试述胰岛素的临床应用
《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议(2020版)》要点
《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议 （2020版）》要点 一、前言 糖尿病是一类以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，将血糖控制在正常或接近正常范围可降低 糖尿病患者微血管、大血管病变发生的风险。随着病情进展，胰岛β细胞功能逐渐减退，胰岛素治疗成为T2DM高血糖管理的重要手段。胰岛素治疗原则在于尽量模拟生理性胰岛素释放和作用模式。非进食状态下，胰岛β细胞的持续胰岛素分泌被称为基础胰岛素分泌，约占胰岛素全天分泌总量的50%，基础胰岛素通过调控肝脏中肝糖原分解和糖异生作用以及外周组织对葡萄糖的利用，维持血糖的稳态和调控葡萄糖代谢相关的生命活动。国内外指南均推荐口服降糖药和/或胰升糖素样肽1（GLP1）受体激动剂治疗血糖控制不佳时即可加用基础胰岛素。中国T2DM患者起始基础胰岛素治疗时机较晚，起始剂量偏低且在起始治疗后剂量调整不足，是导致胰岛素治疗后血糖控制不满意的重要原因。 二、基础胰岛素种类及其特点 目前，国内外临床应用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素（NPH，中性鱼
精蛋白锌胰岛素）、长效胰岛素（PZI，精蛋白锌胰岛素）、长效人胰岛素类似物［地特胰岛素、甘精胰岛素（甘精U100、U300）、德谷胰岛素］（表1）。NPH 是人胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合而制成的基础胰岛素，具有明显峰值，低血糖发生风险较高，但价格低廉。长效人胰岛素类似物在人胰岛素的基础上进行化学修饰，经皮下注射后能更好地模拟生理基础胰岛素作用，低血糖发生风险较NPH 明显降低。 三、基础胰岛素临床应用方案（表2） 应用基础胰岛素时的血糖控制目标应根据个体化原则，综合考虑患者年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况后制定。对于大多数非妊娠成年T2DM 患者，合理的血糖控制目标为HbA1c<7%、FPG4.4～6.1mmol/L；对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者可设定较为严格的血糖控制目标，HbA1c＜6.5%、FPG4.4～5.6mmol/L。近期国内研究显示，对于应用≥1种口服降糖药血糖仍控制不佳的成年T2DM 患者，加用长效胰岛素类似物时，将FPG目标设定为≤6.1mmol，能进一步提高HbA1c达标率且不增加低血糖风险。对于有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重疾病患者，血糖控制目标可较为宽松，HbA1c<8.0%，FPG≤7.0mmol/L 或更高。 1. 口服降糖药联合基础胰岛素方案
成人T2DM基础胰岛素临床应用中国专家指导建议(2020版)要点
成人T2DM基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）要点 更新版指南就基础胰岛素用于2型糖尿病患者人群时可能涉及到的问题，如“个体化血糖控制目标”、“胰岛素与口服、GLP-1RA等药物联合时的起始剂量、剂量调整方案、用药注意”、“预混胰岛素方案向基础胰岛素方案的转换”等给出了详细的药物使用建议。 基础胰岛素种类及其特点 表1 基础胰岛素种类及特点 注：*目前在中国使用较少 应用基础胰岛素时的血糖控制目标
应用基础胰岛素时的血糖控制目标应根据个体化原则，综合考虑患者年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况后制定。 ?HbA1c＜7%、FPG 4.4-6.1mmol/L：对于大多数非妊娠成年T2DM患者； ?HbA1c＜6.5%、FPG 4.4-5.6mmol/L：对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者； ?近期国内研究显示，对于应用≥1种口服降糖药血糖仍控制不佳的成年T2DM患者，加用长效胰岛素类似物时，将FPG目标设定为≤6.1mmol，能进一步提高HbA1c达标率且不增加低血糖风险； ?HbA1c＜8.0%，FPG≤7.0mmol/I或更高：对于有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重疾病患者，血糖控制目标可较为宽松。 口服降糖药联合基础胰岛素方案 相较于联合预混胰岛素类似物，在口服降糖药基础上联合长效基础胰岛素类似物对血糖控制的改善程度相似，但低血糖风险更小，体重增加更少。不同口服降糖药降糖作用机制不同，与基础胰岛素联用时，需根据药物特点，注意监测血糖及可能出现的不良反应（见表2）。 表2 基础胰岛素与不同降糖药联合方案的特点与注意事项
