卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展_肖远
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基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。
作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.360docs.net/doc/0010763303.html,。 *
通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.360docs.net/doc/0010763303.html,。
●综 述●
卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★
肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇*
（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013）
摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。
关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物；
中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041
Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★
Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong *
(Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China)
Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease.
Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker
前言
肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同
标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前
还没有统一。本文旨在对卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展进行综述。
1 卵巢癌干细胞的标志物
1.1 CD133与乙醛脱氢酶 CD133/prominin是一种细胞膜糖蛋白，由CD133/prom-1基因编码，是卵巢癌肿瘤干细胞最常见的标志物，是造血干细胞以及多种正常组织和肿瘤干细胞的标志物。Ferrandina等于2009年分析了CD133在卵巢癌组织、卵巢良性肿瘤组织、正常卵巢组织的表达，结果显示，原代卵巢癌CD133＋CK7＋细胞的克隆形成能力、增殖能力均高于CD133－CK7＋细胞，卵巢良性肿瘤以及正常卵巢组织中CD133表达水平明显低于卵巢癌组织［11］。Mi Jeong Kwon等于2009年同样证实，CD133＋的卵巢癌肿瘤细胞较CD133－肿瘤细胞具有更强的成瘤能力，且CD133＋细胞对化学药物的敏感性明显低于CD133－肿瘤细胞。值得关注的是，学者们对于CD133表达调控的研究发现，CD133编码基因启动子区域的甲基化程度与其表达水平密切相关，表明表观遗传学与肿瘤细胞干性的诱导有着密切的联系［12］。Curley等2009年从组织学水平证实，人源性卵巢癌移植瘤组织中，CD133＋肿瘤细胞的成瘤能力明显强于CD133－肿瘤细胞［13］。2011年，Silva等学者联合CD133与乙醛脱氢酶作为卵巢癌干细胞标记物研究，结果显示，在CD133－的卵巢癌细胞系以及人卵巢癌原代细胞中分离出的ALDH＋肿瘤细胞，成瘤能力明显高于ALDH－肿瘤细胞，这与Landen在2010年的研究结果高度一致，Landen及其团队发现ALDH＋肿瘤细胞的成瘤能力是ALDH－肿瘤细胞的50倍。在肿瘤细胞系以及人原代卵巢癌细胞中，CD133＋ALDH＋肿瘤细胞具有较强的成瘤能力以及更短的成瘤周期。
1.2 CD44与CD117 CD44是透明质酸受体，已被证实可作为乳腺癌、前列腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈鳞癌肿瘤干细胞标记物。CD117同样被证实为多种实体瘤肿瘤干细胞标记物。2006年，Szotek等学者发现鼠卵巢癌细胞系中分离的侧群细胞中CD117表达水平较高。但人源性卵巢癌组织侧群细胞中CD117无表达［1］，该结果与Bapat在2005的研究结果不一致。Bapat团队分析人卵巢癌肿瘤细胞的标记物的表达情况，发现肿瘤细胞的CD44、CD117均有明显表达。当然，肿瘤细胞标记物的表达水平可能存在动态变化的过程，这种动态变化的过程与疾病的病理学类型、病程的长短、患者自身的情况均可能存在密切的联系。上海交通大学团队在2008年发现，CD44＋CD117＋卵巢癌细胞具有较强的克隆形成能力，且对药物的敏感性较低，具有在裸鼠皮下成瘤的能力［14］。Alvero及其团队在2008年发现，手术切除的147例上皮性卵巢癌组织中，CD44均呈现高表达，且原发灶CD44表达水平明显高于转移灶。CD44＋肿瘤细胞具有较好的成瘤能力，且CD44表达水平与MyD88（myeloid differentiation factor）表达水平有着较高的相关性。MyD88作为NF-kB信号通路的启动因子，在CD44＋细胞较CD44－细胞呈现10倍差异的高表达。该现象反映了CD44表达水平与慢性非特异性炎症间的关系。移植瘤组织中CD44＋高表达与CD34表达水平呈相关性，进一步提示该类肿瘤细胞与血管的形成与生长有着密切的联系。
1.3 CD24 CD24是一种糖蛋白，目前被作为胰腺癌、肝癌的肿瘤干细胞标志物。不同肿瘤组织中CD24的表达水平存在差异。2010年，MQ Gao及其团队研究结果显示CD24可以作为卵巢癌肿瘤干细胞的标志物。他们从人源性卵巢癌细胞中发现，CD24＋细胞具有处于静止期、对化疗不敏感、具有较好成瘤能力的肿瘤干细胞特性。CD24＋细胞中，干细胞相关基因Nestin、β-catenin、Oct4、notch1等表达水平均较高［15］。在CD24＋肿瘤细胞所形成的克隆中，1%的肿瘤细胞CD24与CD133呈现联合表达，1%肿瘤细胞CD24与CD117呈现联合表达，且该类细胞主要集中位于克隆的中央与外周的交界处，提示肿瘤干细胞主要位于一些交界性区域。2 卵巢癌干细胞标志物之间的相关性
目前，已有研究证实利用不同细胞表面标记物能够识别卵巢癌肿瘤干细胞，并且衡量上述细胞的体内成瘤能力、促进肿瘤进展能力、不对称分裂能力、对化疗敏感性等。那么，这些标记物之间存在怎样的联系？针对乳腺癌的研究结果显示，可通过乳腺癌肿瘤干细胞的不同标记物来区分不同的病理类型。干细胞群体作为一个肿瘤组织中较
