有机化学研究前沿—手性合成技术

有机化学研究前沿——手性合成技术

宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰，我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。

——Louis Pasteur

Pasteur在一百多年前所言极是，自然界的基本现象和定律由手性产生。就此而言，两个对映的具有生物活性的化合物在手性环境中常常有不同的行为。由于这个原因，也是为了“手性经济”，许多研究者致力于不对称合成的研究。具体而言，以分子内不对称诱导为基础的立体选择性合成已在有机化学合成中起着重要的作用并得到充分的理解。相比之下，虽然已做出一些成就，我们对不对称的分子间传递的理解目前仍处在开始阶段。

1、手性的发展历史

立体化学的发展可追溯到19世纪。在1801年,法国矿物学家Hauy就注意到，水晶晶体显示半面现象。这意味着可以认为，晶体的某些小平面排列为不可重合的物体，那些物体和实体与镜像的关系是相似的。1809年，法国物理学家Malus观察到了由水晶晶体引起的偏光效应。

1812年，另一位法国物理学家Biot发现，沿着与晶体轴垂直的方向切下的水晶片能使偏振光平面旋转某一角度，角度的大小和晶体片的厚度成正比。右型和左型的水晶晶体以不同的方向使偏振光旋转。1815年，Biot将这些观察延伸到纯的有机物的液体或其溶液。他指出，由水晶晶体引起的旋光和由他研究的有机化合物溶液引起的旋光之间有些不同：由水晶引起的旋光是整个晶体的性质，而由有机物质引起的旋光则是单个分子的性质所致。

1846年Pasteur察到，右旋的酒石酸晶体有相同取向的半面。他假定，酒石酸盐的半面结构必定和它的旋光能力有关系。1848年，Pasteur从外消

旋混合物中分离了（+）/（-）—酒石酸的钠铵盐的晶体。通过缓慢蒸发外消旋酒石酸的水溶液，形成了大颗粒的晶体，并表现出和水晶相似的显著的半面现象，。借助放大镜，Pasteur能够用镊子把那些不同的晶体分开。随后他又发现，这些对应形态的晶体的溶液能旋转偏振光的平面：一种溶液使偏振光向右旋转，而另一中溶液使偏振光向左旋转。Pasteur提出，偏振光的旋转是由非对称性引起的，这意味着一个实物与其镜像的非等同性。（+）—酒石酸和（-）—酒石酸必定具有实物与镜像的关系。这些酒石酸盐是非对称性的，这些化合物在分子水平上表现对映的形态，正是这种非对称性造成了旋转偏振光的能力。

1874年J. H. Van’t Hoff 和J. A. LeBel 在相隔短短数月内分别独立发表的论文，标志着立体化学的诞生。他们在论文中都提出了原子的三维取向问题：具有四个键的碳原子是四面体的。他们还提出分子的排列与性质之间的某些关联。他们指出，碳的四面体模型是分子非对称性和旋光的起因。LeBel认为，物质的光学活性的现象是分子非对称性的象征。2001年10月10日，瑞典诺贝尔奖基金委员会将2001年诺贝尔化学奖授予前任美国密苏里州圣路易斯市孟山都（Monsanto）公司的W. S.诺尔斯（Willian S. Knowles,1917~）、美国加利福尼亚州圣迭戈市斯克里普斯（La Jolla Scripps）研究所的K. B.夏普雷斯（K. Barry Sharpless,1941~）和日本名古屋大学（Nagoya University）的野依良治（Ryoji Noyori 1983~）三位化学家，以表彰诺尔斯、野依良治在手性催化氢化合成反应和夏普雷斯在手性催化氧化合成反应方面做出的卓越贡献。他们的研究成果无论是对理论研究，还是对新药、新材料的开发都极为重要，而且该成果已经转化为技术，在许多药物产品和其他具有生物活性物质的工业合成中得到了应用。

二、手性分子

手性分子用Chiral molecules标记，Chiral来自希腊词，其意是手。人们的左右手不能完全重合，只能互为镜像。从分子角度来看，手性分子的存在是一种自然界的普遍现象，如大多数生命分子就属于手性分子，最

普遍的氨基酸—丙氨酸就有两种存在形式，即：（S）-丙氨酸和（R）-丙氨酸，如下图所示，无论我们如何旋转也无法能使它们完全重叠，因为与中心碳原子相连的四个基团在空间的排列次序不同，造成它们具有不同的空间结构。

在普通条件下，实验室制备丙氨酸得到的是对映体混合物，即一半是（S）-丙氨酸另一半是（R）-丙氨酸。如何获得有益异构体，实现不对称合成是有机合成化学家面临的严峻挑战。为什么不对称合成如此重要？让我们回归到自然界寻找其回答吧。