胰岛素的发现和临床应用
胰岛素的发现、发展及临床应用考古学上可追溯的最早可能关于糖尿病的文字记录是在埃及出土的公元前1550年Ebers Papyrus。纪录是1862年德国的埃及学家George Ebers发掘出的古埃及人书写在纸莎草(papyrus，是一种茎杆含粗纤维的芦苇样水生植物)上的文献，上面记载着一种多饮多尿的病。后人称此文献为Ebers Papyrus。公元前400年，中国最早的医书《黄帝内经?素问》中已有“消渴”病记载，且述及消渴与肥胖的关系。 Diabetes mellitus是希腊语。Diabetes意为“排出”(to pass through)。公元二世纪Cappadocia的Aretaeus用diabetes称一种多尿、口渴及消瘦的病。他认为这种病是由于病人的肌肉和肢体融化了从尿中排出。Mellitus意为“甜”。十七世纪英国国王查理二世的御医Thomas Willis(1621～1675)发现diabetes患者的尿甜如蜜。一个世纪以后，William Cullen(1709～1790)将此种疾病称之为diabetes mellitus。1776年英国利物浦的医师Mathew Dobson(1735～1784)发现diabetes mellitus患者的尿有甜味的原因是尿内含有糖。1 1.胰岛的发现 德国的医科大学学生鲍尔·朗格汉斯(Paul Langerhans。1847—1888)，是柏林一位名医之子，在耶拿(Jena)和柏林的大学学习医学，毕业于1869年。同年，为了研究胰脏的组织结构，他在显微镜下观察多种动物的胰脏，发现胰腺中有一些细胞聚集成岛状的斑点，这些细胞形成无数个直径为0.1～0.24 mm的“细胞堆”(德语zellhaufen)并且遍及整个胰腺，尤其胰尾处最多。朗格汉斯首次认真详细地描述了这些斑点的显微结构，将这些“细胞堆”中的细胞按大小、形状、有无颗粒等形态结构差异划分为9种?。他没有对这些细胞的性质和重要性作出假设，当时医学界也没有认识到这一发现的价值。后来证明这些细胞有分泌激素的功能。他的发现才被重视。1893年法国组织学家Edounard Laguesse为了纪念朗格汉斯对医学所做的贡献，将他发现的这些岛状斑点命名为“ilots de Langerhans”(法语，ilots 小岛的意思)，由此许多文献和教科书中把胰腺中的这些岛状结构称为“islets of Langerhans”即胰岛。 2.发现胰腺分泌物与胰岛的关系 1889年德国籍俄罗斯内科医生O skar Minkowski和德国生理学家Joseph Von Mering 用狗做实验对象研究胰腺的消化机能，他们无意中发现很多苍蝇叮在摘除胰腺狗的尿液上，而一般情况下不会有那么多苍蝇叮在健康狗的尿液上。他们对摘除胰腺狗的尿液进行检查，
胰岛素临床使用经验
临床胰岛素使用经验 第一篇胰岛素分类： 胰岛素制剂按照来源不同可分为动物胰岛素（猪胰岛素、牛胰岛素）及人胰岛素。猪胰岛素是从猪胰脏提取的；牛胰岛素是从牛胰脏提取的； 1、动物胰岛素对人来说属于异种蛋白，有较强的免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩，长期应用可能产生抗体，导致疗效降低。 2、人胰岛素并不是从人体提取的，而是借助先进的人工基因高科技生产技术合成的，其结构、功能与人胰岛素相似。与动物胰岛素相比，其主要优点在于免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率减低。 人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异，免疫原性低，可模仿正常胰岛素生理作用。但是价格较高。胰岛素制剂按照作用时间不同， 可分为短效、中效与长效。 超短效（速效）胰岛素：15分钟起效，高峰30-60分钟，作用持续时间为2-4小时。可餐前即刻、餐后注射。 