手性分子的合成方法及研究进展
手性分子的合成方法及研究进展
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摘要：本文主要将手性药物的合成方法分为了两大类，并分别列举了一些方法，其中详细介绍了手性源合成以及酶法获得手性化合物两种方法，并通过对方法的介绍简述了手性化合物的研究进展。
关键词：手性化合物、合成、研究进展
手性是自然界最重要的属性之一，分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且它们具有不同的生物活性，比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等,均和药物的立体化学有关；手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。获得手性化合物的方法，不外乎非生物法和生物法两种。
一、非生物法
非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括不对称合成法、手性源合成、选择吸附拆分法、结晶法拆分、化学拆分法、动力学拆分、色谱分离等。下面主要介绍手性源合成：
手性源合成或者手性底物的诱导，该方法被称为第一代手性合成方法,亦称为底物控制法。它是通过底物中原有手性的诱导，在产物中形成新的手性中心。可简略表述为：原料为手性化合物A*，经不对称反应,得到另一手性化合物B*，即手性原料转化为反映产物。
美国Scripps 研究所Wong等曾报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸的方法，该方法便是极其巧妙的利用了手性源合成。
阿拉伯糖是一个醛糖，它开环后的醛基与氨基化合物得到Schiff 碱中间体，硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于Schiff碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体，氨基用酸酐保护，总产率55%, de%为99%。烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行1,3偶极环加成，得到氮氧五元环化合物，加成过程立体选择性较好，90%的产物是立体控制的。氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体，水解后即得到L-N-乙酰神经氨酸（如图）。
二、生物法
生物催化主要是指采用天然化合物、酶催化或微生物催化来获得手性化合物，它主要包括从天然物中提取、酶法获得手性化合物、微生物法获得手性化合物、应用催化抗体获得手性化合物、应用现代生物技术获得手性化合物等。下面主要介绍酶法获得手性化合物：
酶作为生物催化剂，与化学催化剂相比具有更多的优点。它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应；具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高1010倍；更重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高。目前，利用酶催化反应制备手性化合物的方法主要有以下几种，如表1所示：
表1 酶催化反应制备手性化合物的方法
类别起始物最大理论产率酶类
对映体拆分外消旋产物或衍生物50% 水解酶类, 氧化还原酶类
不对称合成潜手性化合物100% 裂解酶类,连接酶类,水解酶类,氧化还原酶类
去外消旋化外消旋底物100% 解酶类,氧化还原酶类,裂解酶类,异构酶类
手性集中光学活性底物100% 裂解酶类,转移酶类
立体转化消旋底物100% 氧化还原酶类, 连接酶类根据发表的文献统计，手性化合物和药物生物合成和拆分研究中各种酶的比例是不一致的，水解酶应用较多。如果使用纯氧化还原酶催化，则需要在反应体系中加入辅助因子，这在实际应用上是很不经济的。因此，获得手性化合物的方法主要有酶法拆分和酶法不对称合成两种。
1、酶法拆分外消旋体