1、手性是自然界的本质属性

由对称合成实验人们可能会想到自然界手性分子的两种对映体应该等量齐观，平分秋色。然而，实际情况并非如此，人们在研究细胞的组成分子，发现对自然界生命体有效的物质是对映体中的某一种，无论是植物还是动物无一例外。作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有受性特征。细胞组成的基础分子氨基酸是如此，肽、酶、蛋白质、DNA、RNA也是如此。人体细胞中的酶是手性分子，在接受外来分子中起重要作用，这意味着酶只能与一对对映体中的一种键合，换言之，酶的接受是有严格选择的，这类似于一把钥匙开一把锁。分子结合的这种锁—钥比喻来自1902年诺贝尔化学奖获得者—德国化学家E.H.费雪（Emil Hermann Fischer,1852-1919）。正是因为分子的不对称性在生命活动中起重要作用，许多药物的生理活性是通过与大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现。对于手性药物而言，一对对映体间并非具有相同的疗效，一个有效，另一个无效，甚至有害。因此，就药物而言，对映体分子的分离和不对称合成研究工作就显得非常重要。

2、手性合成的意义

我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。生物活性的手性化合物，例如药物，与它的受体部位以手性的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同

的方式参与作用并导致不同的效果就不足为怪了。

生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解。这两种对映体可能有相等药理活性，或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度或不同种类的活性。另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者两者可能有不同程度或不同种类的活性。一个有趣的例子是用于治疗帕金森氏病的L-多巴(DOPA)（1）活性的药物是由1通过体内脱羧作用形成的无手性化合物多巴胺，由于多巴胺不能跨越“血脑屏障”进入作用部位，须服用“前药”1，再由体内酶将1催化脱羧而释放出药物的活性形态多巴胺。然后，多巴脱羧酶是专一性的，是对1的（-）-对映体发生脱羧作用。因此，必须服用纯的（-）-1，否则，（+）-1可能会危险的积聚在身体内，它不能被人体的酶代谢。现在，通过一系列不对称合成方法，能以工业规模制备L-(-)—多巴。

1

在生物体系中，立体异构识别是极明显的。一般就手性化合物而言，可能有四种不同的行为：（1）只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的生物活性；（2）两种对映体都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活性；（3）两种对映体具有定量上等同的但定性上不同的活性；（4）各对映体具有定量上不同的活性。下图是这些现象的说明。例如，它们可能有不同的味道，不同的气味，最重要的是，各对映体可能表现出极不相同的生理行为。（R）-天冬酰胺有甜味，而天然的（S）-天冬酰胺则是苦的；（S）-普萘洛尔在化疗中用作β-受体阻断药，它比其（R）-异构体的活性高98倍。

3、应用于化学“手性”的一些定义

不对称与非对称（asymmetric， dissymmetric）

不对称：完全缺乏对称性因素，有些不对称分子不能作为对映体存在，然而有些具有简单对称轴的分子确能作为对映体（镜像）存在。

非对称：缺少交错对称轴，因而通常存在对映体，有些人喜欢将此

用“不对称”（asymmetric）表示。

D/L 和+/-

D或L：分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或L-甘油醛的绝对构型的试验化学关联而指认，常用于氨基酸或糖，但最好使用R或S表示。+/-：右旋或左旋，按照试验测定的单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定。

非对映体或非对映异构体和对映体

立体异构体：其分子由相同数目和相同类型的原子组成，具有相同的连接方式但构型不同的化合物。

非对映体：（diastereoisomers）：具有二个或多个非对称中心，并且其分子互相不为镜像的立体异构体，例如，D-赤藓糖和D-苏糖；常简称为“非对映体”。

对映体（enantiomers）：其分子为互相不可重合的镜像的立体异构体。

对映体过量和对映选择性（enantiomeric excess， enantioselectivity）

对映体过量（e.e）：在二个对映体的混合物中，一个对映体E1过量的百分数；

e.e=[（E1-E2）/（E1+E2）]×100%

对映选择性；一个化学反映产生一种对映体多于产生相对对映体的程度。

光学活性、光学异构体和光学纯度

光学活性：试验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质。

光学异构体：对映体的同义词，现已不常用，因为一些对映体在某些光波下并无光学活性。

光学纯度：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物中一个对映体所占的百分数；不能用于叙述由其它方法测定的对映体纯度。

外消旋、内消旋和外消旋化（racemic， meso， recemization）

外消旋：以外消旋体或两种对映体的50-50混合物存在；也表示为

dl（不鼓励使用）或（±）（较好）。外消旋物也称为外消旋混合物或外消旋体。

内消旋化合物：分子内具有2个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的化合物；例如内消旋酒石酸。内消旋化合物用前

缀meso表示。

外消旋化：一种对映体转化为两个对映体的等量混合物。Scalemic：两个对映体的混合物，其中有一个是过量的；用来表示大部分合成或拆分不能产生100%的一个对映体的事实。

