生物药剂学和药物动力学综述——眼部给药新剂型

眼部给药新剂型

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摘要：由于眼部生理结构复杂和诸多屏障的存在，许多药物对眼部疾病的治疗作用甚微。为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效，眼部给药的途径也是药剂学研究的热点之一。本文就近年来凝胶系统、胶粒系统、微粒系统、植入剂等眼用给药途径的研究进展作一综述。

关键词：眼部、给药、制剂、剂型、进展

眼睛是人体最敏感的器官之一，因此，制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂。现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的 70％左右，其中62..4％为溶液型，8．7％为混悬型；还有少量的软膏剂，占17．4％。与其它给药途径相比，眼部给药系统的研究进展十分缓慢，主要原因在于眼部高度的敏感性和独特的生理功能，限制了很多眼部给药剂型的临床应用。综合近年来的文献报道，在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展，但亦存在很多问题，现简述如下。

1.眼部的给药屏障

1．1 眼部结构

眼部的生理结构可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构(图1)。

图 1 眼部结构和药物分布代谢途径的示意图

1.2 给药屏障

1.2.1泪液屏障

眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。

泪液更新速率仅有 1 IxL ·min-1，多余的药液在数分钟之内流人鼻泪管。此外另一种药物清除方式为全身吸收，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。一般而言，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。因此，药物在眼部的生物利用度往往小于 5％。

1.2.2角膜和结膜屏障

角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成，它们由角膜的边缘向中心迁移，并到达角膜顶端。最顶端的角膜上皮细胞形成紧密连接，限制了细胞间的药物渗透。非角膜途径中药物主要通过结膜和巩膜渗透进入眼内组织，结膜的上皮细胞较角膜易渗漏，表面积也较角膜大得多。但是此途径中药物较易从脉络膜的血流中快速消除。因此这一吸收机制曾被认为是无效的。

1.2.3血眼屏障

血眼屏障可以保护眼部免受血管中异物的干扰。这一屏障有两部分：血

房水屏障和血视网膜屏障。血房水屏障由色素层中的上皮细胞组成。这一屏障阻止了血浆蛋白进入房水，也限制了水溶性药物从血浆进入房水。但局部炎症可能破坏屏障的完整性，导致部分药物不受限制地分布到前房。

2.眼部给药新剂型

2.1 胶粒系统和微粒系统

胶粒载药系统主要包括乳剂、脂质体和纳米粒，它们能与角膜中的糖蛋白结合或反应形成药物储库，从而延缓释药；能增加药物的靶向作用，免受酶的降解，提高药物的眼部生物利用度。其低粘度特性可以滴眼液的形式给药，病人易接受。

2.1.1乳剂

主要是O/W型乳剂。O/W型乳剂有缓释作用，对水溶性和水不溶性药物都有较高的载药能力。现对微乳和亚微乳的研究较多，这类乳剂对将水溶性差的非甾体抗炎药制备成眼用制剂十分有利。Klang等发现，将吲哚美辛制备成亚微乳，在眼内使用后，带正电荷的亚微乳比带负电荷的亚微乳浓度高，两者的铺展系数之比为4：1。但乳剂的主要问题是无菌化标准、乳滴大小难以控制、长期稳定性差以及大量使用表面活性剂导致的毒性等。

2.1.2脂质体

脂质体的组成材料为磷脂双分子层膜，类似于生物膜，易与生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，作为眼部给药系统时，跨角膜转运效率较高。通过不同的制备方法制成的脂质体粒径在0.02～5.00um之间，滴入眼部无异物感，不影响眼睛的正常生理功能。γ闪烁技术显示，阳离子型脂质体能与带负电的角膜上皮相结合，显著提高眼前房的药物浓度。这对于治疗眼部的感染如虹膜炎、脉络膜炎等有很好的疗效，亦可应用于局部麻醉药的包裹，能明显延长麻醉时间，有利于手术的进行。为提高制剂在角膜的滞留时间，可采用具有生物粘附性天然高分子材料作为载体(如壳聚糖、环糊精等)；也可用粘附性材料对

脂质体进行包衣 (如 Carbopol 934P)。但脂质体的最大问题在于载药量低,稳定性差．工业化大生产成本高，无菌化困难。且单纯的脂质体在眼部的滞留时间仍然很短。