为特殊的细胞群，其自身同样存在的一定程度的异质性，其自我更新、分化、增殖等方面同样存在差异，研究该动态变化过程对于更加深入地理解肿瘤的发生与发展具有十分重要的科研价值。Silva 及其团队对于上述现象开展了相关性研究，结果显示ALDH与CD133均能够单独或者联合识别分离不同的肿瘤干细胞亚群，ALDH+CD133＋细胞与ALDH＋CD133－一样，均有成瘤能力。但是，人源性的ALDH＋CD133＋细胞与肿瘤的低分化、高侵袭性存在直接的联系，且在以ALDH＋CD133＋细胞成瘤的组织中，存在ALDH＋CD133、ALDH＋CD133－、ALDH-CD133＋、ALDH－CD133－肿瘤细胞亚群。ALDH＋CD133－成瘤时间明显长于ALDH＋CD133＋细胞亚群。当然，50000-10000的ALDH＋/－以及CD133＋/－也同样具有一定的成瘤能力，只是成瘤的时间与频率均显著降低。Cruley及其团队同样报导过CD133－的细胞亚群可能产生CD133＋肿瘤细胞，该现象的出现，提示处于一定分化阶段的肿瘤细胞可能呈现“逆分化”并形成上游细胞的能力。浆液性卵巢癌与透明细胞癌具有不同的基因表达谱，但是其肿瘤干细胞均有CD133＋表达，提示这两种病理类型的肿瘤可能拥有共同的肿瘤干细胞前体细胞。由于肿瘤干细胞所处的微环境不同，导致肿瘤干细胞的分化过程出现差异，最终将表现为不同的病理类型。CD133与CD117同样存在一定的关联性，有研究发现，卵巢组织中CD117与CD133存在共同表达。细胞学研究发现，化疗药物筛选后的SKOV3细胞中CD117与CD133共同表达。MQ Gao 报导CD133、CD117、CD24的表达存在重叠。上述结果表明，在卵巢癌组织中肿瘤干细胞的产生或活化存在不同的途径，当然这些途径之间也可能存在一种先后或者主次的关系。
3 卵巢癌干细胞标记物与其预后的关系
2011年，Steffensen及其团队报道，117名卵巢癌患者中，57.1%的一期卵巢癌患者的肿瘤组织CD44＋细胞比例>20%，二、三、四期卵巢癌患者组织中CD44＋细胞比例极低，提示卵巢癌的发生过程中，肿瘤干细胞/肿瘤前体细胞对于肿瘤的产生起着较为重要的作用。在肿瘤的进展过程中，可能存在肿瘤干细胞标记物缺失、改变、或数量减少。该研究进一步发现，CD44＋比例大于20%的患者
无疾病进展时间明显短于CD44＋比例小于20%的
患者，该进展期的差异与患者对化疗药物的敏感
性、病情的进展程度有着较为明显的相关性［16］。关
于ALDH作为卵巢癌预后的生物标记目前还没有
统一的结论。S Deng团队在2010年报道，439名
浆液性卵巢癌中，ALDH1表达水平高的患者预后
明显差于ALDH1低表达水平患者。但B Chang团
队于2009年报道，442名卵巢癌患者中，肿瘤组
织ALDH1高表达的患者具有更好的预后［17］。两
组研究的区别在于，B Chang团队的报道提供了更
为详实的病理分级等相关临床数据。Silva团队在2011年将CD133与ALDH表达与患者的预后进行联合分析，结果显示CD133＋ALDH＋患者预后更
差。AD Steg团队2011年的报道结果显示，CD133、
ALDH1A1、CD44的表达在卵巢癌的病程中，呈现
一种动态的变化过程。卵巢癌原发灶中上述三种
标记物的表达水平较低，化疗药物治疗的患者肿瘤
组织中CD133、ALDH1、CD44表达水平明显升高，
在复发患者的肿瘤组织中，三种标记物又呈现低水
平的表达［18］。这些结果提示卵巢癌干细胞的干性
维持相关标记物，且与患者的预后间的确存在着某
种相关性。
4 卵巢癌干细胞标记物作为卵巢癌治疗的靶点
肿瘤干细胞标记物的表达受到严密的调控，提示其可以作为重要的治疗靶点。CD44作为一种粘附分子，能够与透明质酸结合，并通过该途径调控肿瘤细胞的局部侵袭以及远处转移。因此，以透明质酸或者结构类似物为基础，结合各种化疗药物开展肿瘤的靶向治疗，目前处于不同的研究水平。SD Li团队在2010年发现，以CD44为靶点结合铂类药物，对多种肿瘤模型的转移有着较好的抑制作用［19］。CD117是酪氨酸激酶的受体，作为一种干细胞的标记物，同样被认为是一个较好的肿瘤治疗靶点。以CD117为靶点研发的抗肿瘤药物imatinib 对胃肠道肿瘤以及慢性白血病能够发挥积极的治疗作用；以卵巢癌细胞开展的体外研究结果显示，imatinib对于卵巢癌细胞也有着较好的杀灭作用。遗憾的是，该类药物的临床研究没有体现出较好的疗效，我们认为可能与肿瘤组织中CD117本身的表
达水平有关系。CD133是多种正常干细胞的标记物，对干细胞的干性维持发挥着重要作用，虽然动物水平研究显示，通过特异性抗体阻断CD133功能可抑制卵巢癌的转移，但由于CD133在造血干细胞等多种干细胞中有表达，因而以其为靶点开展肿瘤的治疗还存在亟需解决的问题。乙醛脱氢酶对于干细胞中维甲酸等物质的代谢发挥着重要作用，ALDH1A1作为卵巢癌干细胞特异性的标记物，其表达水平的提升与细胞对化疗耐受现象有着密切的联系。卵巢癌细胞系中ALDH1A1的表达抑制能够逆转细胞对化疗药物的耐受性。几种以ALDH 为靶点的抑制剂已经应用于临床。Disulfram作为ALDH抑制剂的一种，能够对包括乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤干细胞发挥抑制作用，尤其是能与铂类药物一起对ALDH＋的卵巢癌肿瘤干细胞发挥作用。Disulfiram是FDA批准的临床用药，该类药物与化疗药物联合使用治疗肿瘤，提示表达ALDH的正常干细胞能够耐受ALDH抑制剂的作用。
总之，以肿瘤干细胞标记物为靶点开展肿瘤治疗相关研究具有较好的应用前景，但该领域的研究需要注意靶点的特异性问题。就卵巢癌而言，CD133、CD117等标记物在不同细胞中的表达水平有明显差异，需要临床学者予以高度重视。另外，CD24、CD44等在多种干细胞中均有表达的标记物，若以其作为靶点，需要特别重视该类标记物在非靶细胞中的表达可能对治疗带来副作用。卵巢癌干细胞作为该病种耐药、复发、转移的重要因素，对细胞本身的特性进行充分的研究，将有助于卵巢癌的治疗模式的更新以及治疗效果的提升。
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收稿日期：2013-04-25 校稿：王娟 李征
卵巢癌的治疗药物研究进展
? 综 述 ? 卵巢癌的治疗药物研究进展 田红1，于鹏1，吴小茗2，田苗1，肖桂芝1，沈雪砚1，陈常青1 1. 天津药物研究院有限公司医药信息中心，天津 300193 2. 吉林康乃尔药业有限公司，吉林吉林 132013 摘 要：卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，且发病率逐年增加。全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷以及一些新制剂，处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等。对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍，同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行了展望，以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。 