三．不对称催化合成

不对称催化合成在工业上大量生产尽可能纯的单一对映体是非常重要的，催化剂的应用是不对称合成技术的关键。在过去的数十年间，W. S诺尔斯、K. B.夏普雷斯和野依良治为开发出合成有益对映体的有效合成方法进行了坚持不懈的努力，通过各种化学反应，构造适宜于手性分子合成的新分子，下面对其作一简要介绍。

1．诺尔斯的先驱性工作

20世纪60年代初，人们并不知道催化不对称氢化反应是否可行，能否通过催化不对称反应生产出过量的某一对映体？诺尔斯不畏艰难困苦，迈步闯入了这块尚未开垦，但又充满机遇的研究领域。1968年，当时正在美国圣路易斯市孟山都公司工作的诺尔斯，研究不对称催化合成已有进展。他发现有可能用过渡金属制成的一种催化剂能够实现不对称合成。因为这种催化剂能使手性分子转化为非手性分子，再反应得到手性产物。该反应本质就是氢化反应，即使H2加成到碳的双键位置。一个催化剂分子能生成数百万个希望的对映体分子。诺尔斯的实验是以前些年他人已经完成的两个实验为基础，其一是1966年奥斯本（Osborn）和威尔金森（Wilkinson）发表的可溶性过渡金属配合物(Ph3P)3RhCl（如图3A 所示）的先驱性合成，虽然说该金属配合物并非手性物质，但是诺尔斯意识到这项研究使液相催化氢化成为可能；其二是霍尔（Horner）和米

斯洛（Mislow）的手性膦化物（如图3B所示）合成。诺尔斯分析对比研究前人已有成果之后，提出了自己的假设，他推测如果奥斯本和威尔金森的金属配合物（Ph3P）3RhCl的三苯基膦被手性膦化物对映体中的一个异构体所取代，有可能会产生一种不对称氢化催化剂（如图3C所示）。诺尔斯首次使用的膦化物并非纯品单一异构体，因此反应产物仍然是一种对映体的混合物，只不过有一种异构体比另外一种的含量高出15%。虽然这种过量不算高，几乎毫无实用价值，但其结果已经表明，实际上实现不对称氢化催化反应是完全可能的。随后不久霍纳、卡根（Kagan）、莫里森（Morrison）、博斯尼克（Bosnich）的研究也得到类似的结果[5]。由此我们不难看出，诺尔斯采用了组合创新方法，首次看到了解决手性分子催化氢化剂问题的一线黎明曙光。

图3 不对称氢化催化演示示意图

2．首次工业催化不对称合成

科学研究的最终目的是推动科技进步，诺尔斯的目标是实现L-DOPA的工业化生产。2000年诺贝尔生理医学获得者之一A.卡尔森（A. Carlson，1923-）发现，L-DOPA对治疗帕金森（Parkinson）病有作用。通过对各种不同结构的膦化物对映体进行反复实验，诺尔斯及其合作者终于制备出能够生成更多比率有益异构体的适用催化剂，如适用于L-DOPA合成的催化剂等。后来在孟山都公司工业合成L-DOPA时选用的配位体是DiPAMP，DiPAMP与Rh配合形成Rh（DiDOPA）作为催化剂，可以使DOPA对映体混合物的产率达到100%，产物中含有97.5%的L-DOPA[5]，具体反应如图4所示。

图4 L-DOPA手性催化合成

四、手性催化原理

在不对称氢化合成中，手性催化剂分子究竟是如何发挥作用的？无机化学家J.哈尔彭（J. Halpern）以及其他化学家已经澄清了其反应机理，过度金属Rh配合物中连接着一个手性膦化合物，该手性催化剂分子具有同时与H2和反映物结合的能力。所得复合体然后起反应，并且使H2加成在

反应物双键位置，这是必不可少的氢化阶段。当手性产物被释放出后，又会形成新的手性配合物。因此，从一个不是手性的反应物由手性催化剂转化为具有手性的产物，该产物中含有的对映体一种要比另一种更多一些，这就是不对称合成。

由于在氢化阶段发现对映体过量现象，这表明氢可能以两种不同的方式发生加成反应，伴随着两种不同的反应速率，才导致两种对映体的比例有别。这两种方式利用了不同的过渡配合物，这些配合物并非镜像，因此他们有不同能量。氢化迅速发生的反应是过渡配合物具有最低能量的反应，因此产生了过量的对映体之一。这可以用握手来打个比方，二人右手和右手握手要比右手和左手握手方便得多，手性反应也是如此，手性匹配则反应易于发生。在更佳手性氢化催化剂开发过程中，为了实现理想异构体的有效合成，有意增大过渡配合物之间的能量差至关重要。为了工业化生产，必须顾及经济和环境双重效益。日本名古屋大学的野依良治开发出手性合成的环保新型氢化催化剂。

