500mL大输液车间生产工艺解析

目录

1 前言..............................................................................1.1 输液剂概念 (1)

1.1.1 输液剂的定义 (1)

1.1.2 输液剂的特点 (1)

1.1.3 输液剂的质量要求 (1)

1.1.4 输液剂的应用 (2)

1.2 输液剂生产工艺 (2)

1.3 设计任务 (2)

1.3.1 设计药品 (2)

1.3.2 设计任务简介 (3)

2 右旋糖酐70葡萄糖注射液简介 (3)

2.1 处方组成 (3)

2.2 药理作用 (4)

3 工艺流程设计 (4)

3.1 工艺流程简图 (5)

3.2 工艺流程论证 (7)

4 工艺计算 (13)

4.1 计算基准 (13)

4.2 物料衡算 (13)

5 定型设备选择 (14)

5.1 选择设备型号、规格、数量 (14)

5.1.1 BSY50/500型玻璃瓶大输液生产线 (14)

5.1.2 QG180型启盖机 (15)

5.1.3 QJW6型外洗机 (15)

5.1.4 QJB24（16）型超声波洗瓶机 (16)

5.1.5 GFA1型灌封机 (16)

5.1.6 上瓶机、卸瓶机、灯检机、贴签机 (17)

6 车间GMP设计要求 (20)

6.1 GMP简述 (20)

6.2 车间GMP设计要求 (20)

6.2.1 大输液生产车间设计一般性要求 (21)

7 车间工艺设计 (21)

7.1 生产工艺流程图 (21)

8 结束语 (22)

参考文献 (23)

1 前言

1.1 输液剂概述

1.1.1 输液剂的定义

输液（infusion solution）是通过静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100mL以上）注射液。它不仅可以补充必要的营养、热能和水分，以维持体内水、盐（电解质〕的平衡，而且对改善血液循环，防止和治疗休克，调节酸碱平衡，稀释和排泄毒素，经静脉滴注给药等均有重要作用。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而稳定的进入静脉，以补充体液, 电解质或提供营养物质。例如：生理盐水, 等渗葡萄糖注射液, 水解蛋白注射液及右旋糖酐注射液等。近年又出现了治疗行输液。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺亦与小针注射剂有一定差异。

1.1.2 输液剂的特点

输液剂能够补充营养、热量和水分，纠正体内电解质代谢紊乱；维持血容量以防治休克；调节体液酸碱平衡医学教育`网搜集整理；解毒，用以稀释毒素、促使毒物排泄；抗生素、强心药、升压药等多种注射液加入输液剂中静脉滴注，起效迅速，疗效好，且可避免高浓度药液静脉推注对血管的刺激。

1.1.3 输液剂的质量要求

除应符合注射剂一般要求外，尚有下列特殊要求：①应具有适宜的渗透压，等渗或略高渗；②输液的pH值力求接近人体血液的pH值；③应无毒副作用，输入体内不会引起血象的异常变化，不损害肝、肾等脏器，某些输液还要求无致

敏性的异性蛋白；④应完全澄明、无菌、无热原；⑤输液内不得加入任何抑菌剂、止痛剂、增溶剂。

1.1.4 输液剂的应用

①补充营养、热量及水分，纠正体内电解质代谢紊乱；②恢复、维持血容量以防治休克；③调节体液酸碱平衡医`学敎育网搜`集整理；④解毒；⑤抗生素、强心药、升压药等多种注射液加入输液剂中静脉滴注，起效迅速，疗效好，且能避免高浓度药液静脉推注对血管的刺激。

1.2输液剂生产工艺

1.3 设计任务

1.3.1 设计药品

右旋糖酐70葡萄糖注射液

1.3.2 设计任务简介

1. 生产能力：年产1000万瓶，500mL/瓶

2. 年工作日：250天

3. 日工作时间：8小时/班*2班=16小时/天

4. 产品规格：*mL/瓶，玻璃瓶

5. 质量要求：执行GMP规范要求设计工艺

2 右旋糖酐70葡萄糖注射液简介

2.1 处方组成

【处方】右旋糖酐70（平均分子量7万）300g 葡萄糖250g 注射用水加至500Ml

【性状】本品为无色、稍带粘性的澄明液体，有时显轻微的乳光；味甜。

【适应症】1.休克防治各种低血容量休克如出血性休克、手术中休克、烧伤性休克等。 2.预防手术后静脉血栓形成和血栓性静脉炎。

【用法用量】静脉滴注，用量视病情而定。常用剂量每次500ml。休克时，通常快速扩容的剂量为500-1000ml，每分钟注入20-40ml，第1天推荐使用的最大剂量是20ml/kg，为预防术后发生静脉栓塞，可在术中或术后给予500ml，第2天继续给予500ml，对于高危患者，疗程可达到10天。

【不良反应】1.过敏反应：少数患者可出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、哮喘，重者口唇发绀、虚脱、血压剧降、支气管痉挛，个别患者甚至出现过敏性休克，直至死亡。过敏反应的发生率约0.03～4.7%。