关键词：治疗药物；卵巢癌；贝伐单抗；奥拉帕尼；西地尼布 中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)01 - 0103 - 05 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2015.01.023 Research progress on drugs in treatment of ovarian cancer TIAN Hong1, YU Peng1, WU Xiao-ming2, TIAN Miao1, XIAO Gui-zhi1, SHEN Xue-yan1, CHEN Chang-qing1 1. Centre of Pharmaceutical Information, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd, Tianjin 300193, China 2. Jilin Connell Pharmaceutical Co., Ltd, Jilin 132013, China Abstract: Ovarian cancer is one of the most common gynecological malignant tumors in women, and its mortality heads the list.The incidence rate has increased year by year. Drugs in treatment of ovarian cancer approved for sale include bevacizumab, trabectedin, ginsenoside, and some new formulations; Ovarian cancer drugs under development include olaparib, cediranib, nintedanib, trebananib, and some new formulations. Ovarian cancer drugs (launched and R & D) are introduced, and the future development direction of ovarian cancer drugs is prospected in this paper, in order to provide a basis for ovarian cancer drugs. Key words: therapeutic drugs; ovarian cancer; bevacizumab; olaparib; cediranib 卵巢癌是女性生殖器3大恶性肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%～70%的患者就诊时已处于晚期[1]。卵巢癌初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2～3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡[2]。 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂[3]，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制：抑制肿瘤细胞微管蛋白的解聚使其停止在G2/M期，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药[4]。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%～40%。20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌[5]。 之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐 收稿日期：2014-11-12 作者简介：田红（1974―），女，副研究员，主要从事抗肿瘤药物的信息研究。Tel: (022)23006868 E-mail: tianh@https://www.360docs.net/doc/0010763303.html,
卵巢癌病例分期临床指南
注1：包括肿瘤蔓延至肝脏和脾脏包膜，但不包括脏器实质的受累。注2：脏器实质转移属于IVB期。 表1.卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的FIGO分期（2014） 《2014 NCCN卵巢癌临床实践指南（第二版）》。 一、2014年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新 （一）手术治疗原则更新
1.大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1.对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3.新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案； 4.儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗；
5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3.手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查； 2．对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）； 3．切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂； 4．需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；5．切除大网膜；
2018NCCN卵巢癌指南解读
2018NCCN卵巢癌指南解读 一、2018年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新 （一）手术治疗原则更新 1. 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2. 儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3. 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4. 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1. 对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2. 腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3. 新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案； 4. 儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5. 静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3. 手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；
卵巢癌临床治疗回顾及展望
