巨噬细胞亚群的保护和致病作用

巨噬细胞亚群的保护和致病作用

【摘要】巨噬细胞位于人体组织中，在那里它们接收和处理异物，死亡的细胞和碎片以及为响应炎症信号招募额外的巨噬细胞。巨噬细胞是高度异质性的细胞，为响应局部微环境的信号，可以迅速改变它们的功能。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞介导的有序炎症的四个阶段：招募到组织；原位分化和激活；转化为抑制性细胞；组织稳态的修复。我们还讨论了抗菌防御中不同巨噬细胞亚群的保护和致病功能，抗肿瘤的免疫反应，代谢和肥胖，过敏和哮喘，自身免疫病，动脉粥样硬化，纤维化和伤口愈合。最后，我们简介地讨论了人类巨噬细胞的异质性的特征。

单核吞噬系统由位于骨髓中的造血干细胞产生。巨噬细胞的前体细胞进入循环释放，几天之内，它们存在于整个身体的组织，包括脾，作为一个不成熟的单核细胞【1】储存池。当单核细胞通过内皮细胞从循环迁移和渗出，单核细胞分化为巨噬细胞或树突状细胞（DCs）。因此，单核细胞的主要作用是在稳态和炎症反应中补充组织定居巨噬细胞和树突状细胞。单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，以及中性粒细胞和肥大细胞，都是“专业”的吞噬细胞。专业与非专业吞噬细胞根据它们是如何有效地吞噬来区分【2】。分化为专业和非专业吞噬细胞一个主要的因素是专业的吞噬细胞在表面上表达多种不在健康组织中发现的信号的受体检测。例如，清道夫受体是负责结合凋亡细胞和坏死细胞，调理病原体和细胞碎片。此外，专业的吞噬细胞表达Toll样受体（TLR），但吞噬受体（即启动并协助吞噬力）和模式识别受体（PRRs，如Toll样受体，检测“非自我”或“伤害”）之间的相互作用是复杂的。这些受体之间的相互作用可能涉及的协同作用和拮抗作用，包括仍是未知的吞噬细胞内下游的信号转导【3,4】。

单核巨噬细胞池内，巨噬细胞通常区别于树突状细胞是通过表面标志如F4／80（F4／80是由上皮细胞样模块，类粘蛋白，激素受体样序列1（EMR1）被编码，并且F4／80是小鼠中一些但不是所有的巨噬细胞中一个有用标志）、CD11b、CD18（也被称为MAC1）、CD68和Fc受体的差异表达（表1）。然而，目前很少有任何已知的标记组合可以明确地从髓系树突状细胞中分离巨噬细胞，因为这些细胞群存在于普通髓系祖细胞的连续发展中（专栏1；表1）。

在这篇综述中，我们提供了健康和疾病中各种巨噬细胞亚群的稳态、保护和致病功能的概述，并讨论了目前对于了解巨噬细胞异质性和效应器功能的全面特征的障碍。

专栏1|巨噬细胞和树突状细胞

在确定巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的一个主要问题在于它们表达了共同的细胞表面标志物，因为它们都来自普通髓样前体细胞。单独从巨噬细胞分离的树突状细胞广泛的实验方法是基于CD11c的表达。然而，如果不是所有的就是大多数巨噬细胞表达低（或中间）量的CD11c，这使CD11c-为基础的细胞富集或亏损【165，166】实验的解释变得复杂。此外，虽然F4／80是常用的小鼠巨噬细胞标记，可能有一些也表达F4／80的分为DCs的细胞，以及一些缺乏F4／80表达的巨噬细胞。因此，细胞表面标记为基础的分离策略只是对于与树突状细胞或巨噬细胞有关的具有功能特性的单核吞噬细胞是富集的（例如，与树突状细胞而非巨噬细胞相关的抗原呈递能力）。即使这样，从同一器官分离的树突状细胞和巨噬细胞可以对幼稚T细胞具有相同的刺激作用【167】，这些问题已经被详细的【168】讨论。

髓系细胞种群的另一个问题来自于树突状细胞和巨噬细胞亚群现有的命名。例如，新招募的髓系细胞炎症细胞群TIP-DCs（肿瘤坏死因子/诱导型一氧化氮合酶产生的树突状细胞）可以通过CD11c+CD11b+MHC II hi表面标记组合来鉴定。然而，不是“树突状细胞”，这些细胞可能是在原位已暴露于Toll样受体配体和细胞因子的炎症巨噬细胞，如巨噬细胞表达CD11c，以及MHCⅡ类的表达可能是由局部干扰素-γ诱导的。此外，CD169+包膜下淋巴结细胞对于在引流淋巴结【169】处肿瘤衍生的抗原呈递是必要的，并且它们的功能（即良好的抗原呈递）与传统的树突状细胞密切相关；然而，它们被称为巨噬细胞。

尽管存在这些问题，巨噬细胞和树突状细胞亚群的定义可以被大大改进。谱系最可能被谱系特异基因定义，通过条件基因敲除的方法确定。例如，碱性亮氨酸拉链转录因子ATF3（BATF3）的消融引起肠道CD103+树突状细胞的完全缺乏，而CD8+树突状细胞在干扰素调节因子8（IRF8）、核因子IL-3调节蛋白质（NFIL3）和至少六个其他的转录因子缺乏的情况下消融，而其他单核吞噬细胞保持完整【1,53】。关于转录因子和细胞表面蛋白质的特异性基因表达的观察可以作为一个谱系追踪实验平台使用：对循环单核细胞检测的CX3C-趋化因子受体1–绿色荧光蛋白（CX3CR1–GFP）小鼠的成功是骨髓细胞谱系追踪的一个成功例子，而在剖析肠道单核吞噬细胞不同的起源和【53，54，134】功能特性的细节已有显着的进展。

