重点-临床药理学汇编
临床药理学
一、口服降血糖药有磺酰脲类、胰岛素增敏药、双胍类、 a -葡萄糖苷酶抑制剂、餐时血糖调节药
1. 磺酰脲类:第一代:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
第二代:格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮第三代:格列齐特
⑴药理作用:
降血糖作用是通过:①与胰岛B细胞表面磺酰脲受体结合,阻滞ATP敏感的K+外流T细
胞膜去极化增强电压依赖性Ca2+通道胞外Ca2+内流T胰岛3细胞分泌和释放胰岛素;②抑
制胰高血糖素的分泌;③增加组织对胰岛素的敏感性。
对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用,对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效。
⑵用途:①大部份n型糖尿病;体重正常或偏低者;尚保持一定的胰岛3细胞功能。
②I型糖尿病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。
③氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌,治疗尿崩症。
⑶不良反应:①低血糖反应,发作较胰岛素缓慢,但持续时间可长达1-5天,可致死亡。
②常见有皮肤过敏,胃肠不适,神经痛,也可致肝损害,尤以氯磺丙脲多见。
③继发性失效,多在用药 1 月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。
⑷部分药物的特点:
氯磺丙脲:作用强,维持时间长,低血糖反应较多见。血中半衰期为30-36h,作用持续时间为22-65h。肝损害多见。
格列吡嗪:抑制血小板凝集,低血糖反应较短暂。格列喹酮(糖适平):由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸,影响注意力集中。格列齐特:抗凝强,低血糖反应罕见且较轻。
2. 胰岛素增敏药:罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等,能改善胰岛? 细胞
功能,显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱,对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。
作用机制:激活过氧化物酶增殖体受体丫,调节基因转录,①阻止或逆转高血糖对酪氨酸
蛋白激酶的毒性;②改善胰岛E细胞;③增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成;④减低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达;⑤脂肪细胞分化,总数增加。
主要用于治疗胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。该类药物低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。
3. 双胍类:甲福明(二甲双胍)、苯乙福明(苯乙双胍)降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性,胰岛功能完全丧失的糖尿病人,仍有降血糖作用。双胍类对糖尿病病人有降血糖作用,对正常人去无作用。
作用机制:减少食物吸收(轻泻),促糖酵解抑糖异生,促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。适用于轻症糖尿病,尤其是肥胖病人、单用饮食控制无效者,常与磺酰脲类或胰岛素合用。不良反应:大剂量可引起吸收不良,易导致维生素B6 及叶酸缺乏;严重时可发生乳酸血症、酮血症(促进糖的无氧酵解),肝、肾功能不良者更易发生。
4. a -葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖
降血糖机制:抑制a -糖苷酶后,能减少碳水化合物水解变成糖的过程,降糖作用缓和。治疗n型糖尿病。不良反应:胃肠道反应。
服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例,并限制单糖的摄入量,以提高药物疗效。
5. 餐时血糖调节药:瑞格列奈
瑞格列奈为一种新的非磺酰脲类口服降血糖药。其作用机制与磺酰脲类相似,促进储存的胰岛素分泌。口服起效迅速(15min),半衰期约lh,作用短暂,餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出现。主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者,糖尿病肾病者。
二、抗菌药物(选择题)
选药耐药金葡菌:苯唑西林;三四代头孢;沙星;万古霉素;新大环内酯;氨基苷;复方制剂绿脓杆菌:羧
苄,哌拉;第三代头孢(头孢他定);氨基苷(妥布,庆大,阿卡);沙星;多粘;碳青霉稀类
支原体,衣原体,军团菌,弯曲菌:大环内酯;沙星
G+菌:青G;第一代头孢;大环内酯
G-菌:广谱青;第三代头孢;氨基苷;沙星
立克次体:四环素厌氧菌:甲硝唑;替硝唑;阿莫西林;甲硝唑;大环内酯;沙星;氨基苷无效弯曲菌:阿莫西林;甲硝唑;大环内酯;沙星;-拉唑;铋;硫糖铝
一般菌轻度感染可用:四环素;SMZ+TMP