这种方法在医药和氨基酸工业中有较多应用。萘普生是一种销售额很高的非甾体抗炎药物，其(S)构型抗炎活性是(R)异物体的28倍。以前市售的(S)一萘普生是用化学拆分方法得到的，由于专利已经在1993年底失效。在此之前，多家公司都在努力发展这一高值产品的制备新方法，特别是不对称合成方法，如孟山都公司利用电化学方法及不对称氢化反应，杜邦公司利用不对称氢氰化反应；意大利Zambon公司则利用缩酮的不对称溴化和重排反应颇具有实用价值。意大利的Battistel等用固定于载体Amberlite XAD- 7上的圆柱状假丝酵母脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行水解拆分，并对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500ml的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了18kg的光学纯(S)-萘普生，酶活性几乎无甚损失。
2、酶法不对称合成
近年来发展的生物不对称合成法是直接将前体转化为所需要的手性化合物，产物光学活性纯度高，转化率可接近100%。因此该法更简单，更具有工业化价值。
(S) -broxatherol是自肾上腺素刺激剂，用于治疗哮喘，(S)对映体的疗效至少是(R)对映体的100倍。利用布氏热厌氧菌Ther- moaerobiumbrockii的醇脱氢酶(TBADH)将化合物的羰基选择性还原产生(S) - broxatherol。由于反应过程消耗辅酶NADPH，需要在反应体系中加入异丙醇，作为电子给体在醇脱氢酶作用下将产生的NADP+还原，使NADPH再生，可以使目的反应继续下去。
尽管酶法获得手性化合物的研究和开发已取得长足的进步，但目前能真正用这种方法制备并已用于工业化生产的手性化合物类型不够多，其主要原因有：(1) 可以利用的酶制剂品种有限；（2）酶在剧烈反应条件下容易失活；（3）酶制剂相对较贵。所以，工业上一般采用微生物法来进行合成很少直接采用酶法。
三、结束语
近年来，双金属催化方法取得了相当大的进展，已经证明双功能或多功能协同作用的不对称催化在各种各样的对映选择性反应中的高效性，一些关于选择性或活性的独特发现体现了双金属催化剂协同活化底物的潜在优势．另外，由手性科学产生出的不对称合成方法学，如不对称放大，手性活化、手性组合化学、手性固载，手性有机小分子催化等概念也将为手性药物的发展提供新的研究方向。相信手性化合物的合成方法将继续成为21世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，并将在高技术领域发挥重要作用。
参考文献: 徐寿昌主编, 有机化学, 北京: 高等教育出版社, 1986, 322-340.
汪小兰编, 有机化学, 高等教育出版社, 1994
王乃兴，利用天然手性源合成复杂手性化合物的方法，2009-
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
隐身材料的研究进展及存在问题
隐身斗篷的研究进展及存在问题 摘要：隐身斗篷，由硅纳米材料制造而成，利用该特殊材料折射或吸收大部分光线，从而达到隐形的目的。本文主要总结归纳现如今应用于隐身斗篷的各种主要材料，详细论述了基于超材料特殊电磁特性的隐身技术，简单介绍部分材料应用原理。 关键词：影身斗篷，超材料，限元分析软件，均匀介质 1. 隐身斗篷的应用前景 隐形斗篷我其实是在电影Harry Potter 中第一次知道，它常被哈利拿来干一些从霍格华兹魔法学校里偷跑出来如此的事情。现实中科学家们也一直在研究它。在不远的将来，隐身斗篷将会真的存在于现实世界中了。而且隐身斗篷的应用前景非常广。隐身技术在外科手术，军事航空等多个领域中获得广泛的应用。例如， “地震斗篷”——能够让冲击波、暴风浪或者海啸在所遮蔽的物体面前变成“瞎子”，进而达到保护建筑物的目的。同时为提高战场生存能力, 隐身技术越来越多地应用于军用装备上。随着军用探测技术的不断进步, 对军用装备隐身性能的要求不断提高, 传统的隐身技术已经不能满足要求。 2. 隐身材料及其隐身原理 2.1 超材料 众所周知,介电常数和磁导率是用于描述物质电磁特性的基本物理量,决定着电磁波在物质中的传播特性。迄今为止,自然界中天然物质的介电常数和磁导率均大于或等于1。