巨噬细胞的组织分布

巨噬细胞基于它们的解剖位置和功能表型【5】分为许多亚群（图1）。专业的组织定居巨噬细胞包括破骨细胞（骨）、肺泡巨噬细胞（肺）、组织细胞（间质结缔组织）和

Kupffer细胞（肝）。肠道是由多种类型巨噬细胞和树突状细胞填充，这具有独特的表型和功能，但共同维护肠道菌群和食物的耐受（专栏1）。次级淋巴器官也有独特执行不同功能的巨噬细胞群，包括抑制细胞凋亡的固有免疫和获得性免疫【6】的脾脏中边缘区的巨噬细胞和清除来自淋巴的病毒和启动抗病毒的体液免疫反应【7,8】的淋巴结包膜下窦巨噬细胞（LNs）。不同的巨噬细胞亚群也巡逻所谓的免疫特权位点，如大脑（小胶质细胞），眼睛和睾丸—在那里它们被假定有组织重塑和内稳态的中心功能。这些组织特异巨噬细胞亚群摄取异物，并且招募来自循环感染或损伤时更多的巨噬细胞。

图1|组织巨噬细胞发挥重要的稳态功能。单核吞噬细胞是位于骨髓的造血干细胞产生的。巨噬细胞的前体作为单核细胞被释放到循环并且迅速迁移到几乎所有的可以分化成成熟的巨噬细胞的人体组织。成熟组织巨噬细胞的不同群位于整个身体和执行重要的免疫监视活动，包括吞噬作用、抗原呈递和免疫抑制。

Arg1，精氨酸1；CCL，CC趋化因子配体；Chi3l，几丁质酶3样；Chia，几丁质酶，酸性；Cxcl13、CXC趋化因子配体13；Ido1，吲哚胺2,3-双加氧酶1；Il、白细胞介素；Irf4，干扰素调节因子4；Klf4，Krüppel样因子4；Marco，有胶原结构的巨噬细胞受体；Mrc1，甘露糖受体，C型1；Nos2，一氧化氮合酶2、诱导；Ptgs2，前列腺素内过氧化物酶2；RELMα，抵抗素样分子α；Socs，细胞因子信号抑制剂；STAT，信号转导与转录激活因子；TH2，T辅助细胞2。显示标记的组合，可用于分配小鼠巨噬细胞群的表型特征。多标记的使用，特别是当结合磷酸化STATs，避免了与标记有关的问题，如在M1或M2的环境中广泛表达的ARG1。一个显著的例外是弗兰西斯菌的感染—在这种情况下，通过髓系分化蛋白88（MYD88）依赖途径【175】加强IL4?和IL13?的自分泌或旁分泌生产，和随后STAT6的激活有利于细菌的存活。

巨噬细胞亚群的表型和功能

因为不同的巨噬细胞亚群的表面标志物的表达很大的重叠【9】，一个有用的特征方法已被用来量化细胞因子或微生物刺激后【10】具体基因表达分布（表2）。我们已经描述了具有不同功能的一些巨噬细胞亚群。古典的活化的巨噬细胞（M1型巨噬细胞）介导宿主对于各种细菌，原生动物和病毒的防御，并且在抗肿瘤免疫中发挥作用。替代激活的巨噬细胞（M2巨噬细胞）具有抗炎和调节伤口愈合的作用。“调节”巨噬细胞可分泌大量白细胞介素-10（IL-10）为响应Fc受体-γ连接【11,12】。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）抑制抗肿瘤免疫，髓源性抑制细胞（MDSC）与TAMs相联系并且可能是它们的前体【13】。虽然M2巨噬细胞，调节巨噬细胞，TAM和MDSC的亚群存在明显的差异，它们都具有免疫抑制活性的【14】。因此，当刺激时，巨噬细胞采用上下相关的表型，这种表型不是促进就是抑制宿主抗菌防御、抗肿瘤免疫和炎症反应。人们普遍认为巨噬细胞代表活化表型谱而不是离散的稳定亚群【13】。事实上，许多研究已经证明巨噬细胞的编码灵活性，巨噬细胞为了响应局部环境【15–20】多种微环境信号的从一种功能表型转变到另外一种功能表型。

巨噬细胞活化状态

在体外研究巨噬细胞活化的传统方法是具有微生物激动剂或细胞因子的细胞的刺激，以及基因表达中效应细胞因子产生和变化的测量。然而，在体内巨噬细胞的反应是不同的。如果大量结肠、肝脏和肺脏中居住的巨噬细胞对外界刺激反应很快，那么系统性细胞因子的产生将是连续的。因此，组织巨噬细胞和新招募的单核细胞有确保基线组织稳态是“默认”的激活状态的层次结构，并防止持续的炎症的倾向，这是许多慢性疾病的根本原因。

在稳定状态下，组织巨噬细胞具有内在的抗炎功能。例如，结肠巨噬细胞存在于IL-10和任何炎症以回应肠道菌群和它们的产物【21,22】。免疫细胞中正常的来源或大量IL-10和IL-10信号传递的干扰会导致肠道【23】大量炎症。另一个抑制免疫反应的特异巨噬细胞型是脾的边缘区巨噬细胞，这是降低自身反应性细胞凋亡【6】所需要的。边缘区巨噬细胞的耗竭导致了DNA特异性抗体的形成和系统性红斑狼疮样自身免疫综合征的形成。

当早期警告信号触发单核细胞招募和原位激活或当IL-4在原位诱导巨噬细胞增殖【24】时，起始水平的巨噬细胞活化会发生。无论是否是微生物的自然伤害，组织损伤传感在第二水平的巨噬细胞反应中可能是至关重要的。组织损伤传感机制已在最近的综述中被讨论【25,26】。除了巨噬细胞的起始激活和刺激，多传感器前馈因子网络和器官间的通信的协同行动会增加驱动炎症反应的单核细胞和中性粒细胞的输出。巨噬细胞效应因子在细胞内和细胞外的网络【27】中结合在一起。例如，T辅助细胞1（TH1）引起的干扰素-γ（IFNγ）的生产需要活化单核巨噬细胞的IL-12的分泌；干扰素γ然后为激活抗菌阿森纳【28】刺激巨噬细胞。

巨噬细胞反应的下一层的一个关键组成部分是抗炎反馈机制的产生，这个抗炎反馈机制包括细胞内信号的反馈回路和细胞外机制，如IL-10的产生，这是一个必要的和非冗余的抗炎细胞因子。

