药品不良反应报告和监测体系运行(修订版)【新版】

目的：确保药品不良反应报告和监测工作的有效开展，有效控制药品风险，保障公众用药安全，建立药品不良反应组织机构及运行体系。

适用范围：适用于公司药品不良反应报告和监测工作。

责任人：药品不良反应办公室、质量保证部、后勤部、销售公司、科研中心

内容：

1.组织机构简图

2. 体系运行

2.1 信息采集途径

2.1.1 信息采集途径包括被动收集：销售人员、400热线投诉电话，和主动收集：上市前和上市后的临床研究、文献检索、国内外政府网站。

2.1.2 信息采集技巧：第一时间了解：判断事情的严重性。是否停药？是否上报？是否召回？

第一时间控制：控制医生态度，控制患者情绪；

第一时间反馈：及时反馈至ADR管理员或药品不良反应办公室主任；

长期应对准备：掌握我公司产品主要不良反应及质量特性等，并具有一定的ADR判断能力，若不能独立解答患者疑问，切忌给予医疗服务建议，药品不良反应办公室给予支持。

信息收集要全：因其他原因不能全面收集ADR信息，至少收集以上四要素及时反馈至ADR管理员处，协助做好相关沟通工作。

2.2 单个病例管理

2.2.1 单个病例处理流程：收集（多渠道）→报告公司关联性评价→随访→上报ADR监测系统→纳入公司不良反应病例数据库。

2.2.2 出现药品不良反应及出现其他情况均应报告，即使没有伴随具体的不良事件，如：

·说明书已知一般不良反应、严重不良反应和新的不良反应

·因药品停用而发生的事件

·超适应症用药

·孕妇暴露

·药品无效

·用药错误

·死亡结局

·出现未预期的治疗/临床益处

2.2.3 临床试验安全性信息报告

临床试验定义：任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物吸收、分布、代谢和排泄，其目的是确定试验药物的疗效与安全性。

临床试验类别：I、Ⅱ、Ⅲ、IV期临床试验、生物等效性试验、重点监测、一致性评价、临床有效性试验及其他安全与疗效对比研究等。

上报流程：

研究者上报所有不良事件；申办方上报严重不良事件（时限：死亡和危及生命为7天，其他情况15天），以电话、传真或EMS邮寄的形式向CFDA注册司、BFDA注册处及卫计委提交首次报告，及时提交随访报告，并将收集的所有不良事件报告1个工作日内反馈至公司不良反应办公室；不良反应办公室按法规时限要求上报上市后临床研究不良反应，上市前不良反应长期保存，待产品上市后纳入不良反应数据库并带入PSUR中。

2.2.4 个例不良反应/事件评价、上报

2.2.4.1 不良反应/事件类型：

依据《药品不良反应和监测管理办法》对一般的、新的和严重的不良反应的定义，对比说明书中不良反应描述，确定不良反应/事件的类型。

2.2.4.2 不良反应/事件关联性评价：

从时间相关性、药理作用/同类药物反应、去激发、再激发、剂量等方面对不良事件与药品之间关系进行评定。同时考虑的其他因素：原患疾病、相互作用、伴随药物、伴发疾病。时间相关性：用药前、用药过程中或延迟发生不良反应的可能。

2.2.4.3 药理作用/同类药物反应：不良事件发生时间是否与药理/毒理反应一致，同类药物的不良反应。

去激发：停药观察，去激发是否为阳性

再激发：去激发后再次给药观察，再激发是否为阳性。

给药剂量：规定给药剂量与实际给药剂量是否一致。

原患疾病：分析不良事件是否为原患疾病的症状，或治疗适应症的自然进程。

药物相互作用：协同作用、拮抗作用、配伍禁忌。

伴随药物/伴发疾病：是否导致不良事件的发生。

其他因素：是否存在其他风险因素，如吸烟史、饮酒史、过敏史、家族病史及不良反应病史等。

2.2.4.4 不良事件上报：

新的、严重的不良反应于获知之日起15日内报告，死亡立即报告，一般30日内报告，随访及时报告由ADR管理员填写《药品不良反应/事件报告表》。

2.2.5 死亡病例报告，调查评估、处理上报

2.2.5.1 首次上报：获知死亡病例，立即通过电话或者书面直接报北京市不良反应监测中心，同时填写《药品不良反应事件报告表》通过国家药品不良反应监测系统报告。

2.2.5.2 调查程序：现场调查包括患者情况、药品相关情况、不良事件情况及其他情况。

患者情况：姓名、性别、年龄、体重、名族、原患疾病、既往病史及不良反应、吸烟饮酒史、过敏史药品情况：产品信息、用药起止时间、用法用量等，产品贮藏条件（生产、运输、库房、药房）

