筛选模型

药物筛选

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药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，系指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程，随着药物开发技术的发展，对新化合物的生理活性实验从早期的验证性实验，逐渐转变为筛选性实验，即所谓的药物筛选。作为筛选，需要对不同化合物的生理活性做横向比较，因此药物筛选的实验方案需具有标准化和定量化的特点。随着组合化学和计算化学的发展，人们开始有能力在短时间内大规模合成和分离多种化合物，因而在现代新药开发流程中药物筛选逐渐成为发现先导化合物的主要途径之一。

药物开发流程。繁体字版按此。

目录

?1筛选模型

?2高通量筛选

?3虚拟药物筛选

?4参见

?5参考文献

?6外部链接

[编辑]筛选模型

筛选模型就是在药物筛选实验中所应用的药理实验模型，由于药物筛选要求实验方案有标准化和定量化的特征，因而在传统药理实验中常见的动物实验在药物筛选中较少应用，根据实验模型的不同，药物筛选可以分为生化水平的筛选和细胞水平的筛选。

生化水平的药物筛选用拟开发药物作用的靶点设计实验，一般而言这种作用靶点是具有特定生理功能的蛋白质，如酶和受体等，此外一些编码功能明确的DNA也越来越多地成为药物作用的靶点。候选化合物与靶点混合后，可以通过酶连免疫、荧光显色、核磁共振等方法定量测定化合物与靶点的相互作用，从而成为筛选化合物的依据。

细胞水平的药物筛选是更接近生理条件的一种药物筛选模型，其模型是拟设计药物作用的靶细胞，应用细胞培养技术获取所需细胞，将这些细胞与候选化合物相互作用，通过与生化水平筛选类似的检测技术测定化合物的作用能力，从而对化合物进行筛选。

生化水平的药物筛选操作相对简单，成本较低，但是由于药物在体内的作用并不仅仅取决于其与靶酶的作用程度，吸收、分布、代谢、排泄均会对药物的作用产生极大的影响，仅仅一道薄薄的细胞膜就能够阻挡住许多候选化合物成为药物的道路，因而生化水平的药物筛选不确定因素更多，误筛率更高。细胞水平的药物筛选模型更接近生理条件，筛选的准确率更高，但是需要建立细胞模型，操作更复杂，成本更高，数据之间的平行形较差，另外由于技术的限制，有些靶标还不能进行细胞水平的药物筛选。

[编辑]高通量筛选

高通量筛选最初是伴随组合化学而产生的一种药物筛选方式。1990年代末，组合化学的出现改变了人类获取新化合物的方式，人们可以通过较少的步骤在短时间内同时合成大量化合物，在这样的背景下高通量筛选的技术应运而生。高通量筛选技术可以在短时间内对大量候选化合物完成筛选，经过近十年的发展，已经成为比较成熟的技术，不仅仅应用于对组合化学库的化合物筛选，还更多地应用于对现有化合物库的筛选。目前世界各大药物生产商都建立有自己的化合物库和高通量筛选机构，对有潜力形成药物的化合物进行篦梳式的筛选。

一个高通量药物筛选体系包括微量和半微量的药理实验模型、样品库管理系统、自动化的实验操作系统、高灵敏度检测系统以及数据采集和处理系统，这些系统的运行保证了筛选体系能够并行操作搜索大量候选化合物。高通量筛选技术结合了分子生物学、医学、药学、计算科学以及自动化技术等学科的知识和先进技术，成为当今药物开发的主要方式。完整的高通量筛选体系由于高度的整合和自动化，因而又被称作“药物筛选机器人系统”

[编辑]虚拟药物筛选

虚拟药物筛选是药物筛选技术发展的另一个方向，由于实体的药物筛选需要构建大规模的化合物库，提取或培养大量实验必须的靶酶或者靶细胞，并且需要复杂的设备支

持，因而进行实体的药物筛选要投入巨额的资金，虚拟药物筛选是将药物筛选的过程在计算机上模拟，对化合物可能的活性作出预测，进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体体筛选，从而可以极大地减少药物开发成本。

根据计算原理，虚拟药物筛选分为基于小分子结构的筛选和基于药物作用机理的筛选两类，前者通过对已知具有相同作用机理的化合物进行定量构效关系研究，绘制出药物的药效团模型，依照模型对化合物数据库进行搜索，这种筛选技术本质上是一种数据库搜索技术；后者主要应用分子对接技术，实施这种筛选需要获知药物作用靶标的分子结构，通过分子模拟手段计算化合物库中的小分子与靶标结合的能力，预测候选化合物的生理活性。