2000年,Smith 等人利用金属铜的开环共振器和导线组成2 维周期性结构,首次在实验室制造出微波频段具有负介电常数和负磁导率的介质材料,引起科学界的轰动。随后,双负材料、单负材料、手性材料、理想磁导体和理想电导体等材料成为科学研究的热点，并将这些材料统称为超材料(metamaterials)。由于超材料具有一系列特殊的电磁特性,因而具有广阔的应用前景。 2.1.1超材料椭圆柱电磁斗篷 文献[1] 利用有限元分析软件Comsol Multip hysics 分析了超材料介电常数偏差、磁导率偏差 和损耗对电磁斗篷场分布的影响,并讨论了在电 磁斗篷内放置不同电磁特性的物体后斗篷外电 场分布的变化。 图1 为TE 波辐射下超材料椭圆柱电磁斗篷 的计算模型。超材料椭圆柱是沿z 轴放置的无限 长空心柱,其横截面为xOy 平面,椭圆中心为坐标 原点,内外径短轴分别为a 和b ,长轴分别为ka 和 kb ,其中, k 为长轴与短轴之比,仿真时取k = 6 , a =0. 1 m ,b = 0. 2 m 。在图1 所示的左边完全匹配 层( PML) 的内表面施加沿z 轴方向电流,激励起 沿x 轴方向(水平) 传播的频率为2 GHz 的TE 波。计算区域四周是PML 吸收层,斗篷内外均为空气。 通过文献[1]计算可知，超材料介电常数和磁导率空间分布如图2所示。图2 (a) 为介电常数分量在xOy 平面上的空间分布,由图可以看出,在x = 0 或y = 0 的平面上 xx 最小,同时在两图1 TE 波辐射下超材料椭圆柱电磁斗篷的计
超材料行业行动计划
超材料行业行动计划产业投资建设规划
超材料指的是一些具有人工设计的结构并呈现出天然材料所不具备的超常物理性质的复合材料，是21世纪以来出现的一类新材料，具备天然材料所不具备的特殊性质。其在声学、电学、磁学或光学等方面的材料特性是由基体和基体中的微结构共同决定的，而且微结构在其中起到了决定性的作用。超常的物理特性使得超材料的应用前景十分广泛，其应用范围覆盖了工业、军事、生活等各个方面。例如，电磁超材料可以用于隐身衣、电磁黑洞、慢波结构等元器件的制作，适用于吸波材料、智能蒙皮、雷达天线、通信天线，对未来的雷达、通信、光电子/微电子、先进制造产业以及隐身、探测、核磁、强磁场、太阳能及微波能利用等技术将产生深远的影响。 当前我国正处于全面建设小康社会的关键发展阶段，国内国际环境总体上都有利于我国加快发展。相关产业作与国民经济关联度比较高，随着推进工业化和城镇化进程，都将拉动相关产业的快速发展。 为加快区域产业结构调整和优化升级，依据国家和xx省产业发展规划，结合区域产业xx年发展情况，制定该规划，请结合实际情况认真贯彻执行。 第一部分规划思路
以产业转型升级为发展主线；以质量效率型、集约增长型为主要 发展方式；以创新驱动为主要发展途径。促进区域产业总体保持中高 速增长，产业迈向中高端水平，实现产业发展质量和效益全面提升。 第二部分原则 1、坚持融合发展。推进业态和模式创新，促进信息技术与产业深 度融合，强化产业与上下游产业跨界互动，加快产业跨越式发展。 2、协同发展，实现互利共赢。加强区域产业集中谋划，统筹产业 协同发展。创新产业合作模式，打破市场壁垒，推动要素自由流动， 构建多层次、宽领域的产业融合发展机制，实现优势互补、互利共赢。 3、因地制宜，示范引领。着眼区域实际，充分考虑经济社会发展 水平，逐步研究制定适合区域特点的能效标准。制定合理技术路线， 采用适宜技术、产品和体系，总结经验，开展多种示范。 第三部分产业发展分析 超材料指的是一些具有人工设计的结构并呈现出天然材料所不具 备的超常物理性质的复合材料，是21世纪以来出现的一类新材料，具 备天然材料所不具备的特殊性质。其在声学、电学、磁学或光学等方 面的材料特性是由基体和基体中的微结构共同决定的，而且微结构在 其中起到了决定性的作用。
手性药物的不对称合成90 (3)
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
手性表面活性剂研究进展
