新型抗结核药及其候选药物的研究进展_许红霞
中国药房2015年第26卷第4期
China Pharmacy 2015V ol.26No.4
＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0631-8981201。E-mail ：congyikexu@https://www.360docs.net/doc/db9430082.html,
#通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0631-8472309。E-mail ：yangshaohui-1975@https://www.360docs.net/doc/db9430082.html, 结核病是由结核分枝杆菌（MTB ）引起的感染性疾病。目前，因未完成足够疗程、不合时宜的治疗方案以及剂量不足等综合因素导致的多重耐药、广泛耐药结核发病率呈明显的上升趋势。据世界卫生组织（WHO ）提供的数据显示，2012年全球共约有860万例结核病患者，并有130万例患者死于结核疾病，且多重耐药结核患者数目增长迅速，2012年全球新感染多重耐药结核的患者可达到45万例[1]。抗结核治疗形势严峻，亟需研发出疗效确切、治疗周期短的新型抗结核药。笔者以“抗结核新药”“Tuberculosis new drug ”等为关键词，组合查询2005年1月至2014年2月PubMed 、维普中文科技期刊数据库中有关抗结核新药的研究文献。结果共查阅文献约130篇，得到有效文献45篇。现就各类新型抗结核药及抗结核候选药物的研究进展进行综述。
1抗结核药的分类、用法及全球抗结核策略
临床上应用的抗结核药，根据其作用特点可分为对结核
杆菌有杀灭作用的药物和对结核杆菌有抑制作用的药物2类。其中，前者包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星等；后者包括乙胺丁醇、对氨基水
杨酸等[2]
。目前，一般采用3～4种抗结核药联用、持续治疗6～8个月的抗结核治疗方案。
进入20世纪90年代，WHO 推荐以短程化疗为基础的现代结核病控制策略（DOTS ），以保证患者能规律用药，提高其治愈率，使全球结核病疫情得到了有效控制。但伴随多重耐药结核、广泛耐药结核菌的迅速发展，DOTS 策略难以应对日趋复杂的临床治疗要求，于是在2006年，WHO 在实施DOTS 策略的基础上进一步探索实施了“遏制结核病策略（Stop TB
strategy ）”[3]
。
2新型抗结核药及抗结核候选药物的研发现状
针对感染多重耐药、广泛耐药结核病患者出现快速增长的趋势，且目前的抗结核药对其存在治疗周期长、治疗失败率
高、不良反应多等诸多缺陷，近年来各国相继加快了对新型抗结核药的研发，以满足新型治疗方案的需要。目前，研发出了数类具有广泛抗结核前景的抗结核药及其候选药物。2.1二芳基喹啉类药
二芳基喹啉类新型抗结核药对分枝杆菌有效。其中，美国强生制药有限公司生产的贝达喹啉（Bedaquiline 或TMC 207）是该药类中最具代表性的药物。贝达喹啉由美国FDA 于2012年12月28日批准上市，是自1974年利福平（Ri-fapicin ）之后的第一个具有新型作用机制的抗结核药。贝达喹啉作用于三磷酸腺苷（ATP ）合成酶的质子泵（ATP 合成酶用于结核分枝杆菌的能量合成），其同结核分枝杆菌的ATP 合成酶中的c-亚单位相结合，阻滞质子传递必需的旋转运动，抑制ATP 合成酶活性[4]。贝达喹啉可高度选择性地作用于结核分枝杆菌（选择性系数大于20000），几乎不对宿主细胞产生毒性[5]
。在治疗初期，ATP 的浓度较高，贝达喹啉在发挥杀菌作用前，需经历数日逐渐降低ATP 的浓度，因此被称为时间依赖性杀菌药物；但随着治疗的持续，结核杆菌中的ATP 浓度降低，贝达喹啉会加快杀菌速度。贝达喹啉可有效对抗休眠期菌株，可用于有效治疗多重耐药菌株及广泛耐药菌株[6]。在Diacon AH 等[7]进行的一项随机、安慰剂对照试验中，纳入诊断的均为多重耐药肺结核患者，以评估贝达喹啉的有效性：在为期8周的试验中，以标准的五联用药为基础（乙硫异烟肼+卡那霉素+吡嗪酰胺+氧氟沙星+环丝氨酸或特里齐酮），加入贝达喹啉或安慰剂，第8周时贝达喹啉组21例患者中有10例（48％）出现痰转阴，安慰剂组23例患者中则仅有2例（9％）出现痰转阴。结果表明，贝达喹啉组比安慰剂组具有更快的痰转阴速度[风险比（RR ）为11.8，95％可信区间（CI ）为2.3％～
61.3％，P ＝0.003]。在Diacon AH 等[8]
随后进行的试验中，贝达喹啉组、安慰剂组分别纳入23、24例患者，当达到50％的痰转阴率时，贝达喹啉组的用药时间为78d ，而安慰剂组为129d 。由此表明，应用贝达喹啉组可显著降低患者的痰转阴时间（RR 为2.253，95％CI 为1.08％～4.71％，P ＝0.031）。
食物可提高贝达喹啉的生物利用度。贝达喹啉同血浆蛋白的结合率可达99％以上，其有效半衰期为24～30h ，最终半
新型抗结核药及其候选药物的研究进展
许红霞＊，杨少辉#，邢健昆（山东省文登整骨医院，山东文登264400）
中图分类号R 969.3；R 978.3文献标志码A
文章编号
1001-0408（2015）04-0553-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.04.39
摘要目的：介绍各类新型抗结核药及其候选药物的研究进展。方法：以“抗结核新药”“Tuberculosis new drug ”等为关键词，组
合查询2005年1月至2014年2月PubMed 、维普中文科技期刊数据库等中有关抗结核新药的研究文献，对相关抗结核新药或抗结核候选药物在抗结核杆菌尤其是抗多重耐药或广泛耐药结核杆菌方面的作用特点及优势进行综述。结果与结论：共查阅文献约130篇，得到有效文献45篇。抗结核药研发领域重点集中在二芳基喹啉类、硝基咪唑类、苯并噻嗪酮类、唑烷酮类、乙二胺类、氟喹诺酮类、吡咯类、开普拉霉素类、利福霉素类、咪唑并吡啶氨基化合物等方面。其中，最引人注意的是已被批准上市的贝达喹啉，是近年来首个被批准的新作用机制抗结核药。硝基咪唑类药中的PA-824、Delamanid 、TBA-354，苯并噻嗪酮类药中的BTZ 043，唑烷酮类药中的利奈唑胺，氟喹诺酮类药中的DC-159a ，乙二胺类药中的SQ 109，新型利霉素类药中的利福美坦，吡咯类药中的Sudoterb 等均表现出较强的抗结核作用，尤其抗多重耐药或广泛耐药结核杆菌活性潜力较高。这些药物或候选药物为抗结核治疗开拓了新的前景，使多重耐药、广泛耐药结核的有效治疗、疗程缩短成为可能。关键词抗结核新药；多重耐药；研究进展；综述·
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衰期为4～5个月。细胞色素P 450（CYP ）3A 4酶是贝达喹啉的主要代谢酶，其代谢产物为原型药活性的1/4～1/6，主要经粪便排泄。贝达喹啉常见的不良反应包括胃肠道不适（30％）、关节痛（26％）、头痛（22％）、咳血（14％）等，心脏方面的不良反应为Q-T 间期延长。贝达喹啉在黑色人种中的清除率比其他人种中高出52％[9]。
2.2具有抗结核作用的硝基咪唑类药
与传统抗结核药相比，具有抗结核作用的硝基咪唑类药有全新的结构和全新的抗菌机制，其对结核分枝杆菌有良好的活性。硝基咪唑类化合物CGI-17341对多重耐药结核分枝杆菌有极强的活性，但其具有较高的基因突变性[10]。后经对CGI-17341进行结构改造，获得了毒副作用较低的具有抗结核作用的硝基咪唑类化合物，包括候选药物PA-824、OPC-67683、TBA-354。
