化或母体结构的生物电子等排体或构型异构体等进行研究。在设计时应首先考虑Hansch方法的应用范围，此外还应考虑所设计的取代基，其物化参数，特别是疏水性参数和电性参数是否有已知数据，还需要考虑是否能够合成等因素。

注意:化合物的数量不能太少,方程中的参数项（自变量）与数据的组数比至少为1:5；各取代基的疏水性参数、电性参数及立体参数之间不应有明显的共线性；取代基的物化参数应有足够大的变化幅度。

Step2.生物活性测定

Step3.物化参数确定：

在进行定量构效关系式的导出前应将所有的参数查出来或计算出来，按化合物列表，以y为生物活性，Xi为物化参数，又是自变量的数目较多而多元回归分析程序的容量有限时，可以视情况将物化参数分成数组，分别进行QSAR计算，例如将π、MR、σ分为一组，再把π、Es、σ分为一组。

Step4.定量构效关系相关方程的导出：

1)方程的得出及检验：利用“逐步回归法”多元回归分析等方法的软件进行定量构效相

关分析的计算。其中逐步回归法可根据显著性检验的F值自动筛选出最佳的相关式。

选择参数搭配合理的，相关系数(r)最高，同时标准偏差(s)最小的方程为最佳方程。

判断QSAR方程是否合理的另一条件是标准偏差(s)是否明显低于测定生物活性时的实验误差。

2)参数数量的确定：参数项的多少，是由参与相关分析的数据组（n）决定的。一般认为

二者之比为1:5~6。

3)数据的删除及原则：不能得到较好的相关关系(r<0.75)时，可考虑删除个别偏离较大，

即生物活性计算值与实测值之差较大的数据点；删除的数据不能超过数据总数(n)的10％。

4)结合理论进行分析

5)定量构效关系式的验证

Hansch方法的限制:

正是由于Hansch方法的提出是建立在一些前提（假定）的基础上的。这些前提为：①所有被研究的化合物的限速反应步骤都是相同的；②忽略化合物与酶或受体结合时，导致化合物、酶或受体的构象变化；③忽略药物在体内的代谢差异。

正是由于这些前提，限定了Hansch方法的应用范围，导致其误差的产生；其次，由于取代基的不同，引起化合物在体内的代谢速度(包括排泄的速度)还是代谢途径都会不同；Hansch 方法只能应用于同源物的构效关系研究。

4.间接药物设计的基本原理是什么,主要包括那几种方法。

答：间接药物设计法的基本原理：在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计；这种方法犹如量衣裁新衣订做服装。

在未知靶蛋白三维结构的情况下，可运用计算化学手段(分子力学、分子动力学和量子化学)来计算分子各种构象的相对能量，并采用系统搜寻和几何距离等方法进行构象分析，寻找出一系列化合物中共同的药效基团，并确定药效基团的距离、键角和二面角、氢键作用位点和疏水作用区，从而建立这类化合物的药效基团模型(pharmacophore)运用该模型可反推出受体受点的结构，再由其进行设计，并可预测新设计化合物的生物活性。

间接药物设计的方法主要包括以下三种：

1)3D-QSAR法是将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再依此关系设

计新的化合物；

2)药效团模型法（pharmacophore modeling）是对一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，

并结合构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测出靶物质的信息。得到虚拟受体模型，再依次来设计新的配基分子；

3)基于药效团模型得三维结构搜寻方法（pharmacophore based three-dimensional

structure searching）是以药效团模型为搜寻标准来搜寻小分子三维结构数据库，得到新的配基分子。

5.简述药效基团模型法设计药物的具体操作步骤。

答：基团模型法设计药物的具体步骤如下：

Step1.活性化合物的选择及药效特征元素的定义：

收集一系列与靶点受体具有高亲和性的配体，选定药效团元素。尽可能的结构多样化，

每一个化合物的药效团元素数目应相同，若所有化合物中药效团元素相同更好；化合物的结构刚性大一些，即构象数目相对少一些；选用的药物分子应具有尽可能多的结构多样性；所选的分子活性应尽可能的高一些；应具有准确的生物活性。

Step2.构象分析：

对该系列的每个化合物进行构象分析，得到某一能量范围内的构象，这个能量范围一般由经验确定，在Catalyst 中，缺省条件下，构象分析保留和最稳定构象能量差在20Kcal 以内的所有构象。注意构象过多会给叠合造成一定的困难，应对保留的构象有一定的限制。Step3.分子叠合与药效团映射（Pharmacophore mapping）：

将构象进行叠合已得到共同的药效团模型。分子叠合是药效团识别过程中的关键，刚性较强的分子，活性构象接近于最低能量构象，可直接使用优化后的分子作为活性构象进行分子叠加；分子叠合的前提是建立药效团模型所需的分子和受体之间具有相似的作用机制，否则难以得到有效的药效团模型。

药效团识别中，最常用的方法是最小二乘叠合（Least Squares Superimposition, LSS）方法，将药效特征元素作为叠合点，计算测试分子和参考分子叠合点间位置的均方根偏差（rms）―利用LSS调整测试分子的位置，使rms最小。后来人们又将模拟退火和遗传算法等引入到分子叠合中是结果与实际更加吻合。

Step4.药效团模型的修正：

经分子叠合得到的药效图模型不一定是最优的，往往需要根据自己的经验和其它试验或计算结果对药效团模型加以修正。

6.什么是基于结构的药物设计?什么是基于机理的药物设计?二者各有什么优缺点?它们都

被称作什么?