巨噬细胞反应的最后一层是最清楚的，包括慢性炎症和稳态重新建立之间的最后决定。在炎症反应后恢复稳态的基本机制的理解巩固了与慢性炎症性疾病有关的所有研究。

巨噬细胞和组织稳态

组织监视与免疫抑制。成熟的巨噬细胞在整个机体中处于战略位置，发挥重要的免疫监视功能。它们不断地调查组织损伤或病原体入侵机体迹象的当前环境，并且当通过细胞表面受体吞噬和/或检测危险信号时，成熟巨噬细胞随时准备着刺激淋巴细胞和其他免疫细胞的反应。例如，当巨噬细胞摄取病原体，病原体就会被困在一个与溶酶体融合的吞噬体中，除非通过病原体的特异性机制阻止这样发生。融合的溶酶体，酶和有毒的自由基消化和消灭病原体。除了与感染作斗争外，定居组织巨噬细胞也通过去除死亡细胞和濒死细胞以及有毒物质来维持健康的组织。例如，肺泡巨噬细胞有助于清除肺部的过敏原，而肝脏中的Kupffer细胞参与清除病原体和循环中的毒素。组织巨噬细胞也抑制炎症单核细胞介导的炎症，从而确保在感染或损伤后组织内稳态的恢复。事实上，在几乎每一个组织的身体（图1），重要的稳态功能被分配到单核吞噬细胞。

巨噬细胞在组织中的功能是作为前哨细胞。因为人体的正常细胞不被误删除或破坏，巨噬细胞选择性地它们吞噬的材料。在吞噬作用期间和之后，PRRs（包括TLRs，C 型凝集素受体（CLRS）、清道夫受体，维甲酸诱导基因1（RIG1）样解旋酶受体（RLRs）和NOD样受体（NLRs））识别与入侵病原体，外来物质（例如，二氧化硅或石棉）和死亡细胞【1,5】相关的信号。一些PRRs（如甘露糖受体，DC-特异性ICAM3抢夺非整合素（DC-SIGN）和与胶原结构（Marco）有关的巨噬细胞受体）在病原体结合和吞噬作用中

发挥功能，而信号PRRS（包括TLRs，NLRs和RLRs）检测微生物产物和检测细胞表面或细胞的细胞质中异常的自身物质以及激活导致吞噬作用，细胞活化和细胞因子、趋化因子和生长因子【29–31】释放的转录机制。巨噬细胞也表达大量分泌的分子，包括结合调理素分子，C3b和抗体的补体和Fc受体，这会激活补体级联反应，并且通过标记病原体表面增强吞噬作用过程。因此，巨噬细胞利用各种表面受体和分泌分子来监测和响应环境的变化。

巨噬细胞和组织损伤

巨噬细胞生物学的一个悬而未决的问题是一个特定器官组织的定居单核吞噬细胞种群是否充分反应于组织压力和感染，或是否总有一个新的炎性细胞招募的要求。在许多感染和组织压力的情况下，器官如肝脏肺和肠道的定居巨噬细胞群都不足以介导微生物控制和后续的组织修复。相反，单核细胞进入受损器官分化成一系列的单核吞噬细胞。这些新招募的细胞是促炎症的，因此受损的组织存在于在炎症介质的过度生产必须与保护组织的完整性的需要平衡的炎症：这个过程可以被认为是“有序”的炎症【32】。只是最近效应单核细胞的骨髓动员和特异性炎症反应之间的分子联系已经被阐明。因此，在这一节中我们专注于一系列具体的我们认为是有序炎症反应的一般原则的信息的炎症反应。

组织中单核细胞的招募及随后的巨噬细胞命运。“急救骨髓形成”是骨髓中超过一个健康人的正常需求的细胞产生的单核细胞和中性粒细胞大量生产的过程。组织应力，包括急性和慢性感染，以及无菌性炎症，驱使依赖于细胞因子如粒细胞集落刺激因子的过程和依赖于包括CC趋化因子配体2（CCL2）和CCL5（参考文献33）（图2）的过程的单核细胞和中性粒细胞趋化因子（G-CSF）的产生。单核细胞和中性粒细胞增加的生产在许多不同类型的应力中被发现，因此可以认为是一种常见的、保守的途径。此外，循环MDSCs的产生增加癌症，而且在克罗恩病【34】中，自身免疫性疾病【35】，移植耐受【36】和盲肠的结扎和穿刺（CLP）诱导的闷脓毒症【37】。CLP介导的MDSCs的诱导是依赖于髓样细胞分化蛋白88（MYD88）【37】，因此我们可以预期的TLR和IL-1受体（IL-1R）的共同通路通过MyD88诱导造血细胞因子，如粒细胞集落刺激因子和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这些因子作用于骨髓前体以提高中性粒细胞和单核细胞【38,39】的输出。存在于骨髓的MDSC池包括单核细胞和粒细胞的成熟和未成熟细胞的混合物，这表明骨髓到成熟细胞的能力妥协或骨髓接收信号以增加的速度排出造血细胞。这条通路是受损部位与骨髓之间长距离通讯以产生更多的组织巨噬细胞一个例子。

图2|器官间的沟通是巨噬细胞的招募要求的。感染和组织应力期间，通过提供足够数量的巨噬细胞，单核细胞招募在受损组织中具有关键作用。图中描绘单核巨噬细胞招募和沉积过程。在这里，白蛉叮咬后已经渗入皮肤的利什曼原虫寄生虫引起不足以产生保护性反应的弱局部巨噬细胞反应。人体通过释放血小板衍生生长因子（PDGF）的寄生虫的表面上沉积的血小板补偿。局部PDGF然后增加CC趋化因子配体2（CCL2）的水平，可能是通过成纤维细胞以及其他PDGF反应间质细胞的刺激增加。CCL2是一个关键的引起骨髓和脾脏单核细胞储存池单核细胞外流的单核细胞趋化剂。分化为吞噬寄生虫的巨噬细胞后单核细胞的外渗，并且提呈它们的抗原给T细胞。T细胞中的干扰素γ（IFN-