卵巢癌临床治疗回顾及展望 卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，尽管大量的分子生物学领域研究的开展，为卵巢癌的未来治疗可能打开一片新的天地，但现在临床上依然是以手术治疗为主，化疗和放疗辅助治疗。本文通过回顾和结合现阶段最新的临床治疗指南，探讨卵巢癌的治疗方法，希望能对卵巢癌的手术预后的改善有所帮助。 标签：卵巢癌；临床治疗 卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，它的发病率仅次于宫颈癌和宫体癌，但是临床上以卵巢癌早期诊断最为困难。早期卵巢癌恶性肿瘤的确诊很少，来就诊时约70%已处于晚期，使得卵巢癌成为妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右，同时也促使了大量的临床和基础医学学者对卵巢癌治疗方法不断的规范、改进、创新，使得患者的近期生存情况及生存质量有了明显的改善，也加快了我国卵巢癌的规范化诊断及治疗的发展脚步。本文就对卵巢癌的临床治疗及新技术给予回顾及展望。 1 卵巢癌的转移 一般情况下，恶性肿瘤的转移可分为直接组织侵犯和浸润、种植转移、淋巴转移和血行转移。每种肿瘤由于其所处部位的生理结构不同及生物学功能的不同，转移途径及转移的方式也各不尽相同。 1.1 卵巢癌盆、腹腔转移主要是肿瘤在盆腹腔内组织、脏器的种植播散，分布状况及原因分析：（1）卵巢癌在腹腔和盆腔内的转移相当广泛，腹腔内腹膜、肠的系膜及浆膜层以及腹腔内其他脏器的表面都会被侵犯，这是因为卵巢癌中特别是卵巢上皮癌中，癌细胞从正常组织上脱落下来，掉入腹腔内循环的腹水中，然后通过腹腔液的循环广泛的将其转移种植到盆腹腔脏器的表面，使得腹水或腹腔液流通及积蓄的地方成为了卵巢癌种植转移的高危区域，这些区域也是开腹探查重点注意检查的地方；（2）卵巢恶性肿瘤在腹腔扩散、种植多是浅表的，多存在于腹腔脏器浆膜表面，多数情况下当腹腔其他恶性肿瘤扩散或转移时，即已失去手术机会，但是因为上述原因，对于卵巢恶性肿瘤则是例外，卵巢癌Ⅲ期依然可通过手术用锐分离法剥除种植播散的散在肿瘤，甚至在肠、肝、腹膜等表面也可局部切除，减少瘤体体积，有利于术后化疗消灭残存瘤灶，进一步提高疗效。 1.2 腹腔外转移腹腔外转移主要是通过淋巴转移和血行将肿瘤转移到远处。淋巴转移主要是通过卵巢相关的淋巴分布有关，卵巢癌相关的淋巴引流途径可分为3个：（1）上行路线，主要包括腔静脉外侧及腔静脉前淋巴结，主动脉前、外侧及下淋巴结；（2）下行路线，主要包括髂间，髂内及髂外淋巴结；（3）顺着圆韧带将淋巴液流至腹股沟淋巴结和髂外尾部淋巴结。了解淋巴结转移途径及解剖结构，有利于手术治疗中对淋巴结的探查及完整清扫。
ASCO2018卵巢癌最新进展
ASCO 2018：卵巢癌最新研究进展
仅供内部学习严禁用于推广 一项III期随机试验，在III期/ IV期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的中，比较初始细胞减灭术与新辅助化疗的生存率：JCOG0602 Abstract No: 5500 研究背景 ?既往两项研究（EORTC55971和CHORUS）比较了初始细胞减灭术（PDST）和新辅助化疗（NACT）在III期/ IV期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌中的表现。结果证实了NACT在总生存率 （OS）中的非劣效性。 ?研究者在前期已经报道过，若干指标显示：与PDST相比，NACT可降低肿瘤的侵袭性。
仅供内部学习 严禁用于推广 研究设计及研究终点 ?一项多中心、随机III 期临床试验，共纳入301例III 期/ IV 期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，旨在证明与PDST 相比，NACT 在OS 方面的非劣效性。 ?患者随机分为PDST 组（n=149）和NACT 组（n=152），3年OS 非劣效的 HR 设定为1.16。 ?主要研究终点：总生存率（OS ） ? 次要研究终点：无进展生存率（PFS ） 标准组（PDST ） 试验组（NACT ） TC 方案：PTX 175mg / m 2 iv ，CBDCAAUC 6.0 iv 临床诊断为III 期/ IV 期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌 IDS ：间歇减压手术 平衡因素 机构，III / IV 期 PS 0-1 / 2-3，年龄<60/≥60 PDS :初始细胞减灭手术 *：对不适合行PDS 的患者可选。 对任何Ut / Adn / OM 不可切除的患者必须行使 PDST 随机 4×TC 4×TC 4×TC IDS * NACT （4×TC ） IDS * 4×TC
卵巢癌常用的化疗方案
目前常用卵巢癌的化疗方案有如下几种。 1．pac方案顺铂50 75mg/m2(有肾功能受损时，可用卡铂代替顺铂，顺铂loomg的效价等于卡铂400mg)，阿霉素40 50mg／mz，环磷酰胺500 750mg/m2，一次给药，间隔3 周。常用此方案治疗卵巢上皮细胞瘤、颗粒细胞瘤等。凡是顺铂在内的化疗方案，为保护肾脏均需先进行水化，包括给药前夜晚8点当日早8点静注5%葡萄糖盐水2 000ml+ 维生素c 2g，15%氯化钾loml，20%甘露醇125ml，30分钟内滴完。5%葡萄糖盐水50ml，速尿20mg静推；然后给顺铂。以后再静滴5%葡萄糖1 000ml，维生素c 2g，15%氯化钾loml。 2．pc方案与pac方案相同，只是不用阿霉素，避免其所致心脏毒性。 3．pt方案顺铂75mg/m2，泰素135 175mg/m2。先静点泰素，一般用24小时，也有报道在3小时内输入；间隔1小时以上再给顺铂，也可用卡铂代顺铂。卡铂较顺铂副作用轻。泰素多用生理盐水溶解。24小时滴注可能毒副作用较轻，常见副作用有骨髓抑制，过敏反应，其他如心脏毒性、胃肠道反应、肌无力、脱发、外周神经炎等偶也可见。 4．pv方案常作为挽救性方案，可静脉也可腹腔注射。顺铂loomg/ m2，依托泊苷loomg/ m2，后者可用生理盐水溶解。终浓度应低于0. 25mg/ml。一般每疗程间隔3周。 5．vac方案(1)美国m．d．anderson肿瘤中心方案：长春新碱 l.5mg/m2(第1天），放线菌素do．5mg/d（第天），环磷酰胺 7mg/(kg'd)（第天），间隔周。(2)协和医院方案：长春新碱2mg（第1天），放线菌素do．3mg/d（第天），环磷酰胺5 7mg/( kg．d)（第天），间隔4周。用此方案治疗颗粒细胞瘤、无性细胞瘤、卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤。
卵巢癌研究进展