2.2.1PA-824PA-824由瑞士诺华制药公司研发，2002年在全球结核病研发联盟（TB Alliance ）获得PA-824及硝基咪唑衍生物开发权，2008年获得美国FDA “罕用药物”身份，用于结核治疗。与CGI-17341相比，PA-824具有非致突变性优势，被视为是优于CGI-17341的全新抗结核药[11]。PA-824被结核分枝杆菌中的脱氮黄素依赖性硝基还原酶激活，引起细菌体内致命反应性氮成分的释放，特别是一氧化氮（NO ）的释放，对复制期及非复制细菌具有杀菌活性[12]。PA-824具有双重作用机制，可抑制结核分枝杆菌的蛋白质及霉菌酸的合成；其抗菌谱窄，同CYP 酶系无明显的相互作用[13]。在Somasundaram S 等[14]进行的一项比较PA-824同利福平、异烟肼在厌氧条件下对潜伏期结核分枝杆菌的体外试验中发现，PA-824在厌氧条件下，其杀菌活性高于利福平、异烟肼：第4天时，PA-824组的菌落数为（4.69±0.12）CFU/ml ，利福平组为（6.62±0.05）CFU/ml ；在第21天时，PA-824组为0CFU/ml ，而利福平组为（4.59±0.48）CFU/ml ，异烟肼组为（6.49±0.06）CFU/ml 。当细菌处于缺氧性非复制潜伏期阶段时，PA-824可作为氮氧化物供体发挥杀菌作用。同时，研究发现，PA-824也可降低细菌的ATP 水平，这同贝达喹啉的作用机制相似——通过减少维持细菌细胞膜的能量供给而发挥杀菌作用[15]。2.2.2OPC-67683（Delamanid ）Delamanid 具有高度的体外抗结核分枝杆菌活性，其最低抑菌浓度（MIC ）为0.006～0.024μg/ml ；与目前临床应用的抗结核药无交叉耐药性，对慢性肺结核分枝杆菌感染鼠模型的疗效优于现有抗结核药[16]。在Gler MT 等[17]进行的一项比较Delamanid 、安慰剂治疗多重耐药肺结核患者的试验中，161例患者应用Delamanid 100mg 、bid 治疗，160例患者应用安慰剂对照治疗，均持续治疗2个月。结果显示，Delamanid 组患者痰培养转阴率为45.4％，而安慰剂组患者痰培养转阴率为29.6％，Delamanid 组比安慰剂组提高了53％的痰培养转阴率，二者差异有统计学意义（95％CI 为11％～112％，P ＝0.008）。
Skripconoka V 等[18]通过比较应用Delamanid 不同时间对多重耐药肺结核患者的影响，发现纳入的多重耐药肺结核患者中应用Delamanid 至少6个月的患者其痰培养转阴率为74.5％（95％CI 为67.7％～80.5％），而应用Delamanid 2个月的患者其痰培养转阴率为55.0％（95％CI 为48.3％～61.6％），应用至少6个月组患者较仅应用2个月组患者在痰转阴培养转阴率上具有明显的优势（RR 为1.35，95％CI 为1.17％～
1.56％，P ＜0.001）。同时，值得一提的是，在以上纳入的多重
耐药肺结核患者中，有被细化定为广泛耐药肺结核患者在应用至少6个月组其痰培养转阴率为61.4％（95％CI 为45.5％～75.6％），且无患者死亡；而应用2个月组其痰培养转阴率仅为50.0％（95％CI 为21.1％～78.9％），且有3例患者死亡（25.0％）。
2.2.3TBA-354TBA-354是在PA-824的基础上进行结构优化的第二代具抗结核作用的硝基咪唑类药。除对结核分枝杆菌敏感外，TBA-354对其他大多数细菌不敏感。同PA-824相比，TBA-354是一种窄普、高效抗复制型及非复制型结核分枝杆菌药物，对敏感、耐药菌株均具有优良的抗菌活性。TBA-354抗复制型结核分枝杆菌的MIC 为0.006μmol/L ，PA-824的MIC 为0.04μmol/L 。TBA-354抗非复制型结核分枝杆菌的MIC 为
3.4μmol/L ，PA-824抗非复制型结核分枝杆菌的MIC 为17.4μmol/L 。TBA-354能杀死非复制状态下潜伏期的结核分枝杆菌，对缩短治疗疗程有一定的意义。TBA-354的自发耐药菌株突变率大约为3.0×10－7，比PA-824（9.0×10－7）小[19]。在Franzblau SG 等[20]进行的鼠模型肺结核急性期实验中，3组鼠模型分别给予TBA-354100mg/kg 、PA-824100mg/kg 及对照药品，结果TBA-354组同对照组相比，其菌落形成单位为对照组的1/1000；PA-824组同对照组相比，其菌落形成单位为对照组的1/100。在治疗鼠模型肺结核慢性感染时，3组鼠模型分别给予TBA-354100mg/kg 、PA-824100mg/kg 及对照药品，给药3周，结果TBA-354组、PA-824组的肺部的菌落形成单位分别为对照组的1/1000、1/100。所以，在鼠模型肺结核急、慢性期，TBA-354在鼠体内的杀菌活性均优于PA-824。在另一项肺结核鼠模型实验中，TBA-354（50mg/kg ）+莫西沙星+吡嗪酰胺的抗菌活性高于利福平+异烟肼+吡嗪酰胺及PA-824（50mg/kg ）+莫西沙星+吡嗪酰胺[21]。TBA-354具有良好的生物利用度、适中的吸收率和较长的半衰期，其最终半衰期为8～12h ，适合每日1次的给药方式。TBA-354具有良好的穿透力，食物对TBA-354的影响较小，而作为同类的OPC-67683则会受食物的影响[22]。2.3苯并噻嗪酮（BTZ ）类药
BTZ 类药极具抗结核潜力，其作用于十异戊二烯磷酰-β-D -核糖-差向异构酶，阻滞十异戊二烯磷酸聚糖的合成，而十异戊二烯磷酸聚糖是合成分枝杆菌细胞壁聚糖的先导化合物[23]，所以苯并噻嗪酮类药可造成细胞壁缺陷而起到杀菌作用。
BTZ 类中的BTZ 043可导致分枝杆菌细胞壁的合成缺陷。但是，BTZ 043对潜伏期结核菌的抗菌活性低，需要同其
他可作用于潜伏期细菌的药物同用[24]
。BTZ 043对临床分离的多重耐药及广泛耐药菌株均有活性，同异烟肼的杀菌活性相当。BTZ 043抗分枝杆菌H 37Rv 的MIC 为1ng/ml ，而异烟肼对其的MIC 为0.02～0.2μg/ml ，乙胺丁醇对其的MIC 为1～5μg/ml [25]。在抗细胞内细菌方面，BTZ 043的MIC ＜10ng/ml ，比异烟肼（其MIC 为100ng/ml ）、利福平（其MIC ＞1μg/ml ）的潜在活性高。BTZ 类药的效能更倾向于时间依赖性，而非剂量依赖性[23]。在Lechartier B 等[26]的研究中显示，BTZ 043同大部分抗结核药联用时，其相互作用并不存在拮抗或协同增效作用，而仅仅是各自作用效果的累积相加——每种药物单独显示其正常的活性，不影响其他药物，其分级抑菌浓度（ΣFIC ）指数在0.5～4.0之间。但BTZ 043同贝达喹啉联用时的ΣFIC 为
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0.5，意味着此两种药物联用有协同增效作用——二者联用的总体抗菌效果高于两种药物单独发挥作用的简单累计相加效果。当贝达喹啉（20ng/ml ）同BTZ 043（0.375ng/ml ）联用时，对结核分枝杆菌的杀菌活性高于单用贝达喹啉（80ng/ml ），而在BTZ 043抵抗型结核分枝杆菌突变菌株中未观察到这种显著的协同增效作用。所以，推断BTZ 043可削弱细菌细胞壁的屏蔽作用，提高贝达喹啉的渗透性，增加同作用靶点ATP 合成酶的结合。2.4唑烷酮类药
唑烷酮类药是以DuP-721与DuP-105为先导物经结构修饰的一系列新型抗菌药物，具有抗分枝杆菌作用。
2.4.1利奈唑胺利奈唑胺是2000年被美国FDA 批准上市的第一个唑烷酮类药，对耐药结核菌株抗菌作用良好（其MIC ＜1μg/ml ），对快速增殖期、静止期菌群均有效，能有效治疗多重耐药肺结核患者。对于氟喹诺酮或氨基糖苷类耐药的多重耐药肺结核患者，在治疗方案中添加利奈唑胺可快速降
低结核杆菌的承载量[27]