γ）驱动包含寄生虫生长的M1反应。T

H 1、T辅助细胞1。

一个被广泛接受的观点是，单核细胞在骨髓排出后采用两种不同的命运【1】。一种单核细胞—这是由CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）的高表达和髓系标记的淋巴细胞抗原6c的低表达（表达）（表1）来定义—这种单核细胞在血管内皮【1】内和周围具有“巡逻”功能。重要的是，巡逻单核细胞缺乏趋化因子受体CC趋化因子受体2（CCR2）的表达，不能回应CCL2。最近的一项研究表明，转录因子NUR77（核受体亚家族4，group A，成员1（NR4A1）编码）是单巡逻核细胞【40】发育所需要的。相比之下，LY6Chi单核细胞池与炎症反应相联系，表达CCR2，并且可以迅速移动【1】。脾脏在包膜下红髓储存大量可以快速移动到炎症部位的LY6Chi单核细胞【41】。

多种类型急性感染引起单核细胞动员，包括感染流感，李斯特菌单核细胞增生、刚地弓形虫和真菌的感染【42–45】。最近的研究结果显示趋化因子诱导的单核细胞招募令人惊讶的复杂性。例如，肠道急性柠檬酸杆菌感染（一种严重的大肠杆菌感染的小鼠模型），肠道固有层非造血细胞的NLR蛋白核苷酸结合的寡聚化结构域蛋白2（NOD2）负责CCL2生产和后续大量的涌入结肠变成炎性巨噬细胞的单核细胞的招募。这个过程是细菌清除和组织稳态的恢复所必须的，因为NOD2缺陷小鼠不能有效地清除细菌，从而增加了细菌负荷和组织损伤。

CCL2也驱动在其他设置下单核细胞的招募。例如，当原生动物寄生虫利什曼原虫主要感染巨噬细胞时，不会引起强烈的炎症反应，并且很少产生趋化因子和细胞因子【47】。然而，利什曼原虫在感染部位主要诱导强烈的炎症反应；结果表明，补体在寄生虫的沉积诱导血小板在感染部位积累以及释放血小板衍生生长因子（PDGF），刺激局部CCL2生产，从而创造出一种趋化因子梯度诱导单核细胞招募【48】（图2）。此外，单核细胞招募可由低循环量的可在骨髓间充质细胞中诱导CCL2生产的TLR激动剂始发并且驱动炎症性单核细胞进入循环【49】。这种机制可能绕过脾脏储存池，这种机制是具有不同机制的使身体产生足够的单核细胞并使它们进入循环，最终进入可以分化为巨噬细胞的组织的多种机制的一个例子。

原位招募单核细胞的分化

单核细胞的招募和随后分化为巨噬细胞的命运的一个关键问题是因为炎症单核细胞具有引起组织损伤甚至促进转移【50】的潜力。单核细胞在原位迅速分化为巨噬细胞和树突状细胞，目前尚不清楚其单核细胞的炎症活动是否受限，尽管IL-10可能在抑制损伤部位【51】活化的巨噬细胞中有着不可替代的作用。

我们不能假定，循环LY6Chi单核细胞均匀分布。这是可能的，LY6Chi单核细胞由相互平衡的炎症细胞和调节细胞组成，或LY6Chi单核细胞可能转化为调节巨噬细胞暴露在非炎症组织单核吞噬细胞。在这方面，最近表明，先发制人的CSF1处理通过扩大抑制巨噬细胞或调节巨噬细胞【52】降低移植物抗宿主病。

肠道是研究招募单核细胞命运的沃土。几组肠道巨噬细胞群完全是来自循环单核细胞池已经建立，而另一组特点是CD103的表达的单核吞噬细胞群体是一个独特的定居肠道树突状细胞，该细胞就促进免疫反应【53,54】而言，具有自身功能。

在C.啮齿类和T.弓形虫感染期间，招募的单核细胞群是解决急性炎症必要的，但在与肠道定居巨噬细胞相互作用后必须迅速转换为抗炎表型来抑制对于肠道菌群的过度反应。此外，在大脑中，最近的研究表明招募的促炎症未成熟LY6Chi髓系细胞在原位转化为抑制T细胞反应的调节性细胞群【55】。无论是肠道还是其他器官系统，在损伤部位单核细胞是否分化，以及在稳态重新建立后如何控制器官中单个核细胞的总数目前仍不清楚。髓系的潜在可塑性和促炎症活性与抗炎活性之间的转换将是在许多病理情况下被发现的一个范例。

原位巨噬细胞增生

来自招募的单核细胞的巨噬细胞分化的教材图片最近被质疑，因为一项研究表明，

组织巨噬细胞在T

H 2-细胞介导的炎症中大量增殖【24】。在这种情况下，由T

H

2细胞产生的

IL-4足以在蠕虫感染期间引起局部巨噬细胞增殖，导致驱虫的M2效应巨噬细胞数量增加（图3）。此外，只要足够的IL-4存在，招募的M1巨噬细胞被诱导增殖【24】。IL-4调节的使巨噬细胞进入细胞周期的信号传递机制仍不清楚，但可能与巨噬细胞活化因子（MAF；又名C-MAF）和抑制巨噬细胞的增殖的转录因子的MAFB的表达相关【56】。

图3|原位巨噬细胞增殖。最近的发现表明，与之前的预测相反，巨噬细胞可以进入细胞周期和局部增殖。到目前为止，原位增殖已被证明是对于蠕虫的特定T辅助细胞2（Th2）型反应。在示例中，线虫是通过未知的机制可能涉及细胞的认可，nuocyte细胞等前哨淋巴细胞和粒细胞。a|白细胞介素-4（IL?4）的局部分泌启动原位巨噬细胞的增殖，紧随其后的是由抗原特异性TH2细胞介导的IL?4反应的放大。b|已经提出了巨噬细胞数量的增加在杀死虫子和驱动一个感染解决阶段中发挥着重要的作用。IL?机制诱导增殖可能涉及从IL4受体（IL-4R?多信号），包括信号转导与转录激活因子6（STAT6）激活。IL?4-诱导增生的潜在机制可能涉及来自IL-4受体(IL-4R)的多种信号，包括信号转导蛋白的激活和转录因子6的激活剂(STAT6)。单独或集体，这些信号可以抑制巨噬细胞活化因子（MAF）和MAFB，使进入细胞周期。c|IL?4也可以引起M1-极化巨噬细胞进入细胞周期。在这种情况下，M1?极化巨噬细胞接收驱动M1和M2巨噬细胞基因表达特征的双偏振信号。