卵巢癌相关细胞信号通路研究进展 首都医科大学附属朝阳医院妇产科程玉珊张震宇刘崇东 【摘要】随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对卵巢癌细胞内外复杂的信号转导机制及其对卵巢癌的发生、发展、转移和复发等的作用及影响有了更进一步的了解，必将促进卵巢癌诊断与治疗的革新。 【关键词】卵巢癌；信号转导通路 Expression of the signal pathway in ovarian cancer Yu shan cheng,zhenyu zhang，chongdong liu ( Beijing chaoyang Hospital,The capital medical university,Beijing,China) Abstract:The regulation of cell growth and survival can be subverted by a variety of genetic defects that alter transcriptional programs normally responsible for controlling cell number.As the study of the signal pathway in varian cancer becomes more and moer deeper,people know much about signal pathways, occurrence, development,metastasis and recurrence role of ovarian cancer, it will promote the innovation of diagnosis and treatment in ovarian cancer . Key words: ovarian neoplasms signal pathway 细胞外各种刺激通过细胞因子等介质与相应受体结合后诱发细胞内外环境改变，进而导致细胞生物学行为发生改变，由此构成了细胞信号传导系统。信号通路异常可刺激细胞快速增殖、无限生长或凋亡抑制而导致肿瘤发生。现在比较公认的癌变发生模式是多基因突变、多因素、多途径、多步骤的过程，这一复杂的过程涉及到多条细胞信号传导通路的异常。 因此，研究和阐明肿瘤侵袭转移的分子机制和信号传导通路具有重要的意义。本文就现阶段与卵巢癌发生发展相关的一些信号转导通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)、Notch等信号转导通路方面的研究进展进行简要的综述。 1.Wnt信号通路Wnt信号通路主要参与细胞的增殖、分化、凋亡与抗凋亡等。目前, 大量研究表明Wnt信号通路与肿瘤发生、发展等密切相关[1]。当Wnt信号调控异常时，正常细胞将发生恶性转化导致肿瘤发生。此途径的改变在大肠癌中的作用已较明确，在其他恶性肿瘤如乳腺癌、食管癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宫内膜癌、原发性肝癌、甲状腺癌、胰腺癌等中的改变也
卵巢癌化疗最新进展
卵巢癌化疗最新进展 美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2006年6月2日至6日在美国亚特兰大市召开,本次会议的主题是“提倡关注生存及肿瘤临床研究的质量”。在会议的教育专题中讨论了晚期卵巢癌标准治疗的全球共识,腹腔化疗在卵巢癌治疗的地位,高危子宫体癌和不同类型子宫肉瘤的化疗,以及保留女性癌症患者生育功能的方法。有95篇论文报告了近年妇科肿瘤临床研究成果,其中有关卵巢癌化疗进展的内容引人瞩目。 紫杉醇(泰素)/卡铂(PC)方案中加入第三种新药能否提高疗效? 在过去的25年中,卵巢癌患者的5年生存率有所提高,从上世纪70年代的37%增至2000年的44%。 在卵巢癌诊治上达成全球共识的观点包括: ◆大多数晚期卵巢癌患者首次治疗应努力达到理想的细胞减灭术,即单个残留肿瘤的最大径小于1 cm, 目前60%~75%的患者可达到该标准; ◆术后予以紫杉醇+卡铂(PC)全身化疗6~8个疗程; ◆具有高危因素的早期患者,如FIGOⅡ期、Ⅰc期、分化3级、透明细胞癌,分期手术后亦应予以3个疗程的PC全身化疗。 PC方案作为卵巢癌的标准治疗,目前正在全球广泛使用,但大多数患者经一线治疗后面临着复发的危险,如何减少复发、提高疗效是卵巢癌治疗的重要策略。近几年来的临床研究试图尝试新的联合用药策略,如在PC方案中加入第三种新药作为一线治疗,以期提高疗效。 在标准治疗方案PC中加入第三种新药能否提高疗效呢?国际、多中心、Ⅲ期、随机临床研究GOG0812-ICON5回答了这个问题(摘要#5002)。这是本届年会的亮点之一,该研究将PC 方案作为对照组,比较了对照组和PC方案中加入吉西他滨(PCG)或脂质体阿霉素(PCD),或拓扑替康/卡铂(TC)→PC或吉西他滨/卡铂(GC)→PC 4个试验组,一线治疗FIGOⅢ、Ⅳ期原发性卵巢癌或腹膜癌的疗效及不良反应(图1)。 结果显示,加入第三种细胞毒性药物将增加可控制的血液学毒性,但未能改善临床疗效,包括无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)(图2)。 来自意大利的Ⅲ期随机临床研究(摘要#5003),比较了PC方案与TPC方案(拓扑替康+PC)治疗未达到理想细胞减灭术的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌的疗效,其结论是将拓扑替康加入标准PC方案中不能延长至复发时间(TTP)和增加有效率(RR)(图3)。 结合其他随机临床试验结果,目前可以认为,在标准PC方案中加入第三种药物一线治疗晚期卵巢癌并不能进一步改善生存,而且在一定程度上会增加不良反应特别是血液学毒性的发生
贝伐单抗 卵巢癌(AURELIA)研究结果
A service of the U.S. National Institutes of Health Participant Flow Hide Participant Flow
Baseline Characteristics Hide Baseline Characteristics Outcome Measures Show All Outcome Measures
Percentage of Participants With Disease Progression or Death (Data Cutoff 14 November 2011) [ Time Frame: Screening Visit, Every 8 weeks (or 9 weeks if receiving topotecan) until progression reported between day of first participant randomized (29 October 2009) until cutoff date of 14 November 2011 ] Hide Outcome Measure 1 Measure Type Primary Measure Title Percentage of Participants With Disease Progression or Death (Data Cutoff 14 November 2011) Measure Description Progression free survival was defined as the time from the date of randomization to the first documented disease progression or death, whichever occurs first. Progression was based on tumour assessment made by the investigators according to