双胎产前诊断

各位同道各位老师：

大家上午好！

今天给大家介绍双胎妊娠唐氏综合征产前筛查简单的情况，在日常工作中经常遇到有些大夫问我，双胎可不可以做唐氏筛查？（做是可以做，但是一两句话说不清楚。）

非常感谢大会主席给我这样一个机会给大家介绍，跟大家一起学习双胎妊娠唐氏综合征产前筛查相关知识。

一般概念：

唐氏综合征是最常见的严重出生缺陷。在双胎妊娠中唐氏综合征的发生机理跟单胎妊娠是一样的，有使用辅助生殖技术怀孕的妇女，特别是使用IVF以后怀孕的妇女，一般年龄比较大，唐氏综合征胎儿发生的风险比较高。双胎妊娠唐氏综合征筛查已经开展十多年。但是，双胎妊娠中如是其中一个胎儿有唐氏综合征，另一个胎儿正常，这种情况，要做生化筛查，计算和计算器的模型非常复杂，比单胎更加困难计算，筛查出来以后的产前诊断也比较复杂，双胎妊娠里有一个胎儿是唐氏综合征，处理也是一个比较复杂的问题，所以，唐氏综合征可以筛查，但是筛查出来以后比较麻烦。

美国妇产科学会（ACOG）在最近几年，提出一个观点（单胎大家知道只要孕妇分娩期的年龄超过35岁，从年龄上来说我们认为她是高风险，但是和双胎比较的话）双胎妊娠孕妇年龄超过31岁的时候，年龄风险值跟孕妇35岁单胎妊娠差不多，现在美国妇产科学会认为31岁以上的双胎妊娠孕妇，直接可以做产前诊断。通过年龄高风险指标对双胎妊娠唐氏综合征的筛查，跟单胎妊娠一样，大概只有30%的唐氏综合征胎儿能够筛查出。

（还有一些一般概念,关于辅助生殖技术，也是一个麻烦，通过辅助生殖技术孕妇好不容易获得妊娠，要是双胎的话，更想知道胎儿有没有存在健康问题，实际上我们经常遇到IVF 孕妇是唐氏综合征的，而且有些孕妇没有做产前诊断，出生后是唐氏综合征，还导致很多纠纷，）

所以说，IVF的孕妇是最渴望做唐氏综合征筛查的，筛查出来以后，一般采用绒毛和羊水穿刺对双胎进行产前诊断，产前诊断的风险，跟单胎比没有明显提高。最好是在有经验的医生来进行这个手术。一旦产前诊断为双胎中一个为唐氏综合征，面临三个选择：1.继续将一个正常和一个异常的胎儿怀下去；（这个一般都不愿意采纳，因为要是这样不需要做筛查也不需要诊断了，但是这个是最保险的）2.终止整个妊娠（特别是IVF的孕妇绝对是不甘心的，所以多数的孕妇会选择性的终止异常胎儿。3.选择性终止异常胎儿，的确是个很困难的抉择，如果产前诊断时间比较晚的话，选择性终止异常胎儿也更加困难。

孕中期生化筛查：

刚才我们说的双胎妊娠唐氏综合征产前筛查一般概念，现在我们给在大家介绍一下妊娠中期的生化筛查，妊娠中期唐氏综合征的筛查是做得最多的，但是，双胎妊娠同单胎妊娠相比唐氏综合征检出率显著下降。（这个很好理解）如果是双卵双胎，孪生的兄弟或姊妹一个异常胎儿跟正常胎儿都在母体内，产生血清异常情况就是不一样的，妊娠中期即使发现双胎是高危妊娠，我们怎样判断那个胎儿是正常？那个是异常的？这个是很困难的。

妊娠中期唐氏综合征筛查检出率对单卵双胎来说大概是百分之七十几，也说是跟单胎妊娠唐氏综合征检出率是差不多的，但是，对双卵双胎来说，检出率明显降低，还不到50%（就如上面所说的一个是正常的一个是异常的，正常胎儿产生的生化标记物会干扰异常胎儿生化标记物，所以检出率明显降低）大概总的来说有50%可以检出。单靠年龄筛查只能检出30%，同时由于年龄筛查可以把年龄提前，所以用年龄筛查的假阳性率大增加，这也是一个不好的方面。假阳性率增高了，这些假阳性的孕妇都得做产前诊断，增加了产前诊断的负担。

