力朴素抗癌药理药效及其合成

认识实习报告

学院生物与制药工程学院

专业制药工程

班级制药 1 1 0 1

姓名黄国权

起讫日期 2013.11.17-2013.12.7

2013年 11 月

力朴素抗癌药理药效及其合成

摘要：力朴素作为国际上唯一一种已上市的脂质体剂型的紫杉醇，对晚期卵巢癌、转移性乳腺癌和非细胞性肺癌等多种癌症有显著疗效，与传统紫杉醇抗癌药物相比疗效更好、毒副作用小。本文综述了力朴素（紫杉醇脂质体）的药理药效及目前紫杉醇的合成工艺。

关键词：力朴素（紫杉醇脂质体）、脂质体、紫杉醇合成

Abstract:Paclitaxel liposome has obvious curative effect on advanced ovarian cancer，metastatic breast cancer and non small lung https://www.360docs.net/doc/b215207312.html,pared with paclitaxel , Paclitaxel liposome showed good efficacy accompanied by less side effects .This article concludes about the pharmacology and drug efficacy and synthesis process of paclitaxel liposome.

Key words:Paclitaxel liposome ,liposome,synthesis process of paclitaxel

一、前言

1、公司简介

南京绿叶思科药业有限公司是绿叶绿叶制药集团有限公司旗下全资子公司是致力于肿瘤等领域药品的研发、生产和销售为一体的国家级高新技术制药企业。公司现有自主研发生产的药品包括“力扑素”（注射用紫杉醇脂质体）、“天地欣”（注射用香菇多糖）、“天地达”（注射用氨磷汀）等。其中，“力扑素”的研发技术水平达到了国内、国际领先水平，是国际上唯一一个已上市的脂质体剂型的紫杉醇，获得了国家六部委“优秀新产品”、中国药学会科学技术一等奖、江苏省科技成果转化优秀项目奖等系列奖项。

2、力朴素简介

力扑素（注射用紫杉醇脂质体）主要成分为紫杉醇，辅料为:卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。化学名称:5β,20-环氧-1, 2α,4α,7β，10β，13α-六轻基紫杉烷-11-烯-9-酮-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13 [（2'R, 3'S）-N-苯甲酞-3-苯基异丝氨酸酷]

化学结构式:

力朴素是细胞毒类抗肿瘤药，用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗。本品也可以与顺铂联合应用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗，也可用于曾用过含阿毒素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗。

二、力朴素药理药效

1、力朴素作用机制

力朴素主要成分紫杉醇（(Paclitaxel，商品名为Taxol)，是从紫杉树皮中分离提取到的天然抗肿瘤物质，对非小细胞肺癌、乳腺癌有较高的疗效，是世界医药史上开发最成功的一种植物抗癌药产品。紫杉醇有着独特的抗癌活性机制[1]，它作用于细胞骨架的微管系统，与β-微管蛋白N-端第31位氨基酸和第217~231位氨基酸位点结合，结合后可促进微管蛋

白聚合并稳定微管结构，抑制其解聚，进而影响微管聚合与解聚的动态平衡，导致细胞周期阻断于G2/M期。因此，其不但能抑制细胞的有丝分裂、纺锤体和纺锤丝的形成，从而阻止癌细胞的繁殖，而且能通过诱导和促进微管蛋白的聚合和装配，阻止微管发生解聚，使微管稳定。

2、力朴素与传统紫杉醇抗癌药物比较

相比于传统的紫杉醇抗癌药物，力朴素作为紫杉醇脂质体，有着更良好的医疗效果。传统的紫杉醇抗癌药物因紫衫醇难溶于水，需要溶于聚氧乙基蓖麻油，然而，聚氧乙基蓖麻油在体内降解时释放组胺，会产生变态反应，引发过敏反应[2]。

新剂型紫杉醇脂质体(力朴素)是用天然卵磷脂为主要辅料，将紫杉醇包封在脂质体双分子层中，避免了变态反应的发生[3、4、5]。由于脂质体有避免细胞的耐药性、降低药物的毒性作用，增强药理作用、改变药物动力学性质和组织分布、减少药物的消除速度，延长药物作用时间等特点[6]，使力朴素相比于传统的紫杉醇抗癌药物，不仅保留了紫杉醇注射液的抗肿瘤活性，而且亦有了一定的靶向性，提高了疗效，减弱药物毒性，减轻过敏反应的发生[7]，还明显延长血清清除半衰期。紫杉醇脂质体进入人体后激活机体的自身免疫功能，使紫杉醇主要聚集在肝、脾及骨骼等组织器官，提高治疗效果，减少治疗剂量及降低毒副反应。力朴素其半衰期长达30余小时，明显高于传统紫杉醇注射液，且在肝脏、肺及淋巴结的分布浓度明显高于传统紫杉醇注射液，表现出脂质体特有的药代动力学特征，同时，激素用量少，临床应用更加安全[8、9、10]。

3、力朴素的不良反应[2~5,7~10]

在对力朴素治疗晚期非小细胞肺癌患者、乳腺癌患者的研究中，可明显看出，力朴素的主要不良反应为血液学毒性，以白细胞和粒细胞的减少最明显，其它非血液学毒性主要为恶心呕吐，脱发，疲劳、肌肉关节痛、皮摩、腹泻、便秘、呼吸困难。但相比于传统的紫衫醇看癌药物，毒副反应较轻，且无过敏反应。