the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) criteria (for participants with measurable disease), and for those with non-measurable disease presence or absence of lesions was noted. Time Frame Screening Visit, Every 8 weeks (or 9 weeks if receiving topotecan) until progression reported between day of first participant randomized (29 October 2009) until cutoff date of 14 November 2011 Safety Issue No Population Description Explanation of how the number of participants for analysis was determined. Includes whether analysis was per protocol, intention to treat, or another method. Also provides relevant details such as imputation technique, as appropriate. ITT Population: All participants randomized to study treatment, irrespective of whether or not the assigned treatment was actually received. For all efficacy analyses, participants were grouped according to the treatment assigned at randomization Reporting Groups Description Chemotherapy Participants received one of the following chemotherapies at the discretion of the investigator: paclitaxel, 80 mg/m^2 as a 1-hour IV infusion on Days 1, 8, 15, and 22 q4w OR topotecan 4 mg/m^2 as a 30-minute IV infusion on Days 1, 8, and 15 q4w (alternatively, a 1.25 mg/m^2 dose could have been administered over 30 minutes on Days 1-5 q3w) OR PLD 40 mg/m^2 as a 1 mg/min infusion on Day 1 q4w (after Cycle 1 the drug could have been administered as a 1 hour infusion). Depending on chosen chemotherapy, pre-medication was implemented according to local practices. Chemotherapy + Bevacizumab Participants received one of the following chemotherapies at the discretion of the investigator: paclitaxel, 80 mg/m^2 as a 1-hour IV infusion on Days 1, 8, 15, and 22 q4w OR topotecan 4 mg/m^2 as a 30-minute IV infusion on Days 1, 8, and 15 q4w (alternatively, a 1.25 mg/m^2 dose could have been administered over 30 minutes on Days 1-5 q3w) OR PLD 40 mg/m^2 as a 1 mg/min infusion on Day 1 q4w (after Cycle 1 the drug could have been administered as a 1 hour infusion). Depending on chosen chemotherapy, pre-medication was implemented according to local practices. The chosen chemotherapy was combined with bevacizumab 10 mg/kg IV q2w (or bevacizumab 15 mg/kg q3w if used in combination with topotecan 1.25 mg/m^2 on Days 1-5 on a q3w schedule). The initial bevacizumab infusion was over 90 minutes, with subsequent infusions over 60 minutes and then 30 minutes, as tolerated. Measured Values Chemotherapy Chemotherapy + Bevacizumab Number of Participants Analyzed [units: participants] 182 179 Percentage of Participants With Disease Progression or Death (Data Cutoff 14 November 2011) [units: percentage of participants] 92.3 78.8 No statistical analysis provided for Percentage of Participants With Disease Progression or Death (Data Cutoff 14 November 2011) 2. Primary: P rogression Free Survival (PFS; Data Cutoff 14 November 2011) [ Time Frame: Screening Visit, Every 8 weeks (or 9 weeks if receiving topotecan) until progression reported between day of first participant randomized (29 October 2009) until cutoff date of 14 November 2011 ] Hide Outcome Measure 2 Measure Type Primary Measure Title Progression Free Survival (PFS; Data Cutoff 14 November 2011) Measure Description PFS was defined as the time from the date of randomization to the first documented disease progression or death, whichever occurred first. Progression was based on tumor assessment made by the investigators according to the RECIST criteria (for participants with measurable disease), and for those with non-measurable disease presence or