双胎妊娠要是两个胎儿都是唐氏综合征或都正常的情况下，孕中期生化标记物水平是两倍于单胎妊娠。（这个是意思呢，比如说有的βHCG查到一万，那么双胎查到的就是二万）雌

三醇在双胎中是单胎的1.67倍。有人也认为双胎和单胎的孕妇血清物分析物的分布没什么不同，我们可以利用单胎中位数，从理论上来估计和预测双胎的非倍体发生的风险，但得出的结果不是所谓的高风险，我们称之为假风险。（The pseudorisk）,。

在胎妊娠在孕中期的生化筛查效率降低，我们有什么办法弥补呢？

孕中期的超声筛查：

最主要靠中期的超声筛查，超声筛查有两种情况出现：一主要的结构异常很大的异常；另外还有软指标，比如说心室里面有强回声点或者是肾脏肾盂有扩张。这些都是软指标，一般来说，发现主要的结构异常直接做产前诊断，不需要做筛查，要发现软指标的风险的增加，可以通过计算软指标的似然率，也就是说概率比，来算出唐氏综合征的风险。

现在给大家看有些作者对软指标似然率的一些认定：

孕中期超声筛查

DS相关超声独立软指标似然率

颈部透明层17

肠回声 6.1

短肱骨7.5

短股骨 2.7

心脏强回声 2.8

肾盂扩张 1.9

颈部透明层在妊娠中期的似然率17，它是最高（要在中期看到胎儿颈部透明层还有很厚的话，唐氏综合征的可能性很大）；肠回声也是很大的；短肱骨也可以很大的；另外我们说了就是心脏强回声、肾盂扩张、短股骨这些都是增加唐氏综合征风险的因素。举个例子，比如：我们做生化筛查发现胎儿唐氏综合征的可能性是1/400，也就是1：400，同时我们也看到孕中期超声有肾盂的扩张，似然率是1.9（概是2左右），似然率再乘以1：400，就变成200左右，实际上就是1：400的生化筛查风险，若再发现其他超声的软指标，把它的似然率乘上去以后，可能是低风险变成高风险了。当然，要是所有这些软指标都没有的话，唐氏综合征特异性的风险可以下降。

值得跟大家提一下的就是孕早期和孕中期颈部的测量，它们是相对独立的。不能把孕早期透明层的情况和孕中期的一起计算测量，孕中期的还得另外测量。孕中期虽然可以做筛查，一个是筛查的效率比较低；第二个是没办法弄清楚那个胎儿是有问题（异常）。

孕早期生化筛查：

妊娠早期唐氏综合征生化筛查在国外已经做为主流在用。我们国家推荐是妊娠中期的，但实际上妊娠早期筛查对单胎唐氏综合征的筛查也比妊中期高一些，一般妊中期做两项指标的生化筛查唐氏综合征的检出率百分之七十左右，妊娠早期生化筛查加上NT，它的检出率在70%几～80%几，所以说，妊娠早期的生化筛查应该是我们的主流。希望我们大家多开妊娠早期的生化筛查。以及颈部透明层的检测，这样是比较好的。在双胎妊娠中，妊娠早期的生化筛查以及NT也是中期好得多，早期正常双胎妊娠的标记物（游离β-HCG和PAPPA）平均是正常单胎妊娠的两倍。（这个是一样的）但是注意的是单绒毛膜游离β-HCG比双绒毛膜双胎游离β-HCG会高一些。

孕早期颈部透明层的筛查：

生化筛查都是针对两个胎儿，超声可以针对一个胎儿，所以孕早期胎儿颈部透明层的筛查在双胎里面是最重要，它的优点：

——能够明确的提供某一个胎儿唐氏综合征的风险（据颈部透明层那个高那个低，可以判断出来）

——指导双胎侵入性的产前诊断（比如我们知道一个胎儿在左上，一个胎儿在右下，我

们记录下来以后，将来我们做产前诊断的时候，左上胎儿风险高，右下胎儿风险低，不管是做羊穿也好还是绒毛穿刺也好都给我们提供了一个标记）

——早期做透明层的筛查，更容易减胎

——增厚的NT能帮助正确有证实异常胎儿

要注意的是双卵双胎中每个胎儿的唐氏综合征的风险是相互独立的，每一个胎儿的风险跟个体的NT风险相联系，两个胎儿特异风险相加，再加上血清学标记物结果计算出综合风险率。而单卵双胎妊娠中，一个胎儿的风险跟另一个胎儿的风险是相同的，所以，在做颈部透明层的时候，我们是取两个胎儿的NT均数，来计算它的风险，再将血清标记物测量值加在一起计算综合风险。