2.偶见发热、寒战、淋巴结肿大、关节炎等。

3.出血倾向：可引起凝血障碍，使出血时间延长，该反应常与剂量有关。

4.红细胞聚集作用：随着右旋糖酐的分子量加大，红细胞聚集更多更明显。

【禁忌】1.充血性心力衰竭及其它血容量过多的患者禁用。

2.严重血小板减少，凝血障碍等出血患者禁用。

3.心、肝、肾功能不良患者慎用。

2.2 药理作用

【药理毒理】

本品为血容量扩充剂，静注后能提高血浆胶体渗透压，吸收血管外水分而增加血容量，升高和维持血压。血浆容量的增加与右旋糖酐的输入量有关。但其扩充血容量作用较右旋糖酐40强，几无改善微循环及渗透性利尿作用。此外，本品还可使某些凝血因子及血小板的活性降低，因而还有一定的抗血栓作用。低分子右旋糖酐也有扩容作用，但作用时间短。它还能改变红细胞的电荷，使红细胞获得一层有阴电荷的多糖外衣，由于相同电荷相斥，故可防止红细胞相互黏着，同时也可防止红细胞与毛细管（亦负电荷）的黏附，因此，可避免血管内红细胞凝聚，减少血栓的形成，增加毛细管的流量，改善微循环。

本品具有强抗原性。鉴于正常肠道中有产生本品的细菌，因此，即使初次注射本品，部分病人也有过敏反应发生。主要为皮肤、黏膜过敏反应。【药代动力学】

静脉注入后，本品血中浓度在最初3～4小时内下降较迅速，以后下降缓慢，在血循环中存留时间较长，部分暂时贮存于网状内皮系统被逐渐代谢成葡萄糖为机

体利用。本品部分以原形经肾排泄，1小时排出30%，24小时60%，仅少量由肠道排泄。

3 工艺流程设计

3.1 工艺流程简图

输液剂的制备工艺流程：

（1）容器的处理

①输液瓶应为耐酸、碱及水和药液腐蚀的中性硬质玻璃制成，经高压灭菌及长时间贮存不会脱片。输液瓶用70℃左右约3%的碳酸钠液通过冲瓶机冲洗10秒左右，再以纯水冲去碱液，最后以注射用水冲洗干净。

②橡胶塞应耐高温高压，具有高度的化学稳定性且吸附性小。橡胶塞的处理方法是用去离子水洗净，0.5%氢氧化钠液煮沸30分钟，去离子水洗去碱液，注射用水洗净，再用1%盐酸煮沸O.5～1h，用去离子水洗去酸液，最后用注

射用水洗净。

③隔离薄膜常使用涤纶薄膜和聚丙烯薄膜，可使药液与橡胶塞隔离，防止药液被污染。涤纶薄膜处理方法：在95%乙醇中泡洗后，用注射用水煮沸或115℃热压灭菌30分钟，再用注射用水反复漂洗至漂洗水澄明无异物；临用时用滤过的注射用水随冲随塞。聚丙烯薄膜则不加热，用10%盐酸浸泡12小时，取出搓洗至无异物。

④塑料输液袋为无毒聚氯乙烯、聚丙烯等塑料制成。其处理方法为：先用清水将表面洗净，然后灌入已滤过的注射用水150ml，塞紧袋口，热压灭菌（49.04kPa，30分钟）备用。

临用时将袋内注射用水放掉，用滤过的注射用水荡洗3次，即可灌装药液。（2）配液

①稀配法，系精密称取原料药物，直接加注射用水配制成所需浓度。适于原料质量好，成品澄明度高的药物。②浓配法，系先将原料配成浓溶液，经煮沸、加活性炭吸附、滤过后，用注射用水稀释至所需浓度。适于原料质量差的药物。（3）滤过

滤过是除去输液中的杂质，应在密闭系统内进行，以减少污染。先用一般滤器初滤，再用垂熔玻璃滤器（G4）和微孔薄膜（0.45μm、0.8μm）等精滤。（4）灌封

药液经滤过合格后即灌入输液瓶中，盖上用注射用水冲洗过的隔离薄膜，塞入用注射用水冲洗的橡胶塞，最后轧铝盖使之密封。

（5）灭菌

灌封后应立即灭菌，一般应采用热压灭菌68.7kPa、115℃、30分钟。根

据输液装量的多少，可酌情延长灭菌时间。

（6）质量检查与包装

按《中国药典》2005年版（一部）附录有关规定进行，应符合规定。质量检查合格的输液，贴上标签，再装箱入库。

3.2 工艺流程论证

1.理瓶机

（1）圆盘式理瓶机

靠固定的拨杆将运动着的瓶子拨向转盘周边，引导至输送带上。

如图所示

（2）等差式理瓶机

由等速和差速两台单机组成。等速进瓶机有7条速度相同、由同一动力带动的等速输送带输送，玻璃瓶随输送带运动的方向移动。

差速进瓶机有5条输送带。第I、II条速度相等；第III条速度加快；第IV条更快。第V条较慢且方向相反，目的是将卡在出瓶口的玻璃瓶松动并迅速带走。在第IV条带上成单列顺序输出。