。Schecter GF 等[28]对30例多重耐药肺结核患者进行的试验显示，患者给予利奈唑胺（每日0.6g ），30例患者中22例有效，平均痰培养转阴时间为7周，有效患者中平均1.5年内未观察到复发。Lee M 等[29]在抗结核治疗至少6个月失败的广泛耐药肺结核患者进行的试验中，将纳入的治疗失败的广泛耐药肺结核患者随机分为立即应用利奈唑胺治疗组、延迟2个月应用利奈唑胺治疗组，治疗第4个月的结果显示，立即应用利奈唑胺治疗组患者获得了79％的痰转阴率，而延迟2个月应用利奈唑胺治疗组患者的痰转阴率仅为35％（P ＝0.001）。
2.4.2PNU 化合物PNU-100480、PNU-101603属于唑烷酮类，可阻滞结核杆菌蛋白质的合成。目前，PNU-100480正处
于Ⅱ期临床研究阶段。在Reddy VM 等[30]
进行的多组不同药物组合体外试验研究显示，给予2倍MIC 剂量的SQ 109（一种乙二胺类新型抗结核药）、SQ 109+PNU-101603，在给药1d 后可有效降低细胞内活性结核分枝杆菌的数量，而在其他组中的感染水平持平或增加。当暴露于药品4d 时，各种药物以各自0.5倍MIC 给药时，单独药物的活性排序为PNU-100480＞SQ 109＞PNU-101603；各种药物以各自1～2倍MIC 给药时的药物活性顺序为SQ 109＞PNU-100480＞PNU-101603。当SQ 109（0.5倍MIC 剂量）+PNU-101603（0.5倍MIC 剂量）或SQ 109（0.5倍MIC 剂量）+PNU-100480（0.5倍MIC 剂量）同0.5倍MIC 剂量的SQ 109单独给药相比，可降低菌落47％～75％的相对光单位（RLU ），显示出更显著的抗菌活性；然而SQ 109（1倍MIC 剂量）+PNU-101603（1倍MIC 剂量）或SQ 109（1倍MIC 剂量）+PNU-100480（1倍MIC 剂量）同1倍MIC 剂量的SQ 109单独给药相比，仅降低了菌落24％～51％的RLU 。2.4.3AZD 5847AZD 5847是一种新型唑烷酮类药。在Balasubramanian V 等[31]进行的鼠模型实验中，当AZD 5847以16μg/ml 连续给药10d 时，可降低细胞内1.5个log 单位的分枝杆菌数量，而利奈唑胺仅降低不到0.5个log 单位的分枝杆菌数量，提示AZD 5847的抗菌活性高于利奈唑胺。且AZD 5847同其他传统抗结核药联用的ΣFIC 值在0.8～1.2，说明它们间不存在拮抗作用，而具有很好的药物作用效果累计相加效应。2.5乙二胺类药
SQ 109是乙二胺类抗结核药，目前处于Ⅱ期临床试验阶
段。尽管SQ 109是从乙胺丁醇的衍生物中开发出来的，但是
二者的作用靶点、作用机制并不相同。SQ 109是细胞壁合成抑制剂。SQ 109对多重耐药及广泛耐药肺结核分枝杆菌、牛分枝杆菌等抗菌活性较高，但对鸟分枝杆菌、海洋分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等活性较低[32]。SQ 109的MIC 为0.2～0.78μg/ml ，当SQ 109质量浓度为0.64μg/ml 时（此浓度在MIC 范畴）即可发挥杀菌效应，可降低99％的巨噬细胞内分枝杆菌；而乙胺丁醇在其MIC 时仅发挥抑菌作用，而无杀菌作用。SQ 109在体外实验中的自发突变率为2.55×10－11，为其他抗结核药或候选药物的1/1000～1/100，如果在体内也能保持这种低突变率，这将成为SQ 109极其重要的新亮点[33]。Chen P 等[34]考察了体外SQ 109同其他抗结核药联用的作用效应：当SQ 109与异烟肼、利福平合用时具有协同增效作用；与乙胺丁醇或链霉素合用时具有药物作用效果累计相加效应。实验显示，SQ 109与利福平的协同增效作用最强：低于MIC 的SQ 109即可使利福平抗菌活性提高8倍；低于MIC 的利福平也可使SQ 109的活性提高4倍。在Nikonenko BV 等[35]的研究中显示，SQ 109对敏感菌、耐药菌具有同样的抗菌活性，达峰时间短，约0.3h ；在组织中浓度高，尤其在肺中浓度可达到MIC 的120倍以上；对细胞内外菌群均有良好的杀菌作用，对乙胺丁醇耐药菌株仍有活性。SQ 109可能不在组织病原菌快速复制期发挥作用，而是在巨噬细胞退隐期或休眠期起作用。当用SQ 109代替乙胺丁醇同异烟肼、利福平、吡嗪酰胺合用时，在大鼠模型实验第8周时，SQ 109组一半鼠模型肺内无分枝杆菌生长，另一半平均菌数为18CFU ；而乙胺丁醇组的平均菌数为568CFU ，是SQ 109组的32倍。所以，SQ 109比乙胺丁醇同其他抗结核药联用更能缩短治疗时间，发挥更高的疗效。2.6氟喹诺酮类抗结核药
莫西沙星对敏感和耐药结核分枝杆菌均有杀菌活性，对静止期和快速增殖期结核分枝杆菌同样有效。莫西沙星的一项Ⅱ期临床试验结果表明，莫西沙星联合其他抗结核药可缩短疗程，可作为入选抗结核治疗新方案中的理想药物[36]。
DC-159a 是一种新型8-甲氧基氟喹诺酮化合物，其抗结核分枝杆菌活性比莫西沙星、左氧氟沙星高；抗结核分枝杆菌的MIC 为0.06μg/ml ，分别为莫西沙星、左氧氟沙星低1/4、1/8；且对喹诺酮类多重耐药或广泛耐药菌株也有效，其抗多重耐药菌的MIC 为0.5μg/ml ，而莫西沙星、左氧氟沙星则分别为4、
16μg/ml [37]
。在应用于分枝杆菌及其他常见细菌感染中，DC-159a 比其他喹诺酮类药筛选出耐药菌的几率更小。莫西沙星与DC-159a 均表现出剂量依赖性杀菌活性[38]。在Ahmad Z 等[39]的鼠模型实验中显示，在起始的2个月内，100mg/kg DC-159a 同异烟肼作用相当，优于莫西沙星所有剂量（P ＜0.001）。DC-159a 可达到同莫西沙星一样的抗菌活性，但仅用莫西沙星的一半剂量。2.7吡咯类衍生物2.7.1Sudoterb （LL-3858）Sudoterb 是一新型吡咯类衍生物，体内外对敏感及耐药结核分枝杆菌均有显著活性。其MIC 为0.025～0.12μg/ml ，同利福平有协同增效作用。在鼠体内以12.5mg/kg Sudoterb 给药12周，可彻底清除肺及脾中病原菌，并且在给药后的2个月内未见反弹[40]。
2.7.2BM-212BM-212也是吡咯类衍生物，对敏感及耐药结核分枝杆菌的MIC 为0.7～1.5μg/ml ，与其他抗结核药无交叉
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耐药性[41]。
2.8新型利福霉素类药
新型利福霉素类药之前有较多研究，但目前许多研究已停止。目前，研究较多的为福霉素类衍生物中的利福美坦，已进入Ⅲ期临床研究阶段。
与利福平相比，利福美坦的抗结核分枝杆菌活性更强、半衰期更长，对利福平耐药菌株具有特殊活性。利福美坦给药后的血药浓度能在高于抗结核分枝杆菌的MIC 水平上维持48h ，表现出良好的耐受性和安全性[42]。2.9开普拉霉素类药
开普拉霉素为核苷类天然抗生素，SQ 641为其化学衍生物，是移位酶1（TL-1）抑制剂，TL-1是所有细菌（包括分枝杆菌）细胞壁合成必需的酶。SQ 641抗结核分枝杆菌的活性高于目前应用的抗结核药，包括异烟肼、利福平，对目前临床分离的所有多重耐药菌起作用。SQ 641同乙胺丁醇、链霉素、SQ 109联用显示出协同增效作用，可高效预防结核分枝杆菌突变耐药菌株的产生[43]。开发的SQ 641磷脂纳米乳剂型，对鼠巨噬细胞的细胞外结核分枝杆菌有效，而SQ 641本身对其无效。静脉注射SQ 641磷脂纳米乳剂型，可于1h 从循环系统中
清除，并在肺、脾达到浓度峰值[44]
。2.10咪唑并吡啶氨基化合物
Q 203是咪唑并吡啶氨基化合物，作用于呼吸细胞色素bc 1复合体，可高效抑制多重耐药、广泛耐药结核分枝杆菌。在鼠模型中抗菌活性潜力高，可达到纳摩尔级别的MIC ；当以小于1mg/kg 质量浓度给药时，可显著降低菌落数；当每日1次给药时，可显示良好的药动学安全性，有望发展成为极具潜力的抗结核药[45]。
2.11其他具有研发前景的抗结核化合物