孕早期NT同血清学组合筛查：

单胎妊娠早期做唐氏综合征筛查，年龄+NT+游离β-HCG+PAPPA在5%的假阳性率时，唐氏综合征胎儿的检出率82%。这是比较高的，（我刚才说的是百分之七十五～八十左右）高的可以超过80%，好的也可以到达90%检出率。双胎就不一样了，它的血清标记物深度同孕周相关，与妊娠相关，而NT值跟各个胎儿是不是唐氏综合征有关，不同的双胎，其计算风险方式不同。

双胎早期综合风险计算举例：

在这里给大家举个例子：两个29岁双胎妊娠孕妇，一个是单卵双胎，一个是双卵双胎，他们早期筛查的结果是一样的。

第一个胎儿：颈部透明层1.35MoM;

第二个胎儿：颈部透明层1.98MoM;

母血清PAPPA 0.93 MoM; 游离β-HCG 3.35 MoM

（我们在这儿给大家说一个概念，大家接触过唐氏综合征就知道检测出来的绝对值，β-HCG可能是一万、二万，什么是它的MoM值呢？就是中位数的倍数，我们把正常人，比如一百，一万个正常人全部合在一块从小到大排序，我们取中间的数，叫中位数，检测特异某个人的血清值除以中位数，我们就可以得到中位数的倍数，颈部透明层也是一样的，中位数的倍数越大，风险越高1.35 MoM高了一些，1.98 MoM就更高，PAPPA值越小，它的风险越大，游离β-HCG不管是在早期妊娠或在中期妊娠MoM值越高风险越大。

我们来具体计算一下单卵双胎（单绒毛膜双胎）：

. 第一步两个颈部透明层值的几何均数是1.63 MoM （刚才说的第一个是绝对值，然后产生一个MoM值，即中位数的倍数，多少可以换算成概率比（似然率），似然率才是它的风险，计算出来的似然率是2.25

第二步病人年龄相关风险乘以似然率2.25×1：1000=1：440

第三步：PAPPA MoM=1.86；游离β-HCG MoM=2.1 计算组合似然率是2.0

第四步：用年龄和NT似然率乘以血清组似然率，最后综合险“2.0×1：440=1：220

得到的结果它是一个高风险，单绒毛膜双胎计算出来的是这样。因为两个胎儿是一样的，它们的风险也是一样的。

双卵双胎（双绒毛膜双胎）：

我们也来计算一下：

第一步：两胎儿各自NT是1.35和1.98，计算似然率分别是0.7和11

第二步：病人年龄风险的1/2乘以似然率：第一个胎儿0.7×（1/2×1：1000）=1：2900（风险较低）

第二个胎儿11×（1/2×1：1000）=1：180（风险高）

第三步：将第二步两个风险相加：1：2900+1：180=1：180（1+2900可以忽略不计，所以结果等于1：180）

第四步：年龄和NT相关风险乘以血清组合似然率：2.0×1：180=1：90

所以说单卵双胎跟双卵双胎检查的血清标记物的值和颈部透明层值都是一样的情况下，一个算出来的风险值是1：220，另外一个是1：90，计算方法也是不一样的。

另外给大家简单说一下辅助生殖技术（ART和种族对双胎血清筛查影响）

——孕中期游离β-HCG MoM值在辅助生育技术（ART）中比自然双胎妊娠β-HCG MoM 要高（IVF双胎2.2中位数MoM；自然双胎1.83中位数MoM），在送检报告中应注明是此次妊娠应用了IVF（辅助生殖技术），在实验室计算时，代入的常数不一样。

——在两类妊娠中甲胎蛋白无显著差异

——在IVF妊娠中唐筛游离β-HCG高，相对自然妊娠会导致假阳性增加。

这是IVF的情况。

种族对双胎清筛查影响：现在由于双胎比较少，收集的病例不多，现在还同有一个种族差异的结果。

小结

双胎DS筛查的方法：母龄、孕早期NT、孕早期组合筛查、孕中期遗传学超声、孕中期三、四联筛查和孕早中期的联合筛查

双胎DS生化筛查检出率至少比单胎妊娠低15%。可以利用NT减少差距

最有效的双胎筛查模式是在5%假阳性时，大约可有75%～85%的检出率。（这个检出率很高，但是要用很多方法结合在一起计算）总的来说NT结合生化的双胎筛查仍嫌不足，需要大家努力。

谢谢！