不良反应情况：以事件为主线，记录不良事件发生时及过程中的患者体征，相关检查指标及干预措施其他情况：医疗机构基本情况（包括转院），收集怀疑药品及并用药品包装，死亡病例、专家会议纪要、尸检报告、药品检验报告及器械检验报告，产品流向情况。

企业内部调查包括检查生产、检验及设备运行情况，复检当批及相关批次留样品，追溯原辅料检验和使用情况，必要时进行现场审计。

由药品安全委员会根据现场体搜查情况从用药是否符合说明书，是否存在超剂量、超适应症、误用、禁忌、药理、药代、并用药、原患疾病、文献、及其他治疗措施及资料等进行分析、评估，填写（药品不良反应/事件死亡病例调查表》《死亡病例调查报告》。

2.2.5.3 后续报告程序

15日内完成《死亡病例调查报告》报送河南省不良反应监测中心和所在地区食品药品监督管理局。

15日内不能获取尸检、药械检验报告的应说明，并在获取之日起3日内报告。

所有的报告格录入不良反应病例数据库，由专业人员进行关联性评价应地立于报告者评价。

2.3 定期安全性更新报告（PSUR）概要

2.3.1 PSUR定义：是指药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。

2.3.2 PSUR目的：作为评估风险/获益评估的文件，PSUR是生产企业向监管部门报告数据交流数据分析、解释与结论的一种方法。

2.3.4 PSUR内容：

（一）药品的基本信息

（二）国内外上市情况

（三）因药品安全性原因而采取措施的情况

（四）药品安全性信息的变更情况

（五）用药人数估算资料

（六）药品不良反应报告信息

（七）安全相关的研究信息

（3）已发表的研究

（八）其他信息

（九）药品安全性分析评价结果

（十）结论

（十一）附件

2.4 风险管理

2.4.1 概念：通过一个或多个来源（包括临床观察和实验）获取的表明某种干预治疗和某相关事件之间可能存在新的因果相关性或揭示已知相关性方面的不良或有益信息，并被判断为有充足的可能性，需要进行核实。

2.4.2 流程：信号检测→信号确认→信号优先级→信号评价→行动建议→信息交流。

2.4.2.1 信号来源：临床研究、文献检索、单个病例安全性报告和其他主动监测系统同类产品不良反应数据。

2.4.2.2 信号评价：信号评价中的考虑因素：

·停药后不良反应消失，再次给药不良反应重现

·已知作用机制（同类药物已知不良反应）

·用药与发生不良反应之间时间上的合理性

·症状模式的一致性

·没有明显的混杂因素

·提供的鉴别诊断客观

·发生在年轻人群的假象信号

·从过量用药情形中观察到信号

·有量效关系

·报告频率高

·在接收治疗的人群中具有较低的自然背景发生率

·没有其他可解释因素

2.4.2.3 信号优先级：

A级：潜在的医学影响高的信号（导致死亡危及生命）获益-风险有潜在明显变化对公共卫生有潜在影响对法规监管有潜在影响需要评价以备必要时立即采取行动。

B级：严重的和/或严重的高强度信号不具备A级的标准如：非严重事件，由于频繁发生或其他影响造成相当大的影响。

C级：医学影响低，不会对患者健康产生明显危害的信号。

2.4.2.4 行动建议：药品风险最小化措施

常规措施：修改说明书、暂停销售使用/召回、非处方药转为处方药、责令撤市。

额外措施：上市后临床研究、致医生的信、患者教育卡、产品特性总结、改变包装规格等。

2.5 无风险证据累积

2.5.1 分析报告：每半年数据分析报告，每5年PSUR报告。

2.5.2 文献检索：每两周应进行文献检索，每日对国内外政府网站安全性信息检索。

2.5.3 说明书对比：定期对比原研产品说明书。

2.5.4 掌握相关法规政策，涉猎更多专业知识。

2.6 内部审计

概念：是指通过客观证据的检查评价，类验证其包括质量体系在内的药品不良反应系统实施和运作的适当性和有效性。

目的：审计通过检查和评估客观证据，药品不良反应系统审计活动应该以核实药品不良反应系统的适宜性和有效性，包括药品不良反应系统的质量体系为目的，审计是一项系统的、严明的、独立且有记录可循的工作，以取得证据并客观评估证据，以明确审计标准的落实程

