实验设计的统计学基本原则

第十一章实验设计的统计学基本原则

实验（Experiment）：指由研究者主动地决定给予部分实验对象某种处理，给予另部分对象某种对照处理的研究设计形式，这种处理的分配常常是随机的。

实验设计（Experimental design）：是通过良好地计划对象的选择、处理因素的分配、结果指标的测量和资料分析来保证比较组间对象和实验条件是均衡的，实验结果有较好的可比性，并且较好地控制误差以能用较小的样本获取可靠的结论。

一．实验设计的三要素：受试对象、处理因素和实验效应。

1．处理因素（treatment）：根据研究目的，对受试对象施加的某种措施，称为处理因素。

注意：①抓住主要因素。

②控制混杂因素（“非处理因素”在各组中应尽可能相同）。

③标准化（处理因素应该标准化，即研究过程中处理应该自始至

终保持一致，不能因任何原因中途改变。）

2．受试对象（subject）：动物——种类，品系，窝别

人——诊断，依从性

注意受试对象的同质性 (homogeneity)

3．实验效应（effect）：

指标选择：有效，客观，灵敏，精确。（头痛，发烧）

指标观察：对人的观察应注意避免偏性，提倡盲法。

主观指标的量化：如划记评分。

完全不满意完全满意

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

二．实验研究的分类：根据实验的对象不同，实验分成三类。

1. 动物实验（animal experiment）

2. 临床试验（Clinical trial）

3. 现场干预试验（Intervention trial）

三．实验中的变异及其来源：

在实验中，由于实验对象自身特点、实验条件的变化和实验结果测量的不确定性造成实验结果与真值的差别称实验误差，根据统计分析上的处理不同，实验误差分成两类：

1. 随机误差：由大量、微小的、偶然的因素的共同作用引起的不易控制的误差称随机误差。如在实验中，温度、湿度、风向、振动、试剂、仪器、操作员等都可能造成结果的偏差。

随机变异是没有倾向性的，在大量观察条件下，随机误差的分布呈标准N。随机误差的规律可以用统计方法分析。

正态分布()1,0

2.系统误差（systematic error）：由于在对象选择、处理因素分配的不随机、测量结果的不准确造成实验结果有倾向性地偏离真值称系统误差，或称偏倚（bias）。

(1)选择偏倚（selection bias）：指在选择研究对象和分组时的非随机化，造成结果的偏倚。如肝癌手术治疗与化疗的疗效比较中，由于手术对象的选择性造成有利于手术组的结果。

(2)信息偏倚（information bias）：指测量方面的误差，特别是主观因素造成的有倾向性的偏倚。如在临床试验中，实验组是在医院测量，对照组是在家中测量。

(3)混杂偏倚（confounding bias）：指实验组与对照组在一些影响实验结果的非处理因素不均衡造成结果的偏倚。如病情轻重、并发症、辅助治疗和护理等因素不均衡。

四．实验设计的原则：

(一)对照原则（control）：指设立对照组以排除非处理因素而显示出处理的

效应。

处理组处理因素+ 非处理因素= 处理和非处理的效应

对照组非处理因素= 非处理因素的效应

对比：处理因素= 处理效应

均衡 (balance)：指各对比组之间除处理因素不同外，其它重要的可控制的非处理因素的分布保持一致。

(1)实验对象的特征保持一致，如年龄、性别、病情轻重、社会地位、文化、收入等。

(2)实验条件保持一致，如实验过程、药的形状、仪器、护理、辅助治疗等。

(3)测定结果和疗效评价保持一致，如调查的地点、询问的方式、疗效的评判标准、指标的测量过程等。为避免医生和病人的主观性，常采用盲法和安慰剂。

(4)依从性（Compliance）在临床疗效评价试验中，病人的依从性也会影响到研究结果，如对照组的病人可能依从性较差，造成虚假的新药有效的结果。

评价依从性的最常用也是最简单的方法是数药片。其它还有询问法和测定法。

临床试验中对照组的选择：

试验组(处理组)：受试者接受新药治疗。

对照组：受试者接受对照药物的治疗。

1．安慰剂对照：

安慰剂（Placebo）指外形、味道和包装都与实验药物一样的无疗效的药物。排除服药行为的疗效作用。

目的是在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由心理因素等影响而形成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应。

2．阳性药物对照：以在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为试验药的对照, 称为阳性药物对照。

3．剂量-反应对照：将试验药物设计成几个剂量, 而受试者随机地分入其中一个剂量组；它可以包括安慰剂对照即零剂量，也可以不包括安慰剂组。

剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效的关系，或者仅用于说明疗效。

★盲法试验（Blind trial）：单盲法指病人不知道接受了何种治疗，双盲法指病人、执行医生都不知道接受了何种治疗。三盲法指病人、执行医生和统计工作者都不知道接受了何种治疗。

★双模拟技术(double dummy)：由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验药的安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照药品的安慰剂。按编码结果，试验组服用试验药加上对照药的安慰剂；对照组服用对照药加上试验药的安慰剂；各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个病例所服用的药物，每日次数，每次片数都是一样的，这就保证盲法的实施。

(二)随机原则(randomization)：指在实验对象的抽样、分组、治疗顺序和结果测量等方面每个对象都有同等的概率。

在实验中，许多不可控制的混杂因素是没办法完全达到均衡的，而且许多因素事先无法预知会影响实验结果，也就未能在设计时加以控制。这些因素在组间的均衡就依赖于随机化来保障。

在分析内科年鉴、英国医学杂志、Lancet、新英格兰医学杂志上发表的80篇随机对照临床试验文章，30%没有清楚的证据说明是真正随机化的。

1.简单随机化：

设有n个对象，需分配到k个组，实验对象分别编号为1,2,…,n。在随机数字表找出n个随机数，相同的随机数舍弃，将随机数按值大小排秩，每个秩就对应一个实验对象。然后将前面的n/k个对象分到第一组，第二部分的n/k 分到第二组，余类推。

例如：将20例实验对象随机分为两组。

2.区组随机化：

随机化不能保证比较的组间达到均衡。一些重要的混杂因素必须通过分层或区组随机化来保障。在区组内的随机化，设每个区组有k个对象，分别编号为1,2,…,k。从随机数字表抽出k个随机数，舍弃相同值，按大小编秩，每个秩号对应区组内的一个对象，再按随机数顺序分配处理。

随机数 1 9 3 6 2

秩次 1 5 3 4 2

分组 A B C D E

(三)重复原则(replication)：是指实验要有足够的样本，在同样的实验条件下要重复观察足够的次数，即在实验设计中需估计样本含量。

1.容许误差δ。

2.总体标准差σ。

3.第一类错误的概率α。

4.第二类错误的概率β。

五．临床试验中的伦理学问题：

基本原则：

1. 新药必须经过严格的临床前实验，并通过有关部门检验和批准。

2. 告知受试病人所有有权知道的信息，取得病人的书面同意。

3. 报告进行临床试验的单位和医生必须有必要的资格和计划。

无特效药时，伦理学问题较小。有特效药时，而仅寻找类似的新药时，伦理学问题大。

在不知治疗是否有效时，使用安慰剂无伦理学问题。如已知治疗有效时，使用安慰剂则有伦理学问题，这时最好用阳性药物对照。