包括：诺和锐（门冬胰岛素），优泌乐（赖脯胰岛素），速秀霖（赖脯胰岛素）短效胰岛素：30分钟起效，高峰2-4小时，作用持续时间为6-8小时。可餐前半小时注射。包括：普通胰岛素，诺和灵R，优泌林R，甘舒霖R 重和林R 主要用于控制餐后血糖。若静脉注射会即刻起作用，所以，一般在急性代紊乱时应用静滴速效胰岛素。 中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)）：1-3小时起效，高峰6-12小时，作用持续时间为18-26小时。可餐前半小时注射。主要用于控制空腹血糖及两餐间血糖。只能皮下注射。包括：诺和灵N，甘舒霖N，优泌林N，重和林N 预混胰岛素：可餐前半小时注射。 短效胰岛素和中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂。包括：诺和锐30，优泌乐25，诺和灵30R，优泌林70/30，甘舒霖30R，诺和灵50R，甘舒霖50R，重和林M30 长效胰岛素（鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)）：3-8小时起效，高峰14-24小时，作用持续时间为28-36小时。可餐时注射。主要用途与中效胰岛素相似。只能皮下注射。包括：甘精胰岛素（来得时），长秀霖、诺和平（地特胰岛素） 动物胰岛素：普通胰岛素400u（10ml） 人胰岛素： 丹麦诺和系列 （诺和灵R笔芯）生物合成人胰岛素注射液 （诺和灵50R笔芯）精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R） （诺和灵30R笔芯）精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R） （诺和灵N笔芯）精蛋白生物合成人胰岛素注射液 美国礼来公司的人胰岛素 优泌乐优泌乐25 优泌乐50 （优泌林70/30）精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液 （优泌林N）精蛋白锌重组人胰岛素注射液 德国拜耳公司重和林R 重和林M30 重和林N 人胰岛素类似物 诺和锐系列 门冬胰岛素（特充）注射液（诺和锐特充）
【标准与规范】基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问
【标准与规范】基础胰岛素临床应用常见问题指导建议 ——三十三问 摘要 针对我国临床医生使用目前国内已经上市的基础胰岛素中可能遇到的问题，以及目前我国使用基础胰岛素治疗的糖尿病患者达标率有待提高的现状，特撰写了本版基础胰岛素临床应用指导建议——三十三问，以问答的形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，旨在为基础胰岛素的临床规范化使用、提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率和减少低血糖发生的风险、改善患者预后起到指导作用。 胰岛素临床应用近100年以来，其发展经历了动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物几个阶段，种类包括短效/速效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。其中，长效/超长效和中效胰岛素（或类似物）作为基础胰岛素使用，短效/速效胰岛素作为餐时胰岛素使用。以餐前注射短效胰岛素和睡前和（或）早餐前注射中效胰岛素的基础-餐时胰岛素治疗模式最接近胰岛素生理性分泌。随着胰岛素制剂的发展，以餐前注射速效/超速效胰岛素胰岛素类似物和睡前/早餐前注射长效胰岛素类似物的基础-餐时胰岛素治疗模式可在维持更好的血糖控制前提下,进一步减少低血糖发生的风险。 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的早期常规治疗是生活方式干预加口服降糖药物治疗。但是当口服药物不能使血糖控制达标时，需要起始注射治疗，包括胰岛素或胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA），其中胰岛素的治疗包括基础胰岛素、基础胰岛素-餐时或预混胰岛素治