手性表面活性剂的研究进展 摘要：简介手性表面活性剂的分类、结构，重点综述胆汁盐类、皂苷类手性表面活性剂的研究与应用，以及氨基酸型、季铵盐型、烷基糖苷型和松香型手性表面活性剂的合成与研究现状。 关键词：手性表面活性剂；进展；手性分离；立体合成 手性表面活性剂(chiral surfactant)是指一类性质上具有一般表面活性剂特性——具有油水两亲性，结构上含有手性中心的手性分子。由于分子结构中有手性中心的存在，该类表面活性剂具有良好的区域选择性、不对称催化能力和手性识别能力。尤其是在特定的手性拆分中的手性识别能力，使得手性两亲分子在立体选择性合成和手性药物分离领域逐渐成为一大热点。此外，近年来，在无机材料科学方面，利用手性表面活性剂合成无机介孔材料的研究也有迅速的进展。 随着医药科学和材料科学等领域的发展，手性表面活性剂由于其独特的分子结构特性而具有的不可替代性使得它的需求日益增加，因而引起了化学、材料等学科对手性表面活性剂的普遍关注。 目前获得手性两亲分子的途径还比较少，而且只局限于应用已有的手性源来合成，因此手性表面活性剂的类型并不多。主要可从来源分为天然手性表面活性剂和合成手性表面活性剂两大类。 1.天然手性表面活性剂 天然手性表面活性剂可细分为胆汁盐类和皂苷类两类。 1.1胆汁盐(Bile salts)类 胆汁（酸）盐类手性表面活性剂属于阴离子表面活性剂，具有光学活性，可用于手性对映体的拆分，最早由Terabe等[1]在1989年应用在几种氨基酸和药物的胶束电动色谱（MEKC 法）手性分离中。其基本结构式如图1，主体结构由四个饱和稠环构成。表1列举了几种常见的胆汁盐类手性表面活性剂。 图1 胆汁盐类结构式 表1 几种常见的胆汁盐类手性表面活性剂
手性超材料研究进展
手性超材料研究进展 钟柯松 2111409023 物理 1. 引言 超材料是有特殊电磁性质的人造结构性材料，其中一个典型的性质就是负折射率。第一种负折射率材料1两个部分组成：一个是连续的金属线，它来实现负介电常数2，另一个是开环谐振器，来实现负的磁导率3。在同时实现复介电常数和负磁导率的时候，负折射率就是实现了。后来，人们大多数以这个原则4-5来设计负折射率材料。虽然负磁导率在微波段很容易实现，但是在光频区域却极其困难7,8。与此同时，Pendry9，Tretyakov10,11和Monzon12等人从理论上提出了另一种利用手性实现负折射率的途径。而手性材料层作为完美透镜也从理论上实现了9-13。在这些报告中，Pendry提出了一种3D螺旋线结构来实现负折射率的手性超材料9。Tretyakov等人则在理论上研究了在手性和偶极粒子手性复合材料中得到负折射率的可能性11。理论表明，负折射率是可以在以3D螺旋对称为晶格的金属球超材料中可以得到14。同时也表明，周期上的手性散射是3D和各向同性负折射率的原因15。实际上，Bose曾经在1898年利用螺旋结构研究了平面偏振电磁波的旋转16。Lindman也是研究微波段人造手性介质的先驱17。最近，Zhang等人在实验上实现了一个3D手性超材料在THz波段的负折射率18。Wang等人则在微波段同时实现了3D手性超材料的负折射率和巨大的光学活性和圆二色性19,20。但是，这些提到的3D手性超材料都很难构建。同时，平面手型超材料显示了光学活性也被报道了21-24。这里需要指出的是，平面手性结构是正真的3D手性结构是不同的。Arnaut和Davis第一次把平面手性结构引入到了电磁波的研究中25,26。一个结构如果被定义为手性结构，那么它应该是在任何平面是没有镜面对称的，然而，一个平面结构被认为是手性的，则它是不能和它在该平面上的镜像重叠的，除非它不在这个平面上。实际上，一个平面手性结构还是和镜像镜面对称的。在垂直入射的情况下，在光传播方向上镜面对称的结构是没有光学活性的27。除非在这个结构上增加衬底来打破传播方向上的镜面对称，这样光学活性就能得到了22-24。然而，手性在这些结构是非常微弱的。后来，Rogacheva等人进一步地提出了双层的手性结构，展现出了很强的光学活性28。这个两层的花环状的平面金属层相互平面扭和在两个平面中，它们也不像3D手性原胞一样连接在一起18-20，二是通过电磁场来相互耦合。它的光学活性强到了整个结构都显示出了负折射率。在这个开创性的工作下，一些不同的双层手性结构，从微波段到近红外波段被相继的提出。如双层花环结构29,30，双层十字线结构31,32，金属切线对33，卍字结构34，四个‘U’型结构35-37，互补性手性结构38等等。