卵巢癌的诊断标准
https://www.360docs.net/doc/0010763303.html,/ 卵巢癌的诊断标准 卵巢癌的诊断标准是什么?了解卵巢癌早期诊断能使卵巢癌患者的临床治愈率提高、生存期延长，卵巢癌患者如果能得到早期诊断，其存活率可能达90%左右，因此，早期诊断、早期治疗是提高治愈率、延长生存期和改善生存质量的前提和保障。卵巢癌的诊断标准是什么呢? 卵巢癌的诊断标准(一)早期诊断：由于卵巢恶性肿瘤早期无典型症状及体征，故详细询问病史及认真地体检和妇科检查仍极为重要。临床如遇可疑情况都应借助于现代影像学检查和广义的肿瘤标记物检查及早作出诊断。所谓可疑情况可能是较久的卵巢功能障碍，长期不明原因的消化道或泌尿道症状，幼女卵巢增大或绝经后触及卵巢，以及原疑为卵巢瘤的迅速增大，固定，变硬等等。 卵巢癌的诊断标准(二)定位诊断：早期即能触及附件包块者，结合影像检查，定位诊断并不困难。但一些病例原发肿瘤小时即有卵巢外转移而形成盆腔内散在小结节，此时宜选择一些特殊检查方法辅助诊断(定性)，不应单纯依靠随诊而因循坐误。 卵巢癌的诊断标准(三)定性诊断：虽诊断技术日新月异，但阴道后穹窿吸液涂片检查，子宫直肠陷凹穿刺液检查及腹水细胞学检查仍是简便、易行、快速的基本检查。对可疑病例，腹腔镜检查及组织学检查可以立即明确诊断。影像学检查特别是阴道超声扫描可对早期卵巢恶性肿瘤的边界(波及范围)及内部结构(性质)作出有助于定性的诊断。内分泌检查有助于卵巢性腺间质瘤和部分伴有异位内分泌综合征卵巢癌的诊断。血清肿瘤标记物的检测如CA125，CEA，SONA，SGA 等对卵巢恶性肿瘤的敏感性高，而其特异性较差，所以，不能凭单一免疫学检测判断其类型。但多种肿瘤标记物联合检测，如同时检测CA125，CEA，铁蛋白及组织多肽抗原(TPA)，可提高定性诊断的可靠性。 原文链接：https://www.360docs.net/doc/0010763303.html,/lca/2015/0720/226094.html
最新-NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)
《2015 NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)》 美国肿瘤综合协作网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2015 NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)》。现对新版指南进行简要解读 一、2015 年指南（第一版）与临床处理密切相关的主要更新 (一)化疗方案更新 1. 随着老龄化社会的到来，老年卵巢癌患者越来越多。老年患者全身个器官机能的减退，并发症多，对常规的化疗方案、耐受性较差。以前NCCN曾推荐卡铂单药化疗方案，一般采用AUC 5计算用药剂量。AUC考虑了老年患者的肾功能状态，相对来说比较安全。新版指南对老年人和一般状态不良患者，推荐了一个新的低剂量周疗联合用药化疗方案：紫杉醇60 mg/m2 >1小时+卡铂AUC2>30 min，每周1次，共18周。这为临床针对之类患者的化疗提供了一个新的选择。以我们的临床经验来判断，低剂量周疗联合用药化疗方案的血液学毒性应该比卡铂单药方案更低，更安全。 2. 低度恶性潜能肿瘤复发或者持续性手术后残留，以前推荐考虑化疗或观察，新版指南推荐以铂类为主的化疗(2A类)。 (二)手术治疗方法更新 1. 近日，美国影星朱莉安杰利娜因查出BRCA1基因突变而行了预防性卵巢、输卵管切除术。可以预料今后临床上预防性附件切除的病例会越来越多。正当临床医师困惑于这种手术和一般的附件切除术是否相同的时候，新版指南适时推荐了针对BRCA/HBOC综合症患者的降低卵巢癌风险的附件切除术操作程序。 2. 强调选用腹腔镜的手术过程中，当腹腔镜不能达到满意减灭时，必须中转及时开腹； 3. 强调手术记录应该详细记录有关情况； 4. 对于的II，III，IV期有残留病灶不能手术切除的患者，以前推荐可行3-6化疗后进行间歇性减瘤术，新版指南推荐首选3疗程。 (三)手术治疗总原则更新 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于经选择的患者，进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 儿童/ 年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 二、上皮性卵巢癌/ 输卵管癌/ 原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。 术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。 在经选择的患者，有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。 如果腹腔镜减瘤术不理想，必须中转开腹。 腹腔镜有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；如果经评估不能达到满意的减瘤术，可以考虑新辅助化疗。 推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 手术医生必须书写详细的手术记录。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1. 进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查； 2. 对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下(也可使用细胞刮片进行膈下细胞学
卵巢癌研究新进展