其他具有研发前景的药物包括：吩噻嗪类中的氯法齐明、氯丙嗪、三氟拉嗪、甲硫达嗪；肽脱甲酰酶抑制剂中的BB 3497、PDF 709、PDF 611；脂肪酸合酶Ⅱ抑制剂中的辛磺酰基乙酰胺、硫内酯霉素；RNA 多聚酶抑制剂中的黏派洛宁B 、克拉派洛宁A ；从植物与海洋生物等提取的抗结核活性成分等。
3结语
近年来，抗结核药的研发取得了一定成果，出现了许多新型、不同作用机制的抗结核药或候选药物，重点研发领域集中在二芳基喹啉类、硝基咪唑类、BTZ 类、唑烷酮类、乙二胺类、氟喹诺酮类、吡咯类、开普拉霉素类、利福霉素类、咪唑并吡啶氨基化合物等。其中，最引人注意的是已被批准上市的贝达喹啉，是近年来首个被批准的新作用机制抗结核药。硝基咪唑类候选药物中的PA-824、Delamanid 、TBA-354，苯并噻嗪酮类药BTZ 043，唑烷酮类药中的利奈唑胺，氟喹诺酮类药中的DC-159a ，乙二胺类药中的SQ 109，新型利霉素类药中的利福美坦，吡咯类药中的Sudoterb 等均表现出较强的抗结核尤其是抗多重耐药或泛耐药结核杆菌活性潜力。这些药物或候选药物为抗结核治疗开拓了新的前景，尤其使多重耐药、广泛耐药结核的有效治疗、疗程缩短成为可能，为从根本防止结核的全球蔓延开辟了广阔前景。
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（收稿日期：2014-03-09
修回日期：2014-10-18）
（编辑：杨小军）
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中医药在结核病治疗中的应用及前景分析
中医药在结核病治疗中的应用及前景分析 【摘要】由于社会环境的不断发展变化，疾病的变化也越加复杂。单纯的化学药物已经不足以解决当前疾病，再加上其毒副作用及耐药性亦日益显著。尤其体现在结核病的防治上。然而中医药在抗结核病治疗中的优势日渐突出低毒副作用及低耐药性的治疗优势，文章根据中医药理论，对中药在结核病治疗中的应用现状及其分类，抗结核机制研究中存在的问题等进行分析，并提出个人看法和展望，以供参考。 【关键词】中医药；结核病；应用及前景；抗结核药分类 引言 近年来,全球结核病疫情呈明显上升趋势。据统计,全球有近20亿人受到结核菌感染,每年新发病人数800-1000万,死亡人数约300万,作为单一的传染源,结核病是造成死亡人数最多的传染病。我国的结核病流行现状也十分严峻。据全国流行病学调查结果,我国活动性肺结核的患病率为367/10万,每年约有13万人死于结核病。耐多药结核分支杆菌(MDR2TB)菌株的出现和传播是造成结核病重新泛滥的重要因素之一，其出现对经典的结核病化疗方案提出了严重挑战。虽然几十年来国际上针对结核杆菌已开发出近20种药物,但均存在副作用明显、易产生耐药性、病人难以耐受等缺点。因此,中医药对结核病的防治研究具有重要的意义，但中药都来自于天然,成分复杂,药理研究困难,所以在国内国际的推广有一定难度。本文结合2010版药典,调查了当今市场和药房中常用结核病中药的销售等情况，回顾了近年来有关中药抗结核的研究进展，并对中药在结核病的防治中的应用前景进行了展望。 1中药在结核病治疗中的应用现状及其分类 中药用于抗结核治疗已有2000多年的历史,在结核病的防治中曾起过重要作用。INH等一线抗结核药问世后中药在结核病治疗中的作用被长时间忽视。近年来,由于西药的毒副作用的日渐凸显,以及随着HIV感染、器官移植、免疫抑制剂应用患者和高龄人口感染结核的增多及耐药结核菌株的出现，中医药在结核病治疗中的作用又引起了广泛医药工作者的高度重视，形成了中医药治疗结核病百花争艳的新局面。应用于结核治疗的中药方剂很多,一般可分为复方和单方两种。用于结核病方面的各种中成药(天然植物药)已达20余种,为了使大家了解和掌握抗痨中成药的概况，现将已有国家标准并已进入市场的一些中成药按照中医理论对其作简单分类简单介绍与解析,以供参考。 以辩证论治中医理论为基础研制的中成药：包括以滋阴功能为主的中成药:百地滋阴丸,百合固金丸、麦味地黄丸、结核丸、健脾润肺丸。其中还应包括用于对症治疗的：抗痨丸、抗痨胶囊(肺虚久咳痰中带血),疗肺宁(发热、痰血),肺结核丸(潮热盗汗、咳痰咯血)。
抗结核药物的研究进展和发展趋势
综 述 文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇 段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。 关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾 病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1 开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1 缩短疗程 结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减 少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2 提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3 对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗 估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2 抗结核药物开发的困难 在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。
抗结核药物治疗进展
抗结核治疗新进展 概述 自1882年，Koch发现结核分枝杆菌是结核病的致病菌以来 已有一个多世纪 但结核病至今仍是一个全球性的公共卫生问题。 概述 AIDS的流行 耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR—TB）的增多 贫困 人口增加 移民 全球疫情： 1、全球有三分之一的人曾受到结核分枝杆菌的感染。 2、印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家列为结核病高负担、高危险性国家，80%结核病例集中在这些国家。 我国疫情特点 1、高感染率：结核分枝杆菌感染率为 0.72%/年， 全国近半的人口曾受结核分枝杆菌 感染 2、高肺TB患病率：2000年活动肺TB 2000年全国结核病流行病学抽样调查 率病例数 肺TB患病率367/10万500万 涂阳肺TB患病率122/10万150万 菌阳肺TB患病率160/10万200万 疫情 死亡人数多13万/年 地区患病差异大 一、结核药物历史 结核化疗是人类控制结核病的主要手段，结核化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 结核药物历史 1944年SM问世，