流脑:青G;三代头孢;氯霉素;SD+TMP ;沙星;哌拉伤,副伤寒:三代头孢;氯霉素;沙星骨:克林;林可;磷霉素;沙星胆道:头孢哌酮、头孢曲松;四环素类;大环内酯类;克林;林可;沙星
前列腺:大环内酯;沙星;磺胺类;TMP ;四环素。
三、抗心律失常药(选择题2-3 分)
奎尼丁(Quinidine)--- 适度阻滞心肌细胞膜钠通道直接作用:抑钠,钙,钾通道
间接作用:①抗M胆碱作用;②抗a受体的作用。
四、合理应用抗高血压药:
1. 有效治疗与终身治疗
有效治疗:将血压控制在140/90mmHg 以下;纠正尽量不用药的错误。目标血压:138/83mmHg 。终身治疗:病因不明无法根治需终身治疗。
2. 保护靶器官:ACEI 长效钙拮抗药、AT1 受体阻断药有保护靶器官的作用。
3. 平稳降压:要求谷/峰比在50%以上。
4?联合用药:①通过不同机制降压,可增加降压疗效;
②不同类降压药物的副作用可能相互抵消;
③不同峰效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间;
④联合用药一般只需小剂量,不良反应发生率。
5.个体化治疗:1978 年WHO 专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20 世纪90 年代抗
高血压药物治疗方针从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案,即根据病人的具体情况,如年
龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等,选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。
个体化治疗:⑴伴糖尿病的降压药选择ACEI或ARB、钙拮抗剂。⑵有左室肥厚的高血压应选择ACEI或ARB。⑶有心衰的高血压首选利尿齐叽在病情稳定后,加用ACEI
或3 -受体阻滞剂(卡维地洛)。⑷高血压,又有肾病:肾功正常可选ACEI或ARB,如已有肾功不全应选中枢性a 2 受体激动药中的甲基多巴和利尿剂。⑸有心绞痛的高血压患者应首选钙拮抗剂和3 -受体阻滞剂。
⑹有血脂异常的高血压患者:首选钙拮抗剂、ACEI、
a -受体阻滞剂。尽量避免使用 3 -受体阻滞剂及利尿剂。⑺高血压伴痛风:免用利尿剂,
选用ARB-氯沙坦(科素亚。⑻有喘息性支气管炎的高血压:可选用利尿剂或钙拮抗剂但应
注意低氯血症。如在用ACEI 时引起咳嗽,可以改选ARB 。而非选择性3 -受体阻滞剂应该禁用。⑼合并外周血管病的高血压:可用钙拮抗剂、ACEI、a 1受体阻滞剂或血管扩
张剂。不能用非选择性3 -受体阻滞剂。⑽阳痿的高血压:首选 a -受体阻滞剂特拉唑嗪或
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缬沙坦,尽量不用利尿剂、 3 -受体阻滞剂。(ID妊娠高血压:最好选用中枢性 a 2受体激
动药甲基多巴、钙拮抗剂尼卡地平(佩尔地平)、尼群地平,而ACEI、ARB可致胎儿畸形,必须禁用。(12)需要预防脑卒中的高血压:首选钙拮抗剂和ARB或ACEI。
五、新药临床试验与药物临床试验管理规范(至少20分)
新药:指我国未生产过的药品。增加新的适应症,改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型
的亦属新药范围。我国将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。
GCP:是有关临床试验全过程的标准规定,包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录
分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验,包括人体生物利用度或生物等效性试验,均须按GCP进行。
临床试验方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字,报伦理委员会审批后实施。
如何保护受试者权利:①经过伦理委员会批准;②受试者签署知情同意书。
新药的临床试验:I、II、山、IV期临床试验
I期临床试验:是新药人体试验的起始期,受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。研究人
体对受试药的耐受程度及药代动力学,为II期临床试验用药方案提供科学依据。
⑴试验前准备
①获得SFDA的批文,及药检部门对该批新药的质量检验合格证明。
②研究者审查全部临床前研究资料,并制定试验方案。并报伦理委员会通过。研究者应复
习临床前药理与毒理研究资料,并掌握研究计划内容与要求。
③签署知情同意书。
⑵耐受性试验
①分组:毒性小的药物组间距可大些(分组少一些);毒性大的药物组间距可小些(分组多一些)。
各个试验组剂量由小到大逐组进行,每组6-8人,不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。
②确定最小初试剂量:
有同样药临床耐受性试验参考(国外文献),取其起始量1/2作为起始剂量;
有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量1/4作为起始剂量;
同类药临床有效量的1/10 ;
无参考时,根据临床前动物试验结果,推算起始量。
③确定最大试验剂量:
同一药、同类药或结构相近的药物的单次最大剂量;
大动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10 ;