答：基于结构的药物设计(Structure-based drug design) 又被称为直接药物设计法，它最基本的要求是清楚的知道作用受体的三维空间构型。根据受体受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。基础是受体受点与配基之间的互补性。

直接药物设计法存在的问题有：①人体结构复杂，大部分受体结构不知道；②测试水平和晶体获得受到一定的限度，现在能够获得的三维结构有限；③受体是嵌在细胞膜上的蛋白结构，当从半流态的细胞膜上分离出来以后，脱离原来的环境，其空间结构排列发生很大的变化，很难得到真实的三维空间结构。被成为直接药物设计。

基于配体的药物设计，又被称为间接药物设计法，是指在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计，这种方法犹如量衣裁新衣订做服装。

Chapter 6

1.以核酸为靶点的药物设计主要从那几个方面进行，主要方法包括哪三种方式？

答：目前，以核酸为靶点的药物设计主要集中在：

1)反义核酸（anti-sense nucleic acid）：反义核酸（包括asRNA和asDNA），是

以选择性抑制特定基因为目的，根据碱基配对原则、核酸杂交原理等设计的一

类新的核酸。反义核酸技术主要包括反义RNA （asRNA）和反义DNA（asDNA）

等两种类型，反义核酸可用化学方法合成，也可以利用载体来携带编码的反义

RNA，再将表达载体导入细胞内。该技术可以根据已知序列基因设计出特异性的

干扰其表达的药物，在抗病毒和抗肿瘤药物研究方面具有重要的意义。

2)酶性核酸(核酶，ribozyme)的设计。核酶具有的特性：可以通过识别特定位点

而抑制目标基因的表达，抑制效率高，专一性强；免疫源性低，很少引起免疫

反应；针对锤头核酶而言，催化结构域小，既可作为转基因表达产物，也可以

直接以人工合成的寡核苷酸形式在体内转运，导致其在医学、生物化学等方面

的得到广泛的重视。

3)小分子与核酸的相互作用

4)其它

2.小分子药物利用哪几种方式与核酸结合。

答：小分子药物与DNA结合常常诱发许多生物效应，这种结合包括共价结合和非键结合。共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等；非键结合包括外部静电作用（核酸可被认为是高度带电的聚合电解质，其阴离子磷酸根部分对于DNA的构象和反应具有明显的影响。这种带电荷的高聚物的构象需要小分子沿着螺旋外部产生的静电相互作用的协同作用才能稳定存在，且这种作用是非特异性的）、嵌插结合（具有平面芳香稠环结构的分子能够以嵌插的方式与DNA相结合。嵌插的结果使碱基对分开，螺旋伸长大约0.34nm，螺旋的扭转角减小（<36°正常值），不同嵌插剂及不同的DNA 导致的解链程度不同；由于小分子药物嵌入到DNA螺旋结构，导致DNA构象变化，最终不能或不易复制，达到抗肿瘤或抗病毒的目的）、沟区（由于DNA的螺旋结构产生的大小沟区在电势能、氢键特征、立体效应、水合作用等方面都有很大的不同，小沟区是AT富集区，大沟区是GC富集区。一般蛋白质和DNA的特异性结合都是发生在DNA的大沟区。而GC富集的大沟区比较分散，药物小分子结合时特异性较差，因此药物一般是在小沟区作用，特别是含有呋喃环、吡咯或苯环等芳香杂环结构的小分子药物更是如此。芳香环间以旋转自由的键连接，可产生相应的构象以配合小沟区的螺旋曲线，取代小沟中的水分子并可与双螺旋链中沟区的碱基对边沿通过范德华力相结合）结合等三种。

3.说明重组受体的作用和优势。

答：传统的受体制备是从大量的组织匀浆中提取，而利用重组受体技术课把受体或受体亚型的基因从人体组织中克隆出来，再在微生物或哺乳动物细胞内表达。

与传统的受体制备技术相比，其优点为：

1)基因来自于人体组织，重组后的受体是人的而不是动物的，并且得到的受体在细胞

内或细胞膜上，包含了G-蛋白等信号转导系统，更接近人体的自然状态，最终的

试验结果与在人体试验的结果直接相关；

2)可大量制备用传统制备方法难以获得的、或只在特定组织中存在的以及纯的受体；

因此越来越多的研究者利用重组受体进行药物筛选研究。例如亲代谢谷氨酸受体、

神经肽Y受体、A3肾上腺素受体亚型等多种重组受体已经建立并应用于药物筛选。

Chapter 7

1.可逆抑制剂与不可逆抑制剂的区别是什么？

答：两者与酶分子作用的强弱有区别

可逆抑制剂（reversible inhibitors)与酶分子之间同过非共价键或弱的键合作用而可逆性结合，这种结合可通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去，解除对酶的抑制,恢复酶活力。抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度；