当时单用SM治疗肺TB2-3月后可使肺TB临床症状和X线影像得以吸收，并可痰菌阴转。 1946年发现PAS加用SM，治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分枝杆菌产生耐药。1952年ANH发现后，逐渐形成了著名的“标化”化疗方案，既INH+AM+PAS，疗程18个月-2年。并可根据药源和患者的耐药性将PAS替换为EMB。 70年代RFP在临床应用，及PZA重新认识出现了短程化疗。 二、抗结核药物的分类 1、基本抗结核药物：WHO提倡用的基本药物有INH、RFP、PZA、SM、EMB、TB1（氨硫脲）。 2、二线抗结核药物：卡那霉素（RM）、丁胺卡那霉素（AK）、卷曲霉素（CPM）、对氨柳酸（PAS）、乙硫异烟胺（ETH）、丙硫异菸胺（PTH）、环氨酸（CS）、以及抗结核新药。 三、短程化学治疗 （一）英国胸科学会的研究显示2HR2S or 2HR2E的强化期继之4月HR持续期，2年复发率各为1/125例，3/132例，我国全国结核病化疗研究协作组也进行了多批临床研究，取得同样结果，得到职上共识： 6月方案是高效的、可行的、安全的、HR2是短化疗强化期的核心药物，必要时也可加用EMB or SM，如因各种原因不能使用P2A者，则疗程以8-9月为宜。 (二)结核化疗微生物学目的 1、杀灭繁殖跃菌以控制疾病，减少住染性——早期杀菌作用（Early bactericidal cativity, EBA)。 2、杀灭慢性生长菌，减少复发至最低限度——灭菌作用（Steriliaing activity)。 3、预防药物耐药性产生。 （三）化学治疗生物学机制 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D群。 A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，INH、RFP，对其有强杀菌活性，SM次之。 B菌群：生长缓慢结核菌群，巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中，P2A对其有灭菌活性，RFP次之，ZNH对有抑制活性。 C菌群：间隙生长菌群，常存在于闭合干酪灶内，氧供应差的环境内，仅RFP对其有杀菌活性。 D菌群：完全休眠菌群，各种抗结核药物均无效。 （四）抗结核药物的早期杀菌作用 早期杀菌作用指在治疗开始0-14天内，尤其0-2天内杀灭生长旺盛菌的活性。
药物化学--抗结核药
药物化学--抗结核药 一、最佳选择题 1、哪个药物水解产物的毒性大，变质后不能药用 A.环丙沙星 B.阿昔洛韦 C.乙胺丁醇 D.哌嗪酰胺 E.异烟肼【正确答案】E 异烟肼含酰肼结构，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。 2、下面药物中哪个具有2个手性碳原子 A.磺胺甲唑 B.对氨基水杨酸钠 C.乙胺丁醇 D.利福喷汀 E.异烟肼【正确答案】C 磺胺甲噁唑：无；对氨基水杨酸钠：无；利福喷汀：9个；异烟肼：无。 利福喷汀应该是有9个手性C原子的，看下面结构中红色点标注的都是手性C 3、下面哪个药物不是全合成类的抗结核药 A.异烟肼 B.吡嗪酰胺 C.乙胺丁醇 D.利福喷汀 E.对氨基水杨酸钠【正确答案】：D 利福喷汀属于抗生素类抗结核药。 扩展；乙胺丁醇应该是不可以和钙锌铁合用，因为其可以和金属离子络合，但是没有找到这方面的说法。只说不能和氢氧化铝合用。教材上的描述是其游离状态可以和硫酸铜络合！ 4、下列哪个药物具有两个手性碳原子，但却有三个异构体 A.麻黄碱 B.维生素C C.乙胺丁醇 D.氯霉素 E.氨苄西林【正确答案】C 乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体。从其结构来看，含有仲胺，显碱性。 盐酸乙胺丁醇：分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。
含两个手性中心的药物（掌握化学名的）： 4章头孢噻吩钠、头孢噻肟钠（6R，7R）；6章乙胺丁醇 R，R（＋）；9章氯霉素 1R，2R （－）苏式；10章吡喹酮（ C和N原子，左旋体）； 11章奥沙利铂（ 1R，2R ，第一个手性铂配合物）； 16章右丙氧芬（右旋镇痛，左旋镇咳）、盐酸曲马多（±）；17章毛果芸香碱（＋）；18章麻黄碱（1R，2S）（－）； 19章帕罗西汀（3S）；21章卡托普利（均S）、地尔硫卓（2S，3S）； 26章氨溴索（用其反式的两个异构体）； 28章西沙必利（±用其顺式两个外消旋体）；35章维生素C L （＋）苏阿糖型哪个是L （＋）抗坏血酸（维生素C） 5、下列表述与利福平不符的是 A.为半合成的抗生素 B.水溶液易氧化损失效价 C.是肝药酶抑制剂 D.代谢产物有去乙酰基利福平 E.遇光易变质【正确答案】CD 利福平是肝药酶诱导剂；代谢产物是去乙酰基利福平而不是乙酰基利福平。 利福平环内含一个奈核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连构成桥环。 基本结构特点及性质： ①1,4 萘二酚，碱性易氧化成醌型 ②3位取代基，在强酸下在 C=N 处分解生成氨基哌嗪 代谢过程： ①21位酯基水解，生成去乙酰基利福平活性减弱 ②3位水解 不稳定，遇光易变质。 6、属于全合成的抗结核药是 A.利福平 B.异烟肼 C.硫酸卷曲霉素 D.硫酸链霉素 E.利福喷汀【正确答案】B 异烟肼属于合成类抗结核药物，其余选项都属于天然后半合成的抗结核抗生素。 7、属于半合成的抗生素类抗结核病药是 A.异烟肼 B.链霉素 C.乙胺丁醇 D.利福喷汀 E.吡嗪酰胺【正确答案】：D 异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇是合成抗结核药物，链霉素是天然的抗生素，而利福喷汀是半合成的抗结核抗生素； 8、异烟腙是异烟肼与哪种醛缩合生成的腙异 A.苯甲醛 B.对羟基苯甲醛 C.香草醛 D.对氨基苯甲醛 E.对甲氧基萘甲醛【正确答案】：C 异烟腙是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。二、配伍选择题 1、A.利福平B.硫酸链霉素C.对氨基水杨酸钠D.乙胺丁醇E.异
抗结核药市场分析报
抗结核药市场分析 19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来：耐多种药物结核菌株的出现、免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。 结核病疫情死灰复燃 进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。 据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位，在现阶段，有3/4的患者来自农村及贫困地区。据2000年的调查显示，我国受结核杆菌感染者较多，结核病患者约占了总人口的0.4%左右，其中传染性肺结核患者近200万人，年病死率约为3％。随着我国卫生事业的发展，政府对结核病予以高度的重视，与此同时，抗结核药物市场也吸引了业内商家的目光。 全球抗结核病常用药物市场约占抗感染药物市场的12％，2000年抗结核药物市场为4.7亿美元，并且平均每年以5％的速度递增。安万特、诺华、
惠氏、法莫西和Lupin公司占据了抗结核药物市场份额的59%，此外印度生产商占12％，剩余的29％由较小的厂商拥有。 近两年，国内抗结核常用药物市场呈现出上升趋势，据SFDA南方医药经济研究所时每医药信息公司研究数据表明，2002年，抗结核药物在国内大城市重点医院的用量比上一年增长了18％，估计全国抗结核类药物市场销售额为2亿-2.5亿元左右。 常规品种仍占一定份额 目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。近几年，氟喹诺酮类也被用于抗结核菌的治疗，在联合治疗中发挥出重要的作用。 链霉素链霉素是1944年由美国瓦克斯曼发现的第一个氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，是最先使用的抗结核菌药物。由于链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生，在抗结核联合疗法中显示出较好的效果，目前在许多发展中国家作为抗结核的基础药物，也是结核化疗史上的里程碑药物。
抗结核病新型药物的研究进展