疗。无论是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、T2DM以及妊娠糖尿病和一些特殊类型糖尿病患者的治疗策略中，基础胰岛素均扮演着重要角色。 针对我国临床医生使用目前国内已经上市的基础胰岛素中可能遇到的问题，特组织撰写了本版基础胰岛素临床应用指导建议——三十三问，以问答的形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，期待能为基础胰岛素的临床规范化使用起到指导作用，提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率和减少低血糖发生的风险，改善患者预后。 第1问人体中基础胰岛素的概念？ 在生理非进食状态下，胰岛β细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，从而稳定基础血糖水平[1]。 第2问用于糖尿病治疗的基础胰岛素有哪几种？ 目前，国内临床使用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素，neutral protamine hagedorn，NPH）、长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素，protamine zinc insulin，PZI）、长效人胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素）以及超长效胰岛素（德谷胰岛素）（表1）[1, 2, 34]。 第3问什么是中效胰岛素？ NPH是人胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合在皮下形成结晶的基础胰岛素，通过补充锌、使用鱼精蛋白预先形成沉淀物，增加胰岛素自缔合，吸收入血后解离缓慢以延长作用时间，峰值时间为5~7 h，作用时间13~16 h[4]，皮下注射相同量NPH单位可以递送不同量胰岛素，变异性较大，具有明显峰值，低血糖发生的风险相对高[5]。
基础胰岛素
基础胰岛素 基础胰岛素- 概念正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和进餐后的胰岛素分泌,这两部分胰岛素分泌量大约各占50%。所谓基础胰岛素分泌是指24小时胰岛细胞持续脉冲式分泌的微量胰岛素(约0.5～1单位/小时),也就是说基础胰岛素分泌不依赖于进食或指空腹状态下的胰岛素分泌,基础胰岛素的主要生理作用是通过抑制肝脏糖原分解及糖异生来减少葡萄糖的产生和维持周围组织器官（如大脑、肌肉等）对葡萄糖的利用,使空腹状态下血糖保持在正常水平。 基础胰岛素- 疾病相关与治疗因此,糖尿病患者基础胰岛素分泌或外源胰岛素补充不足主要表现为空腹血糖升高,当然,血浆基础胰岛素不足或缺乏对餐后血糖也有影响,而且随着空腹血糖的升高,餐后血糖也表现为“水涨船高”。美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病学会（EASD）指南均建议，在生活方式干预和口服糖尿病治疗后，如果血糖控制仍不满意，应尽早开始胰岛素治疗，且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖，根据该指南的治疗线路图，建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素。在刚开始使用胰岛素的时候，之所以建议选择基础胰岛素，是
因为其有效而方便，能降低总体血糖水平。理想的基础胰岛素，如长效胰岛素类似物，能模拟生理性胰岛素分泌的模式，每天无论何时只需打一次，就能满足24小时的基本胰岛素需求，并且不论剂量多大都不产生明显的高峰值，因此不会因降糖过狠导致低血糖发生。新版中国2型糖尿病治疗指南特别指出，胰岛素治疗是控制高血糖的最有效手段之一。指南建议，肥胖的糖尿病患者接受多种口服降糖药治疗3个月后，糖化血红蛋白水平仍超过6.5%，应考虑尽早加用基础胰岛素。非肥胖患者在饮食、运动和控制体重等措施加上口服降糖药治疗3个月后，如果糖化血红蛋白水平仍高于6.5%，也建议开始基础胰岛素治疗。 基础胰岛素- 基础胰岛素类似物的作用 1.作用平稳，一天一次使用：地特胰岛素是通过去掉人胰岛素B30位苏氨酸，采用化学修饰方法将十四碳脂肪酸链酰化到B29位赖氨酸上而获得的新型长效胰岛素类似物。其分子结构独特，为中性澄清溶液，皮下注射后通过脂肪酸侧链的作用增加分子间自我聚合能力，形成稳定的六聚体/双六聚体，从而发挥延迟作用。同时，皮下和循环中的地特胰岛素可以通过脂肪酸侧链与白蛋白进行动态可逆结合，进一步发挥延迟作用，从而达到稳定持久的降糖效果。对于作用时间，克莱因（Klein）等在2型糖尿病患者中进行的钳夹