五、野依良治氢化催化剂

日本化学家野依良治对手性合成催化剂进行了广泛而深入地研究，并开发出了更好和更多的氢化催化剂。1980年野依良治等人发表文章，就关于二膦配位体BINAP（见图5）对映体的合成进行了论述。这些含Rh的催化剂用于催化合成某些氨基酸，可使某种异构体的过量达到100%。20世纪80年代初以来，日本高砂（Takasago）国际株式会社BINAP用于手性芳香物质薄荷醇的工业合成。1983年日本高砂香料公司利用野依良治的研究成果，已成为世界上最大的合成l-薄荷醇生产企业，年生产l-薄荷醇1000t，可满足全世界1/3的需求[4]。

但是，野依良治也看到由于不对称合成的广泛应用，需要更多的实用催化剂。他用Ru（II）取代Rh（I）获得成功，制备出新催化剂Ru（II）-BINAP，适用于许多具有其他官能团的分子发生氢化反应，这些反应生成的产物中理想异构体的比率和产率更高，为工业化生产进行放大试验奠定了基础。野依良治Ru-BINAP作为催化剂用于（R）1,2丙二醇的生

产，为抗生素、levofloxacin的工业合成提供了方便。图5给出了选择性酮还原的示范例证。野依良治的催化剂已在精细化学品、药物产品和高新材料合成等领域得到广泛的应用。

六．夏普利斯的手性催化氧化

随着手性催化氢化反应研究的进展，夏普利斯不追踪热点，而是别出心裁、另辟蹊径，成功地研制出手性氧化催化剂。因为氢化使反应物双键饱和，失去反应活力，而氧化则会导致增加其功能性，这为建造新的复杂分子开辟了新途径。夏普利斯知晓对于不对称氧化催化剂的需求量之大，他椰油许多如何使之保证得到满足的设想，是因为他已经对手性氧化反应有所发现，并完成了一些重要实验。

1980夏普利斯成功地进行了由烯丙醇通过不对称氧化，使其转化为手性环氧化物，该反应利用Ti和手性配位体作为催化剂，获得高过量异构体[10]。对各种类型的合成而言，环氧化物都是非常有用的中间体。手性催化氧化反应不仅为伟大的结构多样性学术研究开辟了新路，而且在工业研究领域已有非常广泛的应用。（R）-缩水甘油的合成如图6所示。缩水甘油被用于制药工业生产β-阻断剂，可用作为心脏医药。过去数十年见，许多科学家已认识到夏普利斯的环氧化是合成领域内最重要的发现。2001年诺贝尔化学奖荣誉的先锋性工作，许多应用已有讨论[2-4]，尤其重要的是应该强调他们发现的伟大重要性以及对工业的改进。新药物合成是最重要的应用，但是也可以应用到调味品、甜味剂、杀虫剂等生产领域，这是从基础研究到工业应用的典型范例。由于受2001年诺贝尔化学奖的激发，全世界有许多研究小组正在忙碌地开发其他不对称合成催化反应，因为2001年诺贝尔化学奖研究成果，已经为学术和应用研究提供了许多可供借鉴的方法，这不仅对化学、生物学、医学等都有促进作用；并给出了一条接近新分子，研究迄今未发现并尚未解开之谜的通道。

参考文献：

1 The Nobel Foundation. The Nobel Prize in Chemistry 2001[EB/OL].

http://www. nobel. se.

2 王东，范青华. 影响人类生活的手性异构体[N]. 科技日报，2001-10-17（9）.

3 黄辛，张建成. 手性技术开掘分子合成新路[N]. 科技时报，2001-10-16（7）.

4吴仲国. 从尼龙丝到诺贝尔奖[N]. 科技日报，2001-10-24（2）.

5 The Nobel Foundation. Information for the Public The Nobel Prize in Chemistry 2001[EB/OL].http://www. nobel. se /chemistry /laureates /2001 /press. html.

6 张文根, 郭百凯. 案例化学研究史[M]. 西安:陕西师范大学出版社, 2001.168-169

7 孙德帅, 刘欣, 张晓东, 等.有机相中手性药物的酶促拆分研究进展[J]. 青岛大学学报(工程技术版), 2001,16(3):54-59.

8 Encyclopaedia Britannica, Inc. The New Encyclopaedia Britannica in 30 Volumes, Micropaedia IX[Z]. 15th Ed. Chicago: University of Chicago, 1980. 920.

9 项铮. 从拜尔公司回收拜斯亭谈起[N]. 科技日报, 2001-08-15(10).

10 K.Barry Sharpless. The discovery of the asymmetric epoxidation[J]. Chemistry in Britain, 1986, (1):38-44.