抗结核病新型药物的研究进展 发表时间：2012-10-15T09:08:46.357Z 来源：《医药前沿》2012年第11稿作者：夏寅娟顾新刚（通讯作者）吴旸沈慧芳 [导读] 综上所述，人类针对结核病的斗争是一个漫长而艰辛的过程。 梁伟坤（广西梧州市第三人民医院药剂科广西梧州 543000） 【中图分类号】R978.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）11-0367-03 结核病是由结核分枝杆菌( 简称结核菌) 引发的传染性疾病, 由于抗结核药物的应用, 结核病一度得到有效控制。最早出现的有效抗结核病药是链霉素。对氨基水杨酸钠被应用于临床后发现, 链霉素加对氨基水杨酸钠的治疗效果优于单用其中任何一种，而且可以防止结核杆菌产生耐药性。发明异烟肼后对单用异烟肼和联用异烟肼+ 对氨基水杨酸钠或链霉素进行对比试验, 结果再次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案, 即链霉素+ 异烟肼+ 对氨基水杨酸钠, 后者可根据药源和患者的耐受性将其中的对氨基水杨酸钠替换为乙胺丁醇或氨硫脲。20 世纪70 年代, 随着利福平进入临床应用以及对吡嗪酰胺的重新认识, 短程化疗成为结核病治疗研究的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。21 世纪抗结核病药物研究获得了进一步的发展, 其中最引人注目的是利福霉素类( 包括利福布丁、苯并噁嗪利福霉素和利福喷丁) 和氟喹诺酮类( 包括氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星) 这两大类药物, 尤以后者更为突出。其他常用的抗结核病药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类抗生素( 阿米卡星、巴龙霉素)、结核放线菌素N - 吩嗪类药物( 氯苯吩嗪) 等。现阶段，我国面临的主要挑战是耐药结核与HIV 相关结核。虽然形势严峻，但是针对上述挑战的一些很有前途的新药已经进入临床试验的各个阶段，为抗结核药物治疗带来新的希望，本文就这些新药的最新进展作一综述。 1 利福霉素类 传统的利福霉素是一类重要的抗结核药物, 对其结构进行改造得到了利福平、利福定、利福喷丁等高效、长效药物。其中, 利福喷丁是我国最早开发的抗结核药物, 其抗菌谱与利福平相似。新利福霉素类衍生物具有血浆半衰期长、抗菌活性强等优点，对耐药结核分枝杆菌有一定的抗菌作用。 1.1 利福布汀 利福布汀为一种半合成的利福霉素-S 螺旋哌啶衍生物，其亲脂性、透过细胞膜和干扰DNA 生物合成的能力优于利福平。Senol 等[1]发现，利福平和利福布汀的交叉耐药性为73.1%，利福布汀抗耐利福平结核分枝杆菌菌株的MI C 值较利福平抗利福布汀敏感或耐药菌株的MI C 值高3 ～ 4 倍。 1.2 利福拉吉 利福拉吉[2,3] 为苯并噁嗪利福霉素类衍化物之一，其抗结核分枝杆菌的MIC 值为利福平的1/16 ～ 1/64，为利福布汀的1/4 ～ 1/8，杀菌作用更强，对耐利福平菌株也有一定的杀菌活性。 2 氟喹诺酮类药物 目前常用的氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。此类药物通过对MT B 具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于MTB 的DNA 旋转酶，阻止DNA 的复制、转录而杀菌。其抗结核作用强弱依次为：莫西沙星> 左氧氟沙星> 氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果，加替沙星由于对糖代谢影响较大，已将其从常规抗结核药物中去除[4]。新氟喹诺酮类药物抗菌谱不断发展, 使得此类药物对结核杆菌有较好的抑制及杀灭作用, 缩短结核病的疗程,价格低且副作用小, 与其它抗结核药物不产生交叉耐药性, 受到广泛重视。莫西沙星对结核分支杆菌具有高度的杀菌活性，与异烟肼相仿，其抗结核分支杆菌的MIC 值为0.125 ～ 0.5mg/L，对耐药菌株的MIC 值为2 ～ >4mg/L，莫西沙星对快速增殖期结核分枝杆菌病活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果率低于左氧氟沙星[5,6]。此外，莫西沙杀星杀菌活性与异烟肼相仿，优于环丙沙星和氧氟沙星[7]。 3 大环内酯类 传统的大环内酯类药物中抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素,与异烟肼或利福平合用有协同作用, 其它如甲红霉素、阿奇霉素主要用于非结核分支杆菌病的治疗。作用机制是与细菌体内核蛋白体的S O S亚基可逆性结合, 干扰蛋白质的合成[8]。新型大环内酯类药物具有口服生物利用度好，肺组织浓度分布高、低毒，不良反应少，其中以泰利霉素最具代表性。 3.1 克拉霉素 克拉霉素[3,9-11] 为红霉素的6- 氧甲醇衍生物。其特点为脂溶性好,易透过结核分枝杆菌的脂质层, 组织细胞内浓度高, 酸稳定性强, 在吞噬溶酶体酸性环境中可长期保持活性, 在同类药物中其抗结核分枝杆菌活性最强。克拉霉素抗敏感结核分枝杆菌菌株的MI C 值为0.25 ～ 2.0mg/L, 抗耐药菌株的值为2.0 ～ 32mg/L, 目前临床上已将其作为治疗耐多药结核病的一种重要药物。 3.2 泰利霉素 泰利霉素为酮环内酯类抗生素，属第3 代中最早上市的品种，其与细菌核糖体的结合力较克拉霉素和阿奇霉素强6 ～ 10 倍，并克服了细菌膜外流的耐药机制。该药口服吸收良好，生物利用度达57%，血浆半衰期约10h。该药对克拉霉素的耐药结核分枝杆菌仍有一定抗菌活性，为耐药结核病的治疗开辟了新途径[4]。 4 氨基糖苷类 传统的氨基糖苷类药物中应用较多的有链霉素、卡那霉素、阿米卡星等。链霉素等氨基糖苷类药物在结核病的治疗史上发挥了重要的作用,但因其可产生耳毒性和肾毒性, 现仅用作二线抗结核药物。卡那霉素由于其毒性而不适合长期抗结核治疗, 正逐渐被阿米卡星替代。阿米卡星作为二线抗结核药物, 其用于体外抗结核分支杆菌, 虽然表现出为一种高效能杀菌药，对大多数的结核分支杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为4 ～8mg/L。但阿米卡星也有耳、肾毒性，老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。 4.1 巴龙霉素 巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物, 抑制蛋白质的合成, 与链霉素和卡那霉素交叉耐药, 对结核病有一定的治疗作用[12]。 4.2 卷曲霉素 卷曲霉素分子式为C25H46N14O11S，相对分子量为750.78。卷曲霉素属多肽类药物，对耐药结核分枝杆菌病具有杀菌作用，适用于
新型抗结核药物的研究进展