大动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2 ;
最大剂量范围内应包括预期的有效剂量;
注意可操作性。
当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时,虽未达到最大剂量,试验亦应结束。
⑶药动学试验:
①受试人数:20-30人
②分组:对照
③测定人体药物代谢动力学参数:血药浓度达峰时间(Tmax),峰浓度(Cmax),清除半衰期仙』:),
分布容积(Vd),清除速率常数(Ke),清除率(Cl),血药浓度时间曲线下面积(AUC)等。判断受试药与参比制剂的生物等效性,这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。
生物等效性试验包括:①生物利用度比较试验;②随机对照试验。
n期临床试验:在随机对照条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应,对新药的安全
有效性作出确切评价,据此推荐临床给药剂量。
对照性临床试验的设计原则(4 性):
①受试对象的选择应具有代表性:入选标准、排除标准及淘汰标准
②试验分组的随机性:具相等机会,不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。
③试验结果应具有重复性。
④临床试验设计应具备合理性:专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。
对照试验一般原则:
①应符合“齐同可比”的原则(均衡原则)。
②对照组应能具备监控条件变化的作用。
③应考虑精神因素的影响(安慰剂,双盲法)。
④阳性对照选公认有效的药物;阴性对照用安慰剂(仅用于慢性病人)。
1. 随机化:临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(Randomization)。
(1)掷币法与随机数字表法:常用于大样本临床试验流行病学调查研究,或临床单项指标大样本观察比较,不太适用于小样本临床对照试验。
(2)随机化区组方法的应用:
a?二组例数相等的随机区组设计:适用于病人条件相似,要求二组病例数相等时。
①利用随机数字表中的数字;②利用区组随机表随机分配。
b.配对随机区组设计:使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求,又在一些
主要特点上做到均匀分配。
(3)多中心随机化
2. 合理设置对照:(安慰剂或有效药)
a?安慰剂对照(阴性对照):不含任何药理活性成分(如淀粉或乳糖),且色泽、形状、大小,甚至味道均与受试药相同的制剂。适用于慢性或功能性疾病药物的临床试验,安慰剂效应(精神甚至躯体反应),目的是避免假阳性结果。
b.有效药对照(阳性对照)用于急重疾病。
选择原则:①国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。②应是本项
临床试验适应症常规治疗药物,作用机制用药方式方面与受试药有一定可比性。
3. 盲法设计:消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。
单盲法:只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。双盲法:试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。
双盲双模拟法: A 药组加 B 药安慰剂, B 药组加 A 药安慰剂,则两组均分别用一真一假两种药,
外观与气味均无不同。
三盲法:是研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象分组和处理情况,只有研究者委托的人员或药物的制造者知道,直到试验结束时才公布分组和处理情况。
4. 合理样本大小:重复性是消除试验误差的重要手段。
n期临床试验观察的病例数不少于100例;对于恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数,
可根据具体情况而定。避孕药要求不少于1000例。保胎药与影响胎儿及子代发育的药应对婴儿进行全面观察,包括发育、智力等。
常用对照性临床试验设计方法:
①平行对照设计:同期进行试验观察,有利于消除时间和条件等因素造成的误差。
②交叉对照设计:减少抽样误差以及顺序误差
A 组(受试药洗脱期对照药)TOR;
B 组(对照药洗脱期受试药)ROT
③序贯对照试验
川期临床试验:在n期临床试验基础上,通过扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价,试验单位不少于3个,试验组人数要求不少于300例,其他要求与n期试验相同。对某些比较复杂的技术标准或测试方法事先进行讨论或培训,统一方法和标准,对临床试验进行
质量控制。
w期临床试验:又称上市后监察,主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验(30 个单位以上)。安排在地理环境及民族分布不同的地区,以扩展受试对象的代表性。(一般2000 例以上,特殊疑难病例可仅需500 例以上)。
"期临床试验内容包括:
①扩大临床试验对药物提供更可靠的评价依据。
②以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临床用药评价。