卵巢癌研究新进展 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌而列居第三位。其中上皮性肿瘤占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，其恶性类型占卵巢恶性肿瘤的85%～90%。 手术和化疗可以治愈大多数初期患者，但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌对顺铂比较敏感。而靶向治疗（如抗血管生成药物或聚ADP-核糖聚合酶抑制剂）等也可以提高患者生存率。 流行病学和遗传学 全球每年有220000名妇女患有上皮性卵巢癌。在英国，每年7000名女性患该病（4200 人死亡）；在美国，每年22500名女性患该病（14000人死亡）。流行病学研究结果显示女性在不排卵的状态（如口服避孕药）卵巢癌的发病率明显降低。 组织病理学和分子病理学 卵巢癌组织类型主要有交界性肿瘤、浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌。近10年来，为了提高卵巢癌的治愈率，人们提出了新的分类方式，将卵巢癌分为I型和II型。I 型为低级别肿瘤，包含BRAF，KRAS，PTEN基因突变的内膜样，黏液性，透明细胞癌。II型肿瘤是高级别浆液性和癌肉瘤，包含p53，BRCA1和BRCA2基因突变。同时，NOTCH 和FOXM1信号通路与卵巢浆液性癌病理生理机制有关。 多数上皮性卵巢癌患者为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌和其他高等级未分化类型，常伴有p53基因表达异常。虽然这些肿瘤均由卵巢表面上皮发展而来，但几乎所有BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌均为高级别浆液性癌。然而，这种分类目前尚未应用于临床。 有研究发现，低级别浆液性卵巢癌对细胞毒药物和激素类药物反应性低。在这类肿瘤中，BRAF、KRAS、PI3KCA基因突变非常普遍，但是这些突变在有效治疗患者中经常缺失。因此，这些分子生物标志物不能用来指导治疗。 有研究发现，透明细胞和低级别内膜样上皮性卵巢癌中ARID1A 基因频繁突变。而在1/3病例中，PIK3基因发生突变。 黏液性癌通常可以在疾病早期被诊断出来。通过细胞角蛋白CK7和CK20免疫组化的应用，研究人员发现晚期黏液性癌发病率明显减少。同时，几乎所有黏液性癌都出现了KRAS突变与HER2基因扩增。 现状 因腹痛、腹胀而就诊的卵巢癌患者容易被误诊为肠易激综合症。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐这类女性（尤其是50岁以上患者）应进行血清癌抗原125（CA-125）检测，排除卵巢癌可能。当CA-125增加时，患者应进行进一步的盆腔超声检查。 BRCA1或BRCA2 突变型女性上皮性卵巢癌的发生率为40–60%。因此，如果BRCA突变女性没有生育需求，输卵管-卵巢切除术是比较好的选择。 外科手术
卵巢癌的治疗药物综述
卵巢癌的治疗药物综述 目录 一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 (2) 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 (2) 1、卵巢癌化疗药物 (2) 2、常用化疗药介绍 (3) 三、分子靶向药物潜力巨大 (4) 1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚 (4) 2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍 (4) 四、国内主要上市企业 (6) 1、益佰制药 (6) 2、恒瑞医药 (6)
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，我国每年初次罹患卵巢癌的女性患者超过5万人，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。2017年美国癌症统计报告显示，卵巢癌的死亡率位居女性常患癌症的第五位，仍居妇科肿瘤死因首位。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）2002-2012年10年统计显示，卵巢癌的死亡率无明显改变，5年生存率仅为45.6%。 近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%-70%的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌的初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2-3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。正是由于卵巢癌的早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因，卵巢癌成为妇科肿瘤的一大难题。相对于其他肿瘤的药物治疗方案（包括免疫治疗，靶向药物，化疗药物等），卵巢癌的治疗方案则相对有限，最近二十年都是以化疗为主且存活率有限，创新有效的药物较为缺乏。 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 1、卵巢癌化疗药物 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20 世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%-40%。 20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐药卵巢癌均属中度有效，有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物，通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。 《2017 NCCN 卵巢癌临床实践指南（第一版）》指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治
卵巢癌病例分期临床指南
卵巢癌病例分期临床指 南 集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
注1：包括肿瘤蔓延至肝脏和脾脏包膜，但不包括脏器实质的受累。注2：脏器实质转移属于IVB期。 表1.卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的FIGO分期（2014） 《2014 NCCN卵巢癌临床实践指南（第二版）》。 一、2014年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新
（一）手术治疗原则更新 1.大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1.对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3.新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案；
4.儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3.手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查； 2．对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）； 3．切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂； 4．需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；