另外，多层的平面手性结构也被提了出来29,39。它表明，在构建体手性超材料时，邻近原胞之间的耦合效应也应该考虑在内。由于存在这个耦合效应，体手性超材料和单原胞手性超材料的性质存在差异39。当手性超材料在负折射率带中工作是，品质因素（FOM）来评估它的损耗级别40。FOM被定义为折射率实部和虚部比值的绝对值。在一个波长对应的介质中波振幅衰竭为exp（-2π/FOM)。为了得到高的FOM，一种复合的手性超材料在最近提了出来41。另外，可调节的手性超材料也有报道42。 基于传输和反射参数的有效折射率的提取是一种在表征设计的超材料是的方便有用的手段43-47。随着手性超材料研究的进展，负折射率用其他提取方法中也得到了18,29,48,49。Zhao 等人总结了这些提取方法，简练出了几个简单的公式，这在手性超材料的研究中是非常有用的50。非互易式传输在信息处理中起到了至关重要的作用，点偶极子就是一个典型的例子，它在电
茚酮类化合物的研究进展
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: jlliu@https://www.360docs.net/doc/de2319659.html, Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. ·综述与进展· 茚酮类化合物的研究进展 段义杰 刘建利* 王翠玲 (西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069) 摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用 Progress in the Studies of Indanones Duan, Yijie Liu, Jianli * Wang, Cuiling (Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China , Ministry of Education , School of Life Science , Northwest University , Xi'an 710069) Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and phar-maceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application 茚酮的基本结构有1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine)非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因此此类化合物具有广泛的应用前景[1]. 1 天然存在的茚酮及其衍生物 天然存在的茚酮化合物有 100多个, 其中重要的化合物有pterosin P (1), mukagolactone (2)和monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青菌中分离的化合物4显示抑制人血管内皮因子生长的 Scheme 1 活性, 在肿瘤血管生成调节方面具有应用前景[2] (Scheme 2). 一个新的茚酮类化合物2,6-dimethyl-1-oxo-4-indan- ecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异
光学超材料的制备方法与参数提取(PDF X页)
第27卷第10期强激光与粒子束V o l.27,N o.10 2015年10月H I G H P OW E R L A S E R A N D P A R T I C L E B E AM S O c t.,2015 光学超材料的制备方法与参数提取* 李克训1,赵亚丽1,4,江波1,王东红1,王军梅2,3 (1.中国电子科技集团公司第三十三研究所电磁防护材料及技术山西省重点实验室,太原030006; 2.中国科学院山西煤炭化学研究所煤转化国家重点实验室,太原030001; 3.中国科学院大学,北京100049; 4.