度，并促进风险管理、控制和管控流程的改善。

方法：基于风险的审计方法是明确各类风险领域的技术手段，其重点放在质量体系和高风险事件。如：个例报告、文献检索、数据处理、ADR分析报告、PSUR报告、风险管理、信号监测、最小化措施、培训内容及效果评估。

程序：常规频次：每年至少一次审计。

增加频次：体系修改或重大偏离或出现重大安全事故，即将进行药品不良反应(ADR)

或GMP检查等。

范围：CFDA发布的“78号文”。

组长：组长为药物不良反应办公室负责人

组员：质量负责人、研发负责人、质量保证负责人、生产负责人、营销负责人等。

流程：召开审计成员沟通会，依据内部审计记录进行检查，发现问题及时沟通，审计完成，召开未次会议，反馈问题，提出整改措施，由审计小组跟踪整改情况，由审计小组组长审批，关闭审计

存档：对审计计划及审计报告进行编号，以便追溯，审计资料长期归档。

2.7 沟通机制

2.7.1 沟通目的：及时提供药品安全和效用相关信息、改变用药态度和行为、支持风险最小化行为、促进合理用药知情决策。

2.7.2 沟通类型：日常沟通：各途径收集到的不良反应，对患者、客户、医生、通过调查分析后以不同方式（电话、网站、说明、邮件）告知药品风险监测情况和已知不良反应。

紧急沟通：严重、紧急、死亡、群体不良事件由安全委员会调查核实、上报各级监管部门，必要时召开新闻发布会。

与监管机构的沟通：常规沟通：咨询或汇报，如ADR上报、PSUR撰写、群体事件、死亡报告、预警处理、临床试验、重点监测.…

检查沟通：常规检查、有因检查、常规检查：GMP或ADR专项检查，上报申报资料，现场检查PPT汇报，专业人员陪同并回答问题，检查结束整改计划及整改报告。

有因检查：公司指定专人回答检察官提问，公司内部应立即检查产品质量、生产过程、检验过程、运输仓储情况、收集安全性数据等进行自查，并积极配合现场检查。

医学咨询：由ADR监测员独立完成，根据医学咨询问题，制定标准的回复内容。患者对用药过程中的疑虑进行咨询，需要予以回复的问题，如：产品特性问题。用药相关问题（用法用量、注意事项、剂量、疗程、贮藏条件等）、真伪咨询等。

医学投诉：由ADR监测管理员直接解管各渠道收集的医学投诉，其不良事件至少包括

四要素，并在公司安全信息处理平台进行公告；如果ADR监测管理员不能直接作出判断，由ADR负责人根据既往经验和专业判断，给出意见指示ADR监测管理员直接处理，并进行公告。

重大安全事件：由ADR监测管理员将重大安全事件在公司安全信息处理平台进行告知，由安全委员会成员共同调查、分析、评价最终形成处理意见和处理方式，调查、分析中发现因质量引起的安全事件，必须紧急召回，若涉及医疗赔偿事宜，必要时由第三方权威机构进行仲裁。

沟通对象：患者、客户、医务人员、监管部门及公众。

沟通途径：电话、传真、在线上报、情况说明、群体/死亡调查报告、致医生的一封信、公司网站、产品说明书、新闻发布会等。

2.8 培训：

培训要求：覆盖全员、定期更新，重点突出；

培训计划：年度计划和根据需求不定期；

培训材料：标准化、定期更新；

培训形式：面授、视频、电话会议等；考虑投入/产出；

培训记录：培训签到、培训记录、培训评估；

培训考核：现场笔试或提问、定期抽考；

外部培训：不良反应相关人员参加外部后做公司内部宣传培训；

内部培训：制定年度计划，培训内容包括相关法律法规、药物不良反应日常工作、收集药品不良反应信息与上报流程、文献检索、药物不良反应管理制度的执行等，从而提高了全员对药物不良反应的认识和理解。