ERK信号转导通路

ERK信号转导通路

在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。

ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。

ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras 与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和

Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc 而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP 复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf—1发生自身磷酸化。

Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf 或c—Raf—1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化

ERK l／2信号转导通路

注：NGF．．神经生长因子；NGFR：神经生长因子受体；SHC：Src同源域胶

原蛋白；

GRB：生长因子受体结合蛋白SRC：劳氏肉瘤病毒癌基因

细胞信号转导的概念

生物体是有一群具有特殊结构与功能的细胞组成的复杂有机体，生物物种的繁衍，遗传特性的保持，以及生物个体的发生、发展，机体各部分之间和生物体内外环境的统一等所有生命活动，都是在细胞信息传递和调控下进行的。因此多细胞生物对外界的刺激(包括物理、化学、生物因素)，需要细胞间复杂的信号转导系统来传递，从而调控机体内每个功能各异细胞的新陈代谢和行为，以保证整个生命活动的正常进行。细胞信号转导通常是指细胞通过细胞表面(或细胞内)受

体接受外界信号，通过系统级联传递机制，将细胞外信号转导为细胞内信号，最

终引起细胞生理反应或诱导特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种特定的反应系统称之为细胞信号通路。

细胞内复杂而微妙的信息传递和自我调控确保着机体的正常生存，基因变异、感染及其他伤害可以导致信号转导过程异常，例如，信号转导分子的基因突变或表达调控失常、毒素抑制信号转导分子的功能等等，导致信号对外界反应的失控，有的信号转导分子的活性会受到抑制，有的则持续处于活化状态，从而使细胞失去对环境的适应及应变能力，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为的异常，产生各种疾病，乃至肿瘤的发生。

一、第一信使

细胞间的通讯要通过细胞间的信息传递完成，即由信息细胞释放“第一信使”，经细胞外液影响和作用于其他信息接收细胞。“第一信使”并不直接参与细胞的物质和能量代谢，而是将信息传递给“第二信使”，进而调节细胞的生理活动和新陈代谢。20世纪上半叶就已确认，细胞外小分子信息物质，诸如激素、神经递质、血管活性物质、细胞因子及生长因子等，是由腺细胞等各种细胞合成和释放的，

由血液和淋巴液等各种体液运送，靠体液调节和传递生命信息，是人体信息传递的“第一信使”。

二、蛋白激酶

蛋白质的可逆磷酸化是信号转导过程中一个重要的调节机制。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的丁磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶可分为5类：蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组／赖／精氨酸激酶、蛋白半胱氨酸激酶、蛋白天冬氨酸／谷氨酸激酶。蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞效应。

三、连接蛋白

在细胞信号转导过程中，多数受体不能直接引起相关效应，而需要通过一些“接头蛋白”介导。在介导的级联反应过程中，传递的信号被逐级放大，最终到达效应器，产生相关的细胞效应。接头蛋白(adaptor)是指一些具有SH2或SH3结构域的蛋白质，它们本身没有酶活性，但通过识别和结合特异的氨基酸序列而构成信号转导复合物，使信号得以逐级下传。SH2结构域能专一性地识别酪氨酸磷酸化位点，SH3结构域则能专一性识别多脯氨酸序列。由于识别的氨基酸序列不同，它们又能被分为许多亚型，从而使信号转导过程复杂而多样化。常见的接头蛋白有GRB2等。

四、G蛋白

广义的G蛋白是指所有能与GTP结合的蛋白质。G蛋白是由α、β、γ3个亚基组成的异三聚体，位于细胞膜的胞质侧。βγ二聚体通过共价结合锚于细胞膜上，起稳定α亚基的作用，而α亚基本身具有GTP酶活性，能使GTP水解。各种G蛋白的主要区别在于所含。亚基的不同，不同G蛋白中的β、γ亚基基本相同。近来发现了一些小相对分子质量G蛋白，称为“小G蛋白”，它们具有结合GTP能力，并具GTP酶的活性。小G蛋白由一条肽链组成，相对分子质量为20 000～26 000。根据其序列同源性以及生物学特性等，可以将小G蛋白分成6个家族，即Ras、Rho、Rab、Arf、Ran和Rad等。

五、第二信使

第二信使是指受体被激活后在细胞内产生的介导信号转导通路的活性物质。第二信使在信号的传递放大过程中起着至关重要的作用，它包括了一些小分子或离子，如cAMP、cGMP、二酰甘油(DG)、三磷酸肌醇(1P3)、Caz+等，它们是信号得以正常地逐级下传所不可或缺的。第二信使胞内浓度的升高导致酶蛋白或非酶类蛋白活性的改变，继而调节葡萄糖的摄取和利用、脂质的储存和动员、细胞产物的分泌等生理现象，还能通过对特定基因转录活性的调节，参与细胞增殖、分化、凋亡的调控，从而发挥广泛的生物学效应。