三、紫杉醇的制备

就当今社会而言，癌症发病率高，治愈率低，已成为危害人们生命的一大杀手。紫杉醇作为世界公认的首选抗癌药物，有着巨大的社会效益、经济效益。近年来全球紫杉醇制剂总销售额始终保持在50亿美元/年，但国际市场上，紫杉醇原料药销售额仅2亿美元/年[11]。可见紫杉醇原料药经加工成制剂后有着巨大的经济效益。在紫杉醇抗癌药物的巨大市场下，紫杉醇的制备明显不足，制约了紫杉醇抗癌药物的发展。目前，世界上紫杉醇的制备方法[11~21]主要有：

1、天然红豆杉植物提取

紫杉醇最直接的来源就是对天然天然植物红豆杉属种的提取。然而，一般的红豆杉属植物中，紫杉醇的含量低，且尽在树皮上含有紫杉醇，生长周期长，不宜作为大量生产。因此，主要通过杂交的方法，获得生长周期短、含量高的红豆杉新品种，并与直接提取法相结合，分离提取紫杉醇。另外，由于曼地亚红豆杉，不仅树皮中含有紫杉醇，且4 ~5年生植物的叶子中紫杉醇的含量与生长70~80年天然红豆杉树皮含量相当枝叶萌发力强，生物量大，曼地压红豆杉已成为关注热点[15]。

2、全合成法

目前，国外研究人员至少发明了3中紫杉醇全合成的工艺。但是，由于紫杉醇结构复杂，母核有9个手性中心，侧链有2个手性中心，因此应有2048个非对映异构体，使它的合成过程十分复杂，合成难度较大，合成步骤繁琐，收率低下。另外，排放的废水也会严重污染环境，因此要真正用于工业生产紫杉醇还有一定的距离。

3、半合成法

利用在植物中含量较大的紫杉醇前体物(PRECUT SOR)通过化学转化的方法，将其转化成

紫杉醇。从红豆杉的针叶中可提取紫杉醇的前体化合物：10一去乙酞白卡亭一III，以此为原料半合成了紫杉醇。由于Baccatin III和10-Deacetyl baccatinIII在植物中的含量相对较高，因而半合成的研究工作主要集中在对这两种物质的研究上。红豆杉针叶资源丰富，再生能力强，半合成法能更大限度的利用植物资源，因此半合成被认为是扩大紫杉醇来源的有效途径，也是目前市场上紫杉醇类物质的主要来源。

4、植物细胞培养法

因紫杉醇是红豆杉植物产生的二菇类次生代谢产物，根据细胞全能性的观点，可以通过细胞培养方式培养红豆杉植物细胞，大量生产紫杉醇。由于细胞培养有培养速度快、培养条件易优化、培养过程易人工控制、不受时间、地域等因素的限制等特点，从长远来看培养红豆杉植物细胞是解决紫杉醇来源的一条最佳途径。目前，通过细胞培养获得紫杉醇的研究已取得一定的成果。在细胞培养的过程中，可以加入一些诱导因子[16~18]，使红豆杉细胞产生抗逆反应，启动次生代谢途径，提高紫杉醇的产量。同时，通过对紫杉醇生物合成的研究，了解相关的酶，可以通过基因操作，提高关键酶的表达量，从而提高紫杉醇生物合成的水平。然而，紫杉醇生物合成的详细过程、反应机明还没完全阐明，近一半的相关酶基因还没有得到克隆与表达，限制了细胞培养生产紫杉醇的发展。因此，对红豆杉植物细胞培养已成为了一个研究热点。

5、微生物发酵法[19~21]

由于微生物生长速率快、生长周期短、易培养的特点，利用微生物培养发酵，同样能大规模生产紫杉醇。由于其具有环境友好、工艺简单、成本低廉的优势，被认为是解决紫杉醇生产原料来源危机的良好方法。但目前而言，由于没找到合适的产紫杉醇菌，使得单位发酵液中紫杉醇产量太低，紫杉醇微生物发酵的产量仍然远低于商业化生产的要求。由于产紫杉醇菌大多数为植物内生菌，在发酵培养中生长状况不理想，构建高产的产紫杉醇菌成了微生物发酵法生产紫杉醇的关键和突破点。

四、总结与展望

自1992年被美国食品与药物管理局(FDA)批准作为抗晚期癌症的新药上市，紫杉醇因其独特的作用机制，对晚期卵巢癌、转移性乳腺癌和非细胞性肺癌等多种癌症有显著疗效，成为继阿霉素和顺铂后最热点的抗癌新药。而力朴素（紫杉醇脂质体）利用天然卵磷脂包裹紫杉醇，形成紫杉醇脂质体，使得其抗癌疗效更明显，具有一定的靶向性，而且避免了溶媒的变态反应，降低其毒副作用。在当今癌症横行的社会，力朴素（紫杉醇脂质体）有着广阔的社会经济市场。然而，因紫杉醇制取问题，紫杉醇的来源不足，限制了紫杉醇脂质体的发展。在各种紫杉醇合成方法中，目前，半合成法能够更好的利用有限的红豆杉植物资源，是扩大紫杉醇来源的有效方法。而红豆杉植物细胞培养法及微生物发酵法则拥有着巨大的潜力，但因对其研究不足，现在仍不能大规模的利用植物细胞培养法和微生物发酵法生产紫杉醇。对植物细胞培养法和微生物发酵法生产紫杉醇的研究可能有效的大幅度提高紫杉醇的产量，扩大紫杉醇来源。

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