ARG1，精氨酸1；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；NO，一氧化氮；PI3K，磷脂酰肌醇3激酶；RELMα，抵抗素样分子-α；TNF，肿瘤坏死因子

组织巨噬细胞的自我更新是一个很有吸引力的概念，因为它绕过骨髓生成的单核细胞的需要，从而使局部部位形成一种允许伤口修复的抗炎环境。据推测，M2型巨噬细胞的膨胀也可以抑制L-精氨酸耗竭的T细胞反应过度【57】。然而，许多组织巨噬细胞的自我更新的问题仍未被回答。目前TH2型炎症中组织巨噬细胞自我更新是否普遍发生还不清楚。例如，肺泡巨噬细胞在哮喘和过敏性肺部炎症中增生吗？同样，深层组织TH2反应位点的组织定居巨噬细胞的增殖，如肝脏血吸虫卵沉积位点和肌肉中的旋毛虫入侵位点？

图4|不同巨噬细胞亚群调节炎症和伤口愈合。当组织受损时，炎症介质被释放，触发激活凝血的抗纤溶凝血级联反应和临时细胞外基质（ECM）的发展。血小板活化和脱颗粒也促进血管扩张和通透性增加，使炎症性单核细胞高效地招募到组织损伤部位，在那里它们分化为巨噬细胞和被多种细胞因子激活，如干扰素γ（IFNγ），这些细胞因子是从邻近的炎症细胞，包括中性粒细胞、自然杀伤（NK），定居组织巨噬细胞和T细胞中释放。模式识别受体的参与也有助于定居树突状细胞（DC）和招募单核细胞的激活。在最初的白细胞迁移的过程中，炎症巨噬细胞往往显示M1样表型，产生一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）、白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF），这是抗菌阿森纳的重要组成部分。通过炎症M1型巨噬细胞的基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP2和MMP9的分泌也有助于细胞外基质的降解，促进炎症细胞招募到组织损伤部位。如果组织损伤的刺激仍然存在，激活M1细胞可以通过大量招募T辅助17

17），导致严重的组织损伤。受损的上皮细胞也释放警报素，包括IL?细胞和中性粒细胞进一步加剧炎症反应（T

H

25、IL?33和胸腺基质淋巴细胞（TSLP），这些可以诱导各种先天和适应性免疫细胞，包括nuocyte细胞，肥大细

2细胞IL4和IL13的分泌。当炎症刺激或病原体被消除，M1细胞激活减少，而警报素和TH2胞、嗜碱性粒细胞和T

h

型细胞因子驱动免疫反应转化为伤口愈合反应，其特点是通过基质金属蛋白酶的生产（包括MMP12、基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1），生长因子（包括血小板衍生生长因子（PDGF））和细胞因子（如转化生长因子-β1（TGF-β1））促进伤口愈合和纤维化的M2型巨噬细胞的积累。在伤害愈合的最后阶段，巨噬细胞表现为调节/抑制表型，其通过精氨酸酶1（ARG1）、抵抗素样分子-α（RELMα）、程序性死亡配体2（PD2）和IL?10的表达特化，可以在限制纤维化发展的同时促进伤口愈合分辨率和恢复平衡，部分通过活化的肌成纤维细胞抑制T细胞增殖和胶原合成。M2型巨噬细胞也通过拮抗炎症M1反应促进伤口愈合的分辨率。

最后，由于肠道中存在着体内最大量巨噬细胞，这些细胞自我更新以维持抗炎巨噬细胞的必要数量，还是大部分来源于骨髓单核细胞？

巨噬细胞活性对组织损伤或感染的反应。组织损伤或感染后，第一反应巨噬细胞通常表现为炎性表型并且分泌促炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）、一氧化氮（NO）和IL-1，这些因子参与各种抗菌机制包括有助于【51,58】杀死入侵微生物的氧化过程的激活。活化的

巨噬细胞产生的其他介质包括IL-12和IL-23，这决定性影响T

H 1和T

H

17细胞的极化，

从而进一步推动了炎症反应。活化的巨噬细胞产生的活性氧和氮中间体，包括NO和超氧，对于微生物是高度有毒的，但也可以高度破坏邻近组织，导致异常的炎症【32】。事实上，M1型巨噬细胞被认为参与各种慢性炎症和自身免疫性疾病【59】（图4）。因此，促炎症和抗菌M1巨噬细胞反应必须加以控制以防止广泛的组织损伤机体。

组织修复的调节因子。除了巨噬细胞天生的吞噬活性和在抗菌免疫中的作用，巨噬细胞是参与创面修复【60,61】（图4）。与促炎症反应和抗菌M1巨噬细胞反应相比，M2型巨噬细胞表现出强有力的抗炎活性，并且在伤口愈合和纤维化中具有重要作用【62,63】。它们还对M1型巨噬细胞反应，这可能会对伤口的愈合反应的激活和组织稳态的恢复【59】是至关重要的。最近的研究还表明，M1型巨噬细胞可以将自己转变为M2伤口愈合表型【64、65】的抗炎巨噬细胞。

M2型巨噬细胞分泌刺激上皮细胞和成纤维细胞的生长因子，包括转化生长因子-β1（TGF-β1）和PDGF【66】。通过促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，通过提高阻滞细胞外基质（ECM）降解的基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的表达以及通过直接刺激间质成纤维细胞中胶原纤维合成【67,68】，巨噬细胞源性β1有助于组织的再生和创面修复。巨噬细胞源性PDGF也刺激活化ECM-产生的肌成纤维细胞的增殖【69】。

M2型巨噬细胞可以调节独立于与肌成纤维细胞相互作用的伤口愈合。事实上，巨噬细胞生产基质金属蛋白酶（MMPs）及控制ECM变动的TIMPs【70】，它们吞噬和消化促进组织损伤的M1型巨噬细胞反应的死亡细胞，碎片和各种细胞外基质成分【66,71】，它们分泌招募成纤维细胞、Th2细胞和调节性T细胞（Treg）【72,73】的特异性趋化因子。此外，M2巨噬细胞产生诱导肌成纤维细胞凋亡【74】的因子，并且M2巨噬细胞作为传播抗原特异性TH2和调节性T细胞反应（限制纤维化发展的同时【75,76】促进伤口愈合）的抗原提呈细胞（APC）和表达已被证明减少炎症反应幅度和持续时间、促进伤口愈合【57,77–81】的免疫调节蛋白（如IL-10，抵抗素样分子-α（RELMα；又称作为RETNLα或FIZZ1），如蛋白质和精氨酸酶1的几丁质酶（ARG1））（图4）。