新型抗结核药物的研究进展 作者：李林泉 作者单位：辽宁省朝阳市中心医院药剂科,辽宁朝阳,122000 刊名： 中外医疗 英文刊名：CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 年，卷(期)：2008,27(30) 被引用次数：1次 参考文献(8条) 1.Barry CE 3rd Preclinical candidates and targets for tuberculosis therapy 2001(02) 2.Payne DJ;Warren PV;Holmes DJ Bacterial fatty acid biosynthesis:a genomics-driven target for drug discovery[外文期刊] 2001(10) 3.白景荣复治性肺结核病例产生的原因及对策[期刊论文]-中国医药导报 2006(29) 4.张敦熔现代结核病学 2000 5.Bates JH Tuberculosis chemotherapy.The need for not antituberculosis drags is urgent 1995(04) 6.Fung-Tome J;Minassian B;Kolek B In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-methoxy fluoroquinolone,gatifloxacin[外文期刊] 2000(04) 7.方红抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医学(药学分册) 2002(05) 8.史钟慧结核分枝杆菌对新喹诺酮类药物耐药情况分析[期刊论文]-中国现代医生 2007(15) 本文读者也读过(10条) 1.郁俊德抗结核药物的研究进展[期刊论文]-中国中医药咨讯2010,02(32) 2.宋辉燕.焦德丽抗结核药物的发展及合理应用[期刊论文]-大家健康（中旬版）2010(6) 3.朱珊梅抗结核药物的合理应用及研究进展[期刊论文]-海峡药学2010,22(2) 4.陆宇.段连山.Lu Yu.Duan Lian-shan抗结核药物的研究进展和发展趋势[期刊论文]-中国抗生素杂志 2005,30(4) 5.张慧.岳枫.ZHANG Hui.YUE Feng抗结核药物的历史与研究进展[期刊论文]-实用医技杂志2007,14(26) 6.汪铭抗结核药物的研究进展[期刊论文]-当代医学2010,16(28) 7.崔新颖.孔祥雨.CUI Xin-ying.KONG Xiang-yu抗结核药物及其应用研究[期刊论文]-北华大学学报（自然科学版）2009,10(3) 8.刘伟.司书毅.肖春玲新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-国外医药（抗生素分册）2006,27(2) 9.康晓宇.高永清临床开发中的新型抗结核药物[期刊论文]-国际药学研究杂志2009,36(3) 10.潘珏.Pan Yu新型抗结核药物的研究进展[期刊论文]-医药导报2000,19(1) 引证文献(1条) 1.郑苏抗结核病药的研究进展[期刊论文]-求医问药（学术版） 2011(6) 本文链接：https://www.360docs.net/doc/db9430082.html,/Periodical_hgzy200830020.aspx
常用抗结核药物有几种
常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。 十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。 2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。 3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。 4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。 十一、什么是初治肺结核？ 初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。 十二、什么是复治肺结核？ 复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。 十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。
抗结核病药的用药原则资料
抗结核病药的用药原 则
抗结核病药的使用 用药原则： 1、早期用药。 2、联合用药：种数取决于疾病的严重程度。 3、坚持全疗程规律性用药：患者时用时停或随意变换用量是结核病化疗失败主要原因。 4、适宜剂量。 第一线抗结核药：疗效好，毒性低；异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 第二线抗结核药：毒性较大、疗效较低；对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。 一、异烟肼 （一）作用：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用。对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀灭作用。对其它菌无效。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。 （二）机理：抑制胞壁分枝菌酸 mycolic acid合成。 （三）体内过程：（1）口服、注射均易吸收。（2）分布广。脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近。（3）穿透力强，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。（4）肝脏代谢，乙酰化失效。分为快代谢型、慢代谢型。 （四）临床应用：各种类型结核。除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。 （五）不良反应
1、神经系统反应：与Vit B6缺乏有关外周神经炎，CNS兴奋，精神失常或惊厥等。 2、肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多 3、变态反应 4、胃肠反应。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30-60mg以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。 二、利福平： （一）优点：高效，低毒，口服方便。 （二）抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强 1、对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。 2、对G+球菌（耐药金葡菌）强。G-球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。 3、沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效。 （三）机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。（四）体内过程： 1、口服吸收快而完全。 2、分布广，脑脊液可达有效浓度。 3、穿透力强，能进入细胞，结核空洞。 4、在肝代谢，胆汁排泄→肠肝循环。 （五）应用： （1）各型结核病与其它抗结核药合用。 （2）麻风病的治疗。
抗结核病药物研究