不可逆抑制剂抑制剂通过共价键和酶的活性中心结合，结合比较稳定难以通过稀释、

透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去，不可逆抑制剂的作用强度与时间相关。

二者之间没有明显的界限

3.为什么有些竞争性抑制剂在体外有效，而在体内无效或效果很低？

答：可能存在以下原因：

1)抑制剂的油水分配系数不合适，不能穿过细胞膜达到靶酶；

2)抑制剂达到靶酶起效较短，很快达平衡，不足以引起药理作用；

3)靶酶在代谢途径中催化过程不处于速率决定步骤，不能发挥最大效率，对代谢

过程影响不大

3.可逆性抑制剂有那些类型？有什么特点？

答：根据抑制剂与酶、底物的相互关系不同, 又把可逆抑制剂分为两类

1)竞争性抑制剂(competitive inhibitors)：抑制剂与底物竞争性的结合酶的结合

部位，抑制剂和底物在酶的同一位置结合。其特点为：竞争性抑制剂的结构和性质

与底物（或中间物、产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分子大小上，而且

在电荷分布上也相似，并且二者的相似程度越大，抑制剂的活性越强；竞争性抑制

剂的作用通常可以通过增大底物浓度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物浓

度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。

2)非竞争性抑制剂(noncompetitive inhibitors)：抑制剂不与底物竞争酶的同一

结合部位，它们分别结合酶的不同位点，但是抑制剂结合后影响底物的结合或使不

能进一步的生成产物抑制剂与酶结合后还可与底物作用,同时酶与底物的作用后,

也可与抑制剂结合为IES, 但是IE是无催化活性的复合物, IES也不能直接分解产

物。非竞争性抑制作用的抑制剂与底物对酶活性中心无竞争作用, 不能用增加底物

浓度的方法消除它对酶促反应的影响

4.定向活性部位不可逆抑制剂的特征是什么？

答：定向活性部位抑制剂分子中含有识别基团和反应基团：

1)识别基团：具有与酶可逆结合的部位，作用是将抑制剂引入到酶的活性部位，

起到受体识别作用又叫识别基团。识别基团的结构可能类似于底物、辅酶等；

2)反应基团：识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子，当抑制剂与

酶形成可逆复合物时，接近酶的活性部位的活性基团的反应点在复合物内反应，

使酶和抑制剂共价结合，改变了酶的构象并使其失活

5.举例说明基于机理的不可逆抑制剂的特点。

答：基于机理的不可逆抑制剂的特点如下：

1)同正常底物的化学结构类似（包括电性和立体两方面），易被酶所识别，并形成

复合物；

2)通常具有低反应性能的潜在基团和结构片断，在酶催化阶段经酶诱导激活，转

化为高活性的基团或中间体；

3)与酶活性部位发生化学反应形成共价键，使酶不可逆失活。只对靶酶反应，具

有高度专一性，毒性较低。

举例：单胺氧化酶（MAO)与许多疾病有关，某些MAO含有黄素，催化脂肪胺脱氨转化为醛，从而使体内生物胺的水平得以控制。

巴吉林（优降宁，pargyline)，氯吉林（Chlorgyline),丙吉林（deprenyl)，都是不可逆抑制剂，β，γ-炔基叔胺类化合物，其作用机理与底物类似，不同是在于结合后，电子从不稳定的碳流向炔基，产生活性的丙二烯结构，后者对酶活性中心产生亲电进攻，使酶不可逆失活：

发生的反应如下：

Chapter 8

1. 肽类直接作为药物受到限制的原因是什么?

答：限制因素如下“

1) 在生物体内易受到许多特异性或非特异性酶的作用而快速代谢，代谢不稳定性

限制了它们的应用；

2) 肽类具有免疫原性，注射使用会产生过敏性反应；

3) 肽类药物口服生物利用度低，尤其是分子量大时，没有特异的转运蛋白辅助吸

收很难被机体摄取；

4) 肽类药物一般不能穿越血脑屏障，难以到达中枢神经系统；

5) 肽类应作用与特异性的受体分子，但是它们的柔性分子结构，具有多种受体分

子识别的不同构象，使其选择性降低，临床上产生一些副作用。

5. 针对肽的一级结构的改造方法有哪几种？

答：针对肽的一级结构的改造方法有：a 针对氨基酸的操作；b 小肽类的类似物；c 肽骨架的局部变换。

3.针对肽的高级结构的修饰包括哪些？

答：包括肽二级结构的分子模拟和整体分子构象的限制。 N H R

N NH H N O O R H +RCH 2CH 2NH 2RH 2N H R N NH H N O +RCHO +NH 3

N

N Cl Cl N

pargyline chlorgyline deprenyl N H R N NH N O O R CH NH C CH 2不可逆失活