疾病中的巨噬细胞

代谢紊乱中的脂肪组织巨噬细胞。M2型巨噬细胞已被发现可以调节重要的代谢功能【82】。这些巨噬细胞被过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（PPARγ）的信号传导诱导，维持脂肪细胞功能、胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性，这可以防止饮食引起的肥胖和2型糖尿病的发展【83,84】。最近的一篇论文表明，IL-4产生的嗜酸性粒细胞必须保持健康非肥胖小鼠中M2型巨噬细胞【176】。这些研究表明，作为肥胖的进展，脂肪组织相关的巨噬细胞转换M2表型为潜在促炎症活性的经典激活M1表型【82】，作为通过感受肥胖相关危险信号的分子开关的NLRP3炎性体【85】（见参考文献86的评论）。

M2巨噬细胞在变态反应和哮喘中的作用。M2型巨噬细胞最初因为它们抑制多种促炎性介质【87,88】生产被描述为抑制细胞。然而，M2型巨噬细胞的定义和功能得到了扩展，特别是在考虑到它们在调节TH2型炎症反应的作用，因为除了下调促炎症反应，M2型巨噬细胞参与对细胞外寄生虫和真菌的【89,90】T

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2依赖的免疫发展。

许多研究已证实M2型巨噬细胞在IL-4和IL-13驱动的过敏性反应中的作用（参考

文献91）。然而，它们在过敏和哮喘中的作用仍然存在争议，一些研究表明M2巨噬细胞促进过敏性炎症，其他研究表明这些细胞具有抑制作用。最近的研究表明，M2巨噬细胞是Sendai病毒感染后呼吸道疾病的发展所需要的，这是一个副流感病毒【92】。作者发

2细胞驱动的炎症。在鼻病毒感染期现M2巨噬细胞分泌IL-13及其损耗显著减弱肺中T

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间M2型巨噬细胞诱导也能通过产生趋化因子CCL11（也被称为嗜酸性粒细胞趋化因子1）加重嗜酸性粒细胞气道炎症，这可以招募嗜酸性粒细胞【93】。上皮细胞源性细胞因子IL-33也被假设为嗜酸性粒细胞气道炎症的主要驱动力，因为它促进气道巨噬细胞向M2表型的分化【94,95】。

然而，其他的研究已经对过敏性气道疾病发展中巨噬细胞的重要性而相反支持另一种类型的单核吞噬细胞，CD11c+树突状细胞，嗜酸性粒细胞炎症反应和肺【96】中Th2细胞相关细胞因子生产发展中的作用提问。其他报告也发现M2巨噬细胞对过敏和哮喘有抑制作用。事实上，通过促进真菌孢子的吸收和切除，M2巨噬细胞已被证明能够抑制与慢性真菌感染【90】相关的哮喘症状。与小鼠M2型巨噬细胞感染Sendai病毒相比，M2巨噬细胞产生的IL-13通过减少炎症和上皮细胞损伤【97】介导呼吸道合胞病毒诱导的肺损伤。通过M2巨噬细胞表达的几丁质酶蛋白也提出了通过降解或吸收甲壳素抑制过敏性炎症，甲壳素是气道中【80】一个强大的和非常丰富的过敏原。由M2巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞表达的RELMα在肺中【79,98】抑制Th2细胞驱动的炎症。然而，M2巨噬细胞及其在气道炎症中表达的蛋白的特异性贡献尚不清楚，因为许多这些蛋白的表达并不排斥Th2细胞因子刺激的巨噬细胞。这些研究强调了阐明通过M2巨噬细胞特异性表达的分子功能的需要（表2）。

巨噬细胞在肿瘤发生中的作用。不同的巨噬细胞亚群与癌症中保护或致病作用【99】相联系。M1型巨噬细胞在肿瘤发生过程中的保护作用已被描述，M1型巨噬细胞激活肿瘤杀伤机制与拮抗TAM，MDSCs，M2型巨噬细胞，调节巨噬细胞和未成熟的髓系细胞（已显示出抑制适应性肿瘤特异性免疫反应和促进肿瘤生长、侵袭、转移，基质重塑和血管生成【100–105】）的抑制活动。M1巨噬细胞也放大TH1型反应，它在抗肿瘤反应【64】中提供正反馈循环。

相比之下，从固体和转移性肿瘤分离的TAMs有抑制M2表型。此外，伴随着TAMs，MDSCs和与预后不良相关的不成熟的单核细胞【106–108】数量的增长，来自许多肿瘤模型积累的证据表明巨噬细胞促进肿瘤的进展。这些观察结果也与IL-4和IL-13的肿瘤促进活性一致，这也促进了M2巨噬细胞分化【109–112】。一种新型的叉头样转录因子3(FOXP3)表达的巨噬细胞也显示了免疫抑制特性并且促进肿瘤的生长【113】。

重要的是，干扰素γ最近的研究表明逆转免疫抑制和TAMs的促肿瘤肿瘤性质。所以，干扰素γ可能是局部给药以对抗免疫抑制TAMs的生成和维护，从而提高肿瘤微环境【114】中保护性M1巨噬细胞和T细胞的反应。此外，阻断核因子（NF-κBκ）信号传递可以转换TAMs到M1表型，M1表型是有抗肿瘤细胞细胞毒性的【115】。自然杀伤T细胞也可以直接杀死TAMs，提供靶向TAMs和促进肿瘤特异性免疫【116】另外的方法。

TAMs分析的一个主要问题是关于细胞的表型和如何分类。不同表型已被归因于TAMs，而这部分部分源自肿瘤类型，捐助者和隔离技术的差异。因此，TAM表型应该依靠体内的和体外定义基因和蛋白表达谱并与常规的巨噬细胞亚群的基因表达谱的这些谱比较。此外，TAMs应该如体外细胞因子刺激后的其他巨噬细胞一样具有相同的可塑性。毫无疑问，小鼠肿瘤模型与人类癌症样本中的TAMs的综合分析是认识肿瘤发生过程的一个重要组成部分，因为癌症研究者越来越认识到“炎症”是离不开癌症本身的【117】。