建立合理的药效团模型、准确测定或预测靶标蛋白质的分子结构、精确和快速地计算候选化合物与靶标相互作用的自由能变化是进行虚拟药物筛选的关键，也是限制虚拟筛选准确性的瓶颈。虽然虚拟筛选的准确性有待提高，但是其快速廉价的特点使之成为发展最为迅速的药物筛选技术之一。

药物筛选首先要有合适的筛选模型。药物筛选模型是用于证明某种物质具有药理活性(生物活性、治疗作用) 的实验方法，这些实验方法是寻找和发现药物的重要条件之一。人们在长期寻找药物的实践过程中，建立了大量用于新药筛选的各类模型，在新药发现和研究中发挥了积极作用。药物筛选模型研究经历了三个不同的发展阶段：整体动物模型、组织器官水平的筛选模型和细胞、分子水平药物筛选模型，每一种模型都源于一种新技术的诞生。这些模型各有利弊，要根据具体的试验选择合适的模型。

（一）整体动物模型

整体动物模型就是以动物作为药物筛选的观察对象，以动物对药物的反应，证明某些物质的药理作用，评价其药用价值。由于正常动物并不能充分反应药物在病理条件下的治疗作用，在药物筛选中应用更多的是动物病理模型。理想的动物模型应具备的基本条件是病理机制与人类疾病的相似性、病理表现的稳定性和药物作用的可观察性。

整体动物筛选模型的最大优点是可以从动物身上直观地反应出药物的治疗效果、不良反应以及毒副作用。由动物模型获得的筛选结果，对预测被筛选样品的临床效果、毒副作用和应用前景具有十分重要的价值。

整体动物筛选法的缺点：由于动物的特殊性，决定了药物筛选过程主要依赖于手工操作，而且只能对有限的样品进行筛选，使动物模型筛选新药具有明显的局限性，效率低、成本高。

(二)组织器官水平的筛选模型

随着现代医学和现代药理学的发展，采用动物的组织、器官制备的药物筛选模型越来越多，如离体血管实验，心脏灌流实验、组织培养实验等方法。通过观察药物对特定组织或器官的作用，可以分析药物作用原理和可能具有的药理作用。组织、器官水平的筛选模型可以反映生理条件下的药物作用，也可以制备成病理模型，观察药物对病理条件下组织器官的作用。应用组织器官模型筛选药物，是药物筛选技术的一大进步。

离体组织器官模型的优点：降低了筛选样品的用量；降低劳动强度，扩大筛选规模；减少动物用量，特别是有些模型仅使用一小部分组织器官(如血管条实验法) ，同一时间内可以进行多样品的筛选，提高了筛选效率，降低了筛选成本；减少了影响药物作用的因素，易于评价药物作用。

应用组织器官水平的筛选模型进行药物筛选也存在明显的缺点：规模小、效率低、反应药物作用有限、不易实现一药多筛。此外，人工操作技术要求高等也是影响其在药物筛选中应用的主要原因之一。

（三）细胞、分子水平药物筛选模型

由于近年来分子生物学技术和细胞生物学技术的快速发展，分子药理学研究也不断深入，新的药物作用靶点、功能蛋白质、基因表达的变化，生物活性成分等不断发现，为药物筛选提供了大量新的靶点，如新的有受体、酶等。这些新的靶点为新药筛选提供了新的信息和机会。细胞分子水平药物筛选模型的应用为自动化操作奠定了基础，使药物筛选由传统的手工筛选形式转变为由计算机控制的自动化大规模筛选的新技术体系，形成了高通量药物筛选。

高通量药物筛选的优点：实现了药物筛选的规模化，较大限度地利用了药用物质资源，提高了药物发现的概率，同时提高了发现新药的质量；筛选实验是在微量筛选系统中完成的，样品用量一般在微克级(μg) ，节省了样品资源，奠定了“一药多筛”的物质基础，同时节省了实验材料，降低了单药筛选成本；高通量药物筛选为高度自动化操作减少了操作误差的发生，降低了劳动强度，而且提高了药物筛选的效率和结果的准确性；具有多学科理论和技术结合的特点。

高通量药物筛选的缺点：高通量筛选所采用的主要是分子、细胞水平的体外实验模型，任何模型都不可能充分反映药物的全面药理作用；用于高通量筛选的模型总是有限的，要建立反映机体全部生理机能或药物对整个机体作用的理想模型，也是不现实的。

药物筛选模型是发现新药的重要条件。新模型的建立将会带动新型药物的出现。分子生物学、细胞生物学、计算机科学的发展，特别是人类基因组计划的完成，为医药研究带来了良好的机遇，也为建立新的药物筛选模型，提供了理论、技术、材料等多方面的优势条件。因此，我们应充分利用各学科的发展技术建立更多新的筛选模型，促进新药的发现。

08级药理学硕士研究生：秦慧迪

2008-11-28