山西大学化学化工学院,太原030006) 摘要:在光学超材料研究过程中,其微观结构的控制制备技术至关重要三综述了国内外在光学超材料制备方法方面的大致发展历程三重点介绍了二维光学超材料的制备技术,并分析对比了各种经典制备方法的 优缺点三在二维光学超材料制备方法基础上,进一步叙述了三维光学超材料的传统制备和新的研究制备方法三 简要介绍了均匀介质光学超材料的介电常数二磁导率二折射率和阻抗等有效电磁参数的提取过程三 关键词:光学超材料;实验;有效参数;刻蚀;自组装 中图分类号: O436文献标志码: A d o i:10.11884/H P L P B201527.103233光学超材料是由亚波长结构单元或具有特异电磁特性的超原子组成的人工微纳结构材料三随着各个相关领域的发展,包括光磁学[1],光负折射率材料[2],巨大的人工手性[3],超材料非线性光学[4]和电磁隐身斗篷[5]等在内的光学超材料的诸多研究领域受到广泛关注三正如材料科学的许多分支一样,光学超材料的研究重点不仅仅是理论分析二设计与性能检测,还包括其具体微纳结构的制备技术与结构实现三在理论预测和仿真模拟方面,无论具有多么奇特的物理现象,都只有当其结构能够真正得以实现时,才能真正去验证理论推测和模拟结果三近年来,随着纳米加工技术的发展,特别是激光器[6]二飞秒激光[7]以及先进光学制造技术[8]的出现,使得光学超材料的制备技术得以快速发展三由于其结构单元需要控制在光波长范围,即几百纳米,所以相比微波频段的超材料结构,光学超材料的制备更富有挑战性三本文将分别叙述二维(2D)和三维(3D)光学超材料的制备方法,并简要介绍光学参数的提取,这将有利于光学超材料的模拟仿真和设计制备三 12D光学超材料制备 2D光学超材料的制备方法,主要包括电子束刻蚀(E B L)[9-11]二聚焦离子束(F I B)[12]二干涉刻蚀(I L)[13-14]和纳米压印刻蚀(N I L)技术[15-16]等方法三 1.1电子束刻蚀 电子束刻蚀是以电子聚焦束来代替光刻蚀中的光束,通过曝光在样品表面形成所需要的图案[9]三在光学超材料领域,大多数具有里程碑意义的研究结果,如负折射现象[10]二显著的磁响应[11]和巨大的手性效应[3]等都是通过电子束刻蚀来实现的三由于高能电子的德布罗意波长要远小于光波长,可以明显改变E B L系统中由于光的衍射极限造成的斑点,使其可以小到几个纳米,以便得到精细到纳米级别的图案三由于E B L为无掩模工艺,图形可以通过软件来控制,使其成为制备平面纳米结构最为普遍的工具三其主要缺点是效率低,时间长,价格高三因此,不适合制作大面积或批量制备光学超材料结构三 1.2聚焦离子束 与E B L不同,该法是用镓离子聚焦束来实现图形化,加速离子具有几十k e V的能量,足以溅射出样品表面的金属或电介质原子,其离子束聚焦光斑约为10n m,使其成为制造光学超材料的一种替代技术三与电子束刻蚀相比,不涉及后处理过程,且操作过程相对比较简单,能在短短20m i n内,制备出面积为16μm?16μm 的开口谐振环纳米图形结构[12]三虽然F I B法在时间上效率比较高,但其并不是制造高品质光学超材料的首选三该过程在本质上是一种破坏和污染过程,过程中高能离子束可以注入到样品表面,导致超材料结构的单元成分和形状发生改变,并进一步造成超材料性能预测与实际观测之间的差异三因此,该法在特定设计中可以快速图形化,但不作为2D光学超材料结构的一般性制备方法三 *收稿日期:2015-05-01;修订日期:2015-07-17 基金项目:山西省青年科学基金项目(2014021020-1);预研项目(201262401090404);国家重点基础研究发展计划(2013C B A01700) 作者简介:李克训(1982 ),男,硕士,主要从事电磁防护研究;l i k e x u n c c@126.c o m三 通信作者:王军梅(1986 ),女,博士,主要从事发光与光催化研究;j u n m e i_88@126.c o m三 103233-1
手性药物的合成综述
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
浅谈手性化合物与现代医学
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
手性超材料研究进展.