2.1.3纳米粒

用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊(10～1000nm)用于眼部后，其粒子滞留于眼穹窿处，被包封的药物可以合适的速度释放，极大地提高了药物在眼内的滞留时间。Roberta等发现与市售的滴眼液 Tobral相比，妥布霉素与豆磷脂(Epiku— ton 200)制备成的固体脂质纳米粒，Cmax增加了 1.5倍，Tmax增加8倍，AUC增加4倍，其药效维持时间也从1 h增加到6 h。Angela 等用凝聚法制备了壳聚糖与环孢菌素 (CyA) 的纳米粒(293 啪 )混悬液，给药48 h后依然能在眼球内部检测到有效治疗的药物浓度。有人认为药物包裹纳米囊在油核中，更易渗透进入眼组织，因而效果优于纳米粒。纳米粒的应用与脂质体一样，也依然存在稳定性差和无菌化难以及成本高等难点，此外，还存在粒径和药物释放速度难控制的问题。

2.1.4微粒系统

当药物微球滴入眼内后，若粒子能滞留在眼穹隆中则更适于缓、控释。制剂学上对粒径控制要求较高，否则会有异物感、沙砾感。制备微球要求所用的聚合物应具备生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(P )、聚乳酸／乙交酯丙交酯共聚物(P H )、壳聚糖、海藻酸、明胶、白蛋白等。已有甲泼尼龙与透明质酸乙酯、毛果芸香碱白蛋白、阿昔洛韦壳聚糖等眼用药物微球的报道。悬浮于甲基纤维素中的胶原和鲸蜡基醇及加入抗生素或环孢菌素的类似微粒系统可用来代替胶原蛋白罩以及玻璃体内注射剂，能有效传递水溶性药物分子，病人耐受性好。微粒可混悬在介质中，也可用作滴眼液或眼内注射。但无菌微球的大生产较困难，成本高。美国的抗青光眼产品Betoptics(离子交换树脂型的微粒制剂)已上市，国内环丙沙星缓释微粒制剂已进入临床试验。

2.2 凝胶系统

2.2.1生物粘附型凝胶

一般以生物粘附性高分子材料为载体，此类高分子材料一般含有大量亲水基团，能增加制剂的粘度，延长药物的滞留时间，提高生物利用度。使用的高分子材料通常有羟丙纤维素(H PC)、聚丙烯酸类(PAA)、聚乙烯醇(PVA)、高分子量PEG、聚半乳糖醛酸(PLA)、木质葡聚糖(xyloglucan)、葡聚糖(Dextrans)等。实验证实，PVA凝胶与眼膏剂相比，能够明显提高托吡卡胺(tropicam ide)的生物利用度；但是由于它的粘度大，可引起眼部不适，并且水溶性药物很容易扩散出，剂量不易掌握。0echsner等将两种或多种聚合物联合应用，提高了药物的粘附性而降低粘度。目前，聚丙烯酸与聚乙烯吡咯烷酮(PAA／PVP)联合制成的凝胶已用于治疗干眼症。

2.2.2在位形成凝胶

以滴眼液形式滴入眼穹隆，在生理条件下凝胶转变为粘弹性胶体。大致分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型和混合型。

2.2.2.1温度敏感型：温度敏感形凝胶的形成机制有多种，一般是由于温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变。冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到 33 ～37 ℃ 即形成凝胶。

2.2.2.2pH敏感型溶液：在pH< 5时不能形成凝胶，当与泪液(pH7.2～7.4)接触后几秒内便形成凝胶。常用的载体有邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、交联丙烯酸及卡波姆(carbopo1)、聚卡波非(polycarbophil)、聚丙烯酸树脂类(Eud—ragil)和PVP，聚合物浓度高达30％。

2.2.2.3离子敏感型：泪液制剂水溶液遇一价或二价阳离子形成凝胶。理想的载体为低乙酰化结冷胶(1ow —acetylgel— langum)和海藻酸，在水溶液中形成阴离子多糖，离子浓度增加时形成凝胶，聚合物浓度不高。海藻酸盐是离子敏感型凝胶的一个典型代表，它是一种天然的聚合物，当与二价阳离子如钙离

子接触时立即形成凝胶。

2.3植入剂

最先上市的眼部植人制剂是美国AI ZA公司的Pilocarpine Ocusert，它是一种控释眼用制剂，可以定时定量的释放药物，从而达到降低眼内压效果延长的目的。眼用植入制剂根据所用高分子材料的不同，可以分为生物降解型和非生物降解型。生物降解型在释放完药物后，载体材料可被人体代谢而无需将空植入制剂取出；非生物降解型恒速释药后，最后要取出空植入制剂。由于植入制剂在眼部停留的时间较长，有的长达数年，所以对其无菌要求非常严格；同时为了避免眼部排斥，应尽量采用无毒的可生物降解高分子材料。