③补充临床试验,在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。
④不良反应监测,以发现一些发生率低的不良反应。
六、药物不良反应的分类:
⑴ Davis 分类法
A 型:是原有药理作用,副作用和不良反应的进一步增强和发展,如胰岛素所致低血糖,苯妥英钠引起神经系统毒
性等。特点:严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高,死亡率较低。
B 型:是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关,如变态反应。难以预
测,发生率较低,但其死亡率较高。
⑵Inman分类法:A型;B型;C型。
C 型:以疾病形式出现,如糖尿病,癌症。国家卫生部ADR 监察中心制定的原则:
①疾病发生的时间性:开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。
②对其他致病因素的排除:可疑ADR能否用其它原因解释。
③其他有关文献的支持:可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。
④撤药反应:停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。
⑤激发试验:再次接触是否出现同样反应。
七、药物相互作用引起的严重不良反应:高血压危象;严重的低血压反应;心律失常;出血;
呼吸肌麻痹;低血糖反应;严重的骨髓抑制;听力损害;肾上腺皮质功能衰竭。
①高血压危象:单胺氧化酶抑制剂(格列本脲;呋喃唑酮)与促进去甲肾上腺素自贮存部位释
放药(麻黄碱;间羟胺)、三环类抗抑郁药、胍乙啶及左旋多巴合用,会引起去甲肾上腺素的大量积累,出现高血压危象。
②严重的低血压反应:氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋噻米等合用(这些利尿药有降压作用);
普萘洛尔不宜与氯丙嗪、哌唑嗪合用。
③心律失常:奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪合用
④出血:香豆素类口服抗凝药(华法林)与保泰松、甲氰咪胍;双香豆素+氯霉素。
⑤呼吸肌麻痹:氨基苷类+全麻药、琥珀胆碱、硫酸镁、普鲁卡因胺、氯霉素
⑥低血糖反应:口服降糖药+长效磺胺、保泰松、呋噻米;氯霉素、保泰松;3受体阻断药。
⑦严重的骨髓抑制:甲氨蝶呤+水杨酸类、磺胺类、呋塞米;别嘌醇+硫唑嘌呤、巯嘌呤。
⑧听力损害:氨基苷类+利尿药、抗组胺药
八、药动学
非线性动力学过程:某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制,通常在高浓度时是零级动力学过程,而在低浓度时是一级动力学过程,称Michaelis-Menten 动力学过程。因为动力学过程在数学上呈非线性关
系,故又称为非线性动力学过程。
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累积系数Rc:给药多次后,药物将在体内积累,药物达稳态的平均血药浓度(_C)与一次给药后的平均血药浓度(C”之比值称为积累系数。R c= _C /C i=1/(1-e-k T)
负荷剂量(loading dose):凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷剂量。
负荷量X*=X 0 (1/1-e-K T)=维持量x积累系数。
九、抗菌药物的PK/PD分类:(PK/PD模型---药动学/药效学模型)
根据PK/PD的特性,可将抗菌药物分为两大类:
①浓度依赖性抗菌药物:浓度与杀菌活性正相关,随着药物血药浓度的增高,杀菌效果增加。
主要参数为AUC 0-24/MIC 或C max/MIC。
②时间依赖性抗菌药物:杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4-5X MIC),在此浓度以上杀
菌速度及强度不再增加,主要参数为Time>MIC。
十、遗传因素与临床用药
药物代谢酶的遗传多态性
遗传多态性:许多药物代谢酶具有遗传性变异,其中大多数表现为遗传多态性。这种变异在
人群中的发生率高到足以将他们从已存在的突变状态中分离出来。如乙酰化代谢及氧化代谢
多态性分为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)两个表型之分。
表型和基因型:
遗传多态性是一种单基因性状。
EM为常染色体显性基因遗传,基因变异为纯合子或杂合子;
PM为常染色体隐性基因遗传,基因变异为纯合子。
如何知道强代谢与弱代谢:①测代谢比;②基因检测。
药代动力学缺陷的类型:
①药物氧化代谢多态性:如异喹胍(DB)羟化代谢多态性和S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性。
②结合代谢多态性---乙酰化代谢多态性:如异烟肼。
③乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性
④水解代谢缺陷:假性胆碱酯酶缺陷,可使某些药物水解代谢障碍,药物浓度增高,导致不
良反应发生。如琥珀酰胆碱。
十一、治疗药物监测与给药方案
治疗药物监测(TDM):是以药代动力学原理为指导,应用先进的分析技术,测定药物在血液或其他体液中的浓度,用以评价疗效或确立给药方案,使给药方案个体化。
常用的个体化给药方法:①重复一点法;②稳态一点法