手性超材料研究进展 钟柯松2111409023 物理 1. 引言 超材料是有特殊电磁性质的人造结构性材料，其中一个典型的性质就是负折射率。第一种负折射率材料1两个部分组成：一个是连续的金属线，它来实现负介电常数2，另一个是开环谐振器，来实现负的磁导率3。在同时实现复介电常数和负磁导率的时候，负折射率就是实现了。后来，人们大多数以这个原则4-5来设计负折射率材料。虽然负磁导率在微波段很容易实现，但是在光频区域却极其困难7,8。与此同时，Pendry9，Tretyakov10,11和Monzon12等人从理论上提出了另一种利用手性实现负折射率的途径。而手性材料层作为完美透镜也从理论上实现了9-13。在这些报告中，Pendry提出了一种3D螺旋线结构来实现负折射率的手性超材料9。Tretyakov 等人则在理论上研究了在手性和偶极粒子手性复合材料中得到负折射率的可能性11。理论表明，负折射率是可以在以3D螺旋对称为晶格的金属球超材料中可以得到14。同时也表明，周期上的手性散射是3D和各向同性负折射率的原因15。实际上，Bose曾经在1898年利用螺旋结构研究了平面偏振电磁波的旋转16。Lindman也是研究微波段人造手性介质的先驱17。最近，Zhang 等人在实验上实现了一个3D手性超材料在THz波段的负折射率18。Wang等人则在微波段同时实现了3D手性超材料的负折射率和巨大的光学活性和圆二色性19,20。但是，这些提到的3D手性超材料都很难构建。同时，平面手型超材料显示了光学活性也被报道了21-24。这里需要指出的是，平面手性结构是正真的3D手性结构是不同的。Arnaut和Davis第一次把平面手性结构引入到了电磁波的研究中25,26。一个结构如果被定义为手性结构，那么它应该是在任何平面是没有镜面对称的，然而，一个平面结构被认为是手性的，则它是不能和它在该平面上的镜像重叠的，除非它不在这个平面上。实际上，一个平面手性结构还是和镜像镜面对称的。在垂直入射的情况下，在光传播方向上镜面对称的结构是没有光学活性的27。除非在这个结构上增加衬底来打破传播方向上的镜面对称，这样光学活性就能得到了22-24。然而，手性在这些结构是非常微弱的。后来，Rogacheva等人进一步地提出了双层的手性结构，展现出了很强的光学活性28。这个两层的花环状的平面金属层相互平面扭和在两个平面中，它们也不像3D手性原胞一样连接在一起18-20，二是通过电磁场来相互耦合。它的光学活性强到了整个结构都显示出了负折射率。在这个开创性的工作下，一些不同的双层手性结构，从微波段到近红外波段被相继的提出。如双层花环结构29,30，双层十字线结构31,32，金属切线对33，卍字结构34，四个‘U’型结构35-37，互补性手性结构38等等。另外，多层的平面手性结构也被提了出来29,39。它表明，在构建体手性超材料时，邻近原胞之间的耦合效应也应该考虑在内。由于存在这个耦合效应，体手性超材料和单原胞手性超材料的性质存在差异39。当手性超材料在负折射率带中工作是，品质因素（FOM）来评估它的损耗级别40。FOM被定义为折射率实部和虚部比值的绝对值。在一个波长对应的介质中波振幅衰竭为exp（-2π/FOM)。为了得到高的FOM，一种复合的手性超材料在最近提了出来41。另外，可调节的手性超材料也有报道42。 基于传输和反射参数的有效折射率的提取是一种在表征设计的超材料是的方便有用的手段43-47。随着手性超材料研究的进展，负折射率用其他提取方法中也得到了18,29,48,49。Zhao等人总结了这些提取方法，简练出了几个简单的公式，这在手性超材料的研究中是非常有用的50。非互易式传输在信息处理中起到了至关重要的作用，点偶极子就是一个典型的例子，它在电流回