抗结核病药物研究 09化教张丽秀 20090611123 摘要：文章综述了近几年来抗结核病药物的种类，包括氟喹诺酮类药物，利福霉索类,氨基糖苷类药物,新大环内酯类药物,氨硫脲衍生物类药物以及其他一些重要药物。 主题词：抗结核病；新药研究 随着人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深人及新兴技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。以下介绍抗结核病药物的主要种类。 1 氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素，但其具有较强的抗结核分枝杆菌活性，目前临床上用于治疗耐药结核病例。这类药物抗分枝杆菌作用有以下共同点：①由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生白发突变率很低，与常用的抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。②这类药物胃肠道易吸收，毒副作用较小，适合于长程给药。③有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨噬细胞内，对细胞内分枝杆菌也有作用。④对非结核分枝杆菌活性强。近lO多年来，研究较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。 (1)氧氟沙星(oflaxacin，OFLX)：该药口服吸收好，分布于组织巨噬细胞、胎盘、乳汁中的浓度比血中高，与其他抗结核药物无交叉耐药，并有协同作用。(2)环丙沙星(cipmfloxacin，CPLX，CIP)：具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道还不多。 (3)左氧氟沙星(1evolfloxacin)：抗结核分枝杆菌的活性也是0FLx 的2倍。该药的副反应发生率只有2．77％。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代0FLX而成为MDR．TB的主要治疗药物?。 (4)司帕沙星(spaffloxacin，SPX)：司帕沙星为90年代早期由日本学者首先研制，是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中抗结核菌活性最高的一种。SPX的突出的副反应为光毒性(光过敏性皮炎)，从而影响其临床应用。
抗结核药物现状及复方制剂研发关注点
发布日期20050615 栏目化药药物评价>>综合评价 标题抗结核药物现状及复方制剂研发关注点 作者鲁爽 部门 正文内容 审评三部鲁爽 摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂 的探索和使用得到了世界的公认。对于这种复方抗结核药物的研制和开发也 要予以重视。 关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度 自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋 斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。20世纪80年代以来艾滋病的蔓 延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90 年代后在世界范围死灰复燃。据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法
定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。 一、抗结核药物 目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。 为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。
现代抗结核药物的研究进展
现代抗结核药物的研究进展 【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。 【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物 据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。 1 开发新抗结核药物药实现的目标[2] 1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。 1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。 1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。 2 抗结核药物的研究进展 2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更
对几种常用抗结核类药物的分析研究
对几种常用抗结核类药物的分析研究 发表时间：2011-04-07T08:58:50.130Z 来源：《价值工程》2011年第3月下旬供稿作者：陈旻[导读] 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。陈旻（牡丹江灵泰药业，牡丹江 157000） 摘要：当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。本文就这一带给人类巨大贡献的事物进行阐述。关键词：抗结核类药物；研究；贡献 中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2011）09-0259-01 0 引言 当前按分类抗结核药物包括利福霉素类；氟喹诺酮类（FQ）；吡嗪酰胺；氨基糖苷类；多肽类，结核放线菌素-N；氨硫脲衍生物；吩嗪类；β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂；新大环内酯类；硝基咪唑类；吩噻嗪类；复合制剂。 1 抗结核药物——利福霉素类 1.1 利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药。这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA 生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。 1.2 苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。 1.3 利福喷丁（rifapentine，DL473，RPE，RPT）：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。 2 抗结核药物——氟喹诺酮类（FQ） 2.1 氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用。 2.2 环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。 2.3 左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关。 2.4 司氟沙星（sparfloxacin，AT-4140，SPFX）与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg（仅相当于OFLX 的1/6）就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg 后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。 2.5 莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当。体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX 的杀菌力较SPFX更高。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。 3 复合制剂 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。 在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。 力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性，再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。