自身社区中巨噬细胞亚群对比鲜明的作用。M1型巨噬细胞源性TNF、IL、IL-12和IL-23被确定为几个慢性炎症和自身免疫性疾病中的重要介质，包括Crohn病、类风湿

性关节炎、多发性硬化症和自身免疫性肝炎【118–120】。例如，在实验性结肠炎中，CX3CR1int LY6C hi GR1+巨噬细胞（谷胱甘肽还原酶1）亚群表达的TLR2、CCR2和TNF能促进结肠【121】炎症。同样，在Crohn病患者中，研究人员发现了一种不同于正常的肠道巨噬细胞池的CD14+巨噬细胞群，产生大量的促炎性细胞因子，包括IL-23和肿瘤坏死因子【122，123】。因为IL-23和TNF介导的Crohn氏病的病理，这些炎性巨噬细胞已被假设有助于本病的发病机制。然而，其他研究表明，巨噬细胞产生的受损促炎性细胞因子也可以通过减少巨噬细胞从肠内壁【119】清除潜在致病共生细菌的能力从而促进Crohn氏病。

定居组织巨噬细胞也通过清除凋亡细胞和碎片，通过促进上皮修复和通过产生IL-10维持肠道稳态，这已被证明维持结肠的Treg细胞【124，125】的Foxp3表达。与Crohn 病的病理一样复杂，记住巨噬细胞的异质性和可塑性的原则也适用是重要的，因此多个巨噬细胞群体可能在肠道有灵活的促炎和抗炎（或稳态）效应和易受时间和解剖的影响。

不同巨噬细胞亚群对比鲜明的作用也已在类风湿关节炎的发病机制中被描述。例如，M1型巨噬细胞产生TNF显示可以触发滑膜细胞细胞因子的产生，从而导致慢性多发性关节炎的【120】发展。相比之下，巨噬细胞产生的活性氧被发现通过抑制T细胞的活化【126】保护小鼠免于遭受关节炎。

巨噬细胞也被确定为中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病中的关键因子。事实上，浸润的M1型巨噬细胞被认为有助于多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE）的轴突损失，多发性硬化【127】的动物模型。招募到中枢神经系统的巨噬细胞使T细胞做好在EAE【128】执行Th1效应程序的准备，尽管招募的产生IL-23的骨髓细胞通过辅助性T细胞刺激GM-CSF的产生，GM-CSF调节疾病的发展和严重程度【129，130】。这些结果表明，巨噬细胞可以有针对性地预防或减少多发性硬化【131】轴突损失。然而，巨噬细胞也有多发性硬化的保护作用通过促进T细胞凋亡，表示如抗炎细胞因子TGF-β和IL-10β1，这有助于炎症【132】终止。此外，表达抑制性受体CD200巨噬细胞的一个子集（也称为OX2）也被证明能防止小鼠EAE的发病【133】。最后，人口单核巨噬细胞抑制在脊髓损伤模型的炎症反应，对中枢神经系统中的巨噬细胞的保护作用提供了进一步的证据【134】。因此，巨噬细胞在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的预防和发病中的作用。

很长一段时间我们认为动脉粥样硬化是脂质紊乱和炎症性疾病，其中巨噬细胞具有核心作用【135】。在动脉粥样硬化中，我们认为巨噬细胞停留在动脉内膜和亚内膜，最终导致更容易破裂的阻塞性动脉粥样硬化斑块的形成，导致血栓形成，心肌梗死或中风。

1细胞促进动脉粥样硬化的发展通过产生干扰素γ【136】，刺激高度活化的巨研究表明，T

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噬细胞的分化，称为泡沫细胞，促进不稳定病变【137】形成。这些病原巨噬细胞也表达高水平的清道夫受体和CD36，增大低密度脂蛋白的修饰形式的吸收【138–140】。

2相关的细胞因子，特别是IL-10，当它们阻断动脉粥样硬化斑块中病与此相反，T

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原M1型巨噬细胞的形成【141】，似乎有一定的保护作用。虽然高胆固醇血症最初的假设是巨噬细胞向动脉壁，免疫和机械损伤，以及细菌和病毒感染主要的刺激，这有可能导致动脉粥样硬化的发病机制【137】。有毒的血脂，如氧化型低密度脂蛋白（胆固醇）作为一般稳态功能的部分【139】被巨噬细胞清除。因此，由于巨噬细胞有助于清除胆固醇，它们可以被视为在动脉粥样硬化和脂质稳态中起保护作用。

然而，巨噬细胞中缺乏的高脂血症小鼠被认为在动脉粥样硬化发展中是高度耐药的，表明巨噬细胞主要是在疾病【142】中有致病作用。相反，更少保护的斑块形成后CD11b+巨噬细胞的耗竭表明单核细胞和巨噬细胞参与动脉粥样硬化的发生但【143】不参与动脉粥样硬化的维持。然而，一些报告表明，在动脉粥样硬化斑块的大小和回归的降低与巨噬细胞从斑块【135,144】中移动有关。因此，制定促进积极增长斑块中致病M1型巨噬细胞的消耗或失活的战略，可能成为一个有用的动脉粥样硬化【145,146】治疗方案。

纤维化的发病机制中的巨噬细胞亚群。研究表明，纤维化疾病，如特发性肺纤维化（IPF）、肝纤维化、系统性硬化症是由巨噬细胞【61】严格调节的。“促纤维化”的巨噬细胞产生多种直接激活成纤维细胞的介质，包括TGF-β1，血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子1，因此这些细胞参与伤口愈合（图4）。这些分泌蛋白调节肌成纤维细胞的细胞增殖、存活和激活状态，从而控制ECM的沉积【147–149】。促纤维化的巨噬细胞也生产自己的调节炎症细胞的招募和ECM变动的【70】MMPs和TIMPs。此外，它们分泌各种促纤维化细胞因子和趋化因子，包括被认为是一种有效的肺中【150，151】促纤维化介质的