2.4 眼用微球和毫微粒制剂

微球和毫微粒是指粒径在微米和毫微米范围的胶体药物载体。它可以包裹水溶性差的药物，做成长效制剂，或特殊的靶向给药。胶体溶液既可以克服水溶液易在角膜前清除的缺点。又可以起到延效作用。眼用徽球粒径不得大10um，因粒子太大会产生不适感。

可做成此类制剂的药物有毛果芸香碱、β受体阻滞剂、氯霉素、阿米卡星、氢化可的松等。常用的载体有聚氰基丙烯酸丁(已、异丁、烷) 醋、白蛋白、聚乳酸等。

2.5 中草药提取复方制剂

从具有杀螨活性中草药中筛选数种进行组合，做体外杀灭眼部蠕形螨试验，观察复合制剂有无增效作用。方法：采用80％乙醇热回流提取法筛选提取8种已知具有体外杀灭眼部蠕形螨活性的中草药，将杀螨效果相近的中草药两两搭配，按体积1：1混合，分为4组，进行体外杀虫试验，观察在各组药物作用下眼部蠕形螨的活动情况及死亡时间，比较复方制剂与每组中草药的平均

杀虫时间的差别。结果4组中草药提取物的体外杀螨时间为：组1：丁香(6．33±1．75)分钟，苍耳子(12．47±1．41)分钟，平均(9．4±3．37)分钟；组2：蒲公英(14．07±1．83)分钟，荆芥(29．20±2．68)分钟，平均(21．63±8．02)分钟；组3：艾叶 (23．87±1．64)分钟，苦参(27．07±2．19)分钟，平均(24．83±2．23)分钟；组4：黄柏(26．13±1．96)分钟，佛手柑(58．93±4．27)分钟，平均(43．00±16．54)分钟。两两合并后，丁香、苍耳子组杀螨时间为(8．67±2．19)分钟，蒲公英、荆芥组杀螨时间为(22．53±6．12)分钟，艾叶、苦参组杀螨时间为(27．88±2．23)分钟，黄柏、佛手柑组杀螨时间为(42．53±8．86)分钟，4组复方制剂中组1、组2、组4的体外杀虫时间与每组中草药的平均杀虫时间比较无明显差异(P>0．05)，而组3艾叶和苦参复方制剂组杀虫时间明显高于平均杀虫时间(P<0．01)。结论：丁香、苍耳子；蒲公英、荆芥；黄柏、佛手柑等复方制剂对眼部蠕形螨的体外杀虫效果与单味药相比并无增效作用。艾叶、苦参复方制剂配伍对眼部蠕形螨体外杀虫有拮抗作用。

2.6 一种眼部氧雾化给药法

一般常规滴眼治疗时．药物在结膜囊分布浓度低，作用时间不长、而且吸收较慢，渗透性差。根据氧气雾化原理，采用雾化仪，将10ml药液放人雾化仪中特定的容器中，利用氧气的压力，使药物形成雾化分子，经眼罩输送人眼。治疗时，患者睁开双眼，雾化药物可与眼结膜、角膜、皮肤直接接触持续15min，使药物不断雾化渗入眼部，每日1- 2次，5～7天为l疗程，也可根据病情适当延长。药物的选择根据病种而定，如生理盐水或高渗葡萄糖加安妥碘、地塞米松；血栓通；鱼庭草、庆大毒素；维生素C，润舒等。多采用三联用药。

氧雾化眼罩治疗时，氧气的输人加速眼部新陈代谢，改善组织营养。同时氧雾化眼罩的保湿作用，可以保护角膜营养，促进组织修复。氧雾化眼罩治疗具有

改善眼组织低氧状态和血液循环，抑制细菌生长，促进溃疡愈合作用。

三、展望

制备稳定、高效、方便的眼用制剂一直是临床所追求的目标，虽然在实验室研究阶段，很多材料和制剂都表现出很好的效果，但最终能应用于临床并为临床所接受的很少。其主要原因是制剂的稳定性差、无菌化困难，不利于工业化生产；且有些剂型应用不便，不易为病人所接受(如插入剂和植入剂)。综合近年来眼部给药的研究状况，还有很多问题有待解决：(1)在保证眼组织不受损害的前提下如何增加药物的吸收；(2)如何在常规剂量下促进药物于眼后段的输送；(3)如何有效地制备大分子和多肽类药物的眼用制剂；(4)如何在不损伤眼组织的前提下监测药物在眼内的转运和消除的模式。因此，对结合型技术、辅料、给药装置、眼部药动学以及促进蛋白多肽类药物的眼内给药等方面尚待进一步的探索。

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