17细胞产生IL-17，IL-17为博莱霉素诱导的肺纤维化的重要诱IL-1β。IL-1β刺激T

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导剂，一种类似于IPF特点的【152】纤维化疾病。此外，巨噬细胞作为APCs发挥功能和促进TH2反应【153】，已经显示出通过IL-13和MMP9依赖机制【62，154】诱导和激活巨噬细胞中促纤维化因子TGF-β1。

然而，尽管巨噬细胞明显要求纤维化的启动和维护，其他的研究也表明巨噬细胞也参与了纤维化的抑制，分辨率和逆转【155】。的确，巨噬细胞吞噬死亡的细胞和细胞碎片，这可以帮助减少有助于促炎症和促纤维化因子生产的危险的信号。此外，它们吞噬和消化细胞外基质成分和刺激其他炎症细胞胶原降解基质金属蛋白酶的生产，包括成纤维细胞和中性粒细胞【70】。M2类巨噬细胞IL-10，RELMα和ARG1的生产已被证明抑制纤维化【57,79，156】。因此，巨噬细胞和它们表达的因子与它们诱导和抑制纤维化的潜能被整合到纤维化过程的所有阶段（图4）。为了更好的了解纤维化的发病机制，因此我们需要确定具体的促进、抑制和逆转纤维化以及阐明各群体表达的独特介质的贡献巨噬细胞亚群。

总之，这些例子说明炎症和抑制巨噬细胞是如何参与了疾病的进展和分辨率。它们也表现出复杂且往往在健康和疾病中不同的巨噬细胞亚群相对的作用。对于调节人巨噬细胞激活和失活机制更详细的了解可能是导致各种重要的炎性疾病治疗【157】更有效策略的发展。

人巨噬细胞

了解免疫系统进化的一个重要问题是关于淋巴细胞为基础的非自我识别系统出现后巨噬细胞的功能。正如我们强调的，免疫抑制是所有的组织定居巨噬细胞的一个共同的特点，T细胞增殖和与TReg细胞相互作用的控制是最近获得组织稳态必要的功能，这似乎是合理的。巨噬细胞的所有这些特性在小鼠模型中很容易被分解，这使我们考虑到巨噬细胞在人类中的作用。在这里，与啮齿类动物的区别在感染人类的病原体和由巨噬细胞部署的控制感染控制感染的效应分子中都是明显的。包括结核分枝杆菌、麻风杆菌、志贺氏杆菌、恶性疟原虫以及麻疹和登革病毒等众多病毒在内的均质病原体主要或仅在人类中发现。对比啮齿类动物，人类的寿命很可能是一种需要控制病原体的免疫反应类型的驱动力；直到性成熟的滞后时间意味着人类需要几十年来生存以确保他们的孩子能自给自足。例如，与迅速产生下一代的寿命较短的动物相比，附加组织损伤和致癌突变的预防可能是人类进化的健康因素。然而，为理解同向病原体的啮齿类动物模型的外推没有跟上人巨噬细胞为基础的免疫需要的步骤【14】。

虽然小鼠M1和M2巨噬细胞亚群基于组合基因表达谱（表2）比较容易区分，人类相当量亚群的鉴定受到了更大的挑战。基本的问题是，体外产生的巨噬细胞亚群的标记板不存在或无法达成一致（表2）。解决这个问题的方法之一是消融使巨噬细胞表型的建立偏见的转录因子。例如，干扰素调节因子5（IRF5）似乎对人类M1巨噬细胞基因的表达【158】是至关重要的。因此被不同细胞因子和TLR激动剂刺激的IRF5缺乏人类巨噬细胞中系统的基因表达谱（或在其他基因固定或偏见的极化的巨噬细胞群体）可能揭示与

极化亚群相关的基因板。

此外，无论是ARG1或是诱导型一氧化氮合酶（iNOS）分别是通过IL-4或IFNγ刺激的体外极化的人类巨噬细胞表达，在数量上与小鼠巨噬细胞表达的那些相当。所以，精氨酸代谢酶表达的差异是人类和小鼠的巨噬细胞亚群及其功能【14】相似激烈辩论的中心。此外，与啮齿类动物相比，其他效应途径经历了重大的进化变化。例如，P47免疫相关GTP酶（IRG）家族在小鼠中有20个成员但是在人类只有两个成员（IRGM和IRGC）【159，160】。实验已经表明，IRGM参与保护抗分枝杆菌的自噬反应，IRGM的变体与Crohn 病的发病机制和抗细菌的自噬反应【161】密切相关。有理由推测，当病原体试图利用新的微环境时，效应分子池将从物种到物种变化。这个有争议的领域已经得到了广泛的讨论【162–164】，但仍然是为新发现做好准备的地区，进化的比较可以在为发现病原体的控制和消除潜在的效应机制的模式生物和人类巨噬细胞之间进行。

观点

巨噬细胞的研究经历了激烈的活动期和持续为免疫学家提供了翔实的见解。虽然目前的研究多集中在调节炎症介质的产生和亚群发展的信号通路，需要在正常稳态和急性或慢性疾病的情况解决的新的问题出现。我们为进一步工作确定了三个领域的研究为主线。

首先，组织中巨噬细胞的调节仍不清楚。例如，我们只是在过去的几个月里发现原位M2巨噬细胞增殖。我们也不懂感染后如何恢复稳态，如何反应被解决的受损组织和参与原位巨噬细胞激活的分层结构是什么机制。事实上，信号的数量和多样性以及将巨噬细胞转变为炎症状态所需的反应量仍然不清楚。招募单核细胞的命运如何调节？大量新招募的单核细胞沉积后，组织中多余的巨噬细胞发生了什么？

第二研究领域需要调节巨噬细胞群体的可塑性和稳定性发展的基本机制。正如我们在这里描述的，大多数研究人员认为，巨噬细胞可塑性强，但采用的方法分配表型需要进一步发展和规范。在我们看来，表观遗传学的改变负责巨噬细胞可塑性结合更好的标记系统将推动该领域的转录因子的新工作。这种类型的工作将有助于更好地确定巨噬细胞亚群在分子水平上提供基础，需要产生新的遗传工具，这将最终使我们询问巨噬细胞亚群在体内的功能。

最后，第三个领域涉及人巨噬细胞与其同源动物源模型系统之间的关系。这或许是与最大潜在工作区有关的区域，因为小鼠和人巨噬细胞之间的鸿沟的了解是广泛的。

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