2.外洗瓶机

目的是清洗输液瓶的外表污物。两边有刷子、中间走瓶子、上部喷淋水。（1）毛刷固定外洗机

1.淋水管；

2.毛刷；

3.瓶子；

4.传动装置；

5.输送链

（2）毛刷旋转外洗机

1..毛刷；

2.瓶子；

3.输送链；

4.传动齿轮

3.洗瓶机组

（1）滚筒式清洗机

滚筒式清洗机是一种带毛刷刷洗玻璃瓶内腔的清洗机，分粗洗段和精洗段，中间用长2m的输送带连接。精洗段要在10000级下操作，且瓶子出口要100级层流保护。生产能力 20 ~ 60瓶/分。

（2）箱式洗瓶机

有带毛刷和不带毛刷两种清洗形式由于我国玻璃瓶制造和贮运过程受到污染，达不到药用标准，因此我国的箱式洗瓶机大多配置了毛刷粗洗工序

4.输液灌装机

?按运动形式分有直线式间歇运动、旋转式连续运动。

?按灌装方式分有常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压灌装4种。

?按计量方式分有流量定时式、量杯容积式、计量泵注射式3种。

?这几种机型的灌装设备计量误差均在2％以内。

(1)量杯式负压灌装机

该机由药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接，玻璃瓶进入托瓶装置由凸轮控制升降，灌装头套住瓶肩形成密封空间，通过真空管道抽真空，药液负压流进瓶内。

量杯式负压灌装机的优点

?量杯计量、负压灌装，药液与其接触的零部件无相对机械摩擦，没

有微粒产生，保证了药液在灌装过程中的澄明度。

?计量块调节计量，调节方便简捷。连续回转式运动，十个充填头产

量约为60瓶／分钟。

?设有无瓶不灌装等自动保护装置。

缺点

?机器回转速度加快时，量杯药液产生偏斜，可能造成计量误差。（2）计量泵注射式灌装机

?通过注射泵对药液进行计量并在活塞的压力下将药液充填于容器中。?机型有直线式和回转式两种。

?直线式玻璃瓶为间歇运动，产量不能很高。

?回转式为连续作业，产量相对较高。

?以八泵直线式灌装机为例进行简介.

八泵直线式灌装机特点

?灌装前先预充氮气，灌装时边充氮边灌液。

?采用容积式计量，计量调节范围较广，从100～500ml之间可按需要调整。

计量泵控制装量精度高。

?改变进液阀出口型式可对不同容器进行灌装，如玻璃瓶、塑料瓶、塑料

袋及其他容器。

?活塞式强制充填液体，可适应不同浓度液体的灌装。

?无瓶时计量泵转阀不打开，可保证无瓶不灌液。

?灌注完毕，计量泵活塞杆回抽时，灌注头止回阀前管道中形成负压，止回阀能可靠地关闭，加之注射管的毛细管作用，保证灌装完毕不滴液。

?注射泵式计量不易清洗的死角，清洗消毒方便

5.封口设备

封口机械是与灌装机配套使用的，药液灌装后必须在洁净区内立即封口，以免药品的污染和氧化。包括塞胶塞机、翻胶塞机、轧盖机。天然橡胶塞：要加涤纶薄膜以防有微粒脱落。合成橡胶“T”型塞：表面包涂有未经硫化的硅橡胶膜，耐高温灭菌。

6.灭菌设备

灭菌是杀灭存在于输液中的所有微生物，包括芽孢和繁殖体。

（1）蒸气灭菌柜

利用具有一定压力的饱和蒸汽作为加热介质，直接通入柜体内进行加热灭菌，人工启闭蒸汽阀。优点：结构简单、维护容易、价格低廉。缺点：柜内空气不能完全排净、传热慢、冷却慢、温差大、易爆瓶柜体内温度分布不均匀，易造成灭菌不彻底。

（2）快冷式灭菌柜（双扉式）

（3）水浴式灭菌柜

（4）回转式水浴灭菌柜

（5）灭菌工序质量检查

灭菌温度检查：在灭菌柜内选择任意位置的立面或水平面按梅花点格局向5个药液瓶插人留点温度计（留点温度计精度应校准一致）灭菌过程完毕，取出5支留点温度计，其温差不得超过0.5℃。细菌检查：按中国药典规定的方法做细菌培养试验，试验结果达到药典规定的质量标准。热原试验：热原试验需在灭菌后进行。

7.澄明度检测

人工灯检：其方法是采用20W日光灯下设置一面不反光的黑色背景，并在底部或一侧有不反光的白色背景。产品放在灯光下用眼睛观察内部澄明度情况，也有通过放大镜进行目测的。灯检工序设在生产线上，检验结果应符合药典的规定。

8.贴签机

?一般用真空转鼓式贴鉴机。

?优点是贴签速度快，可达6000～8000瓶/h；自带打印批号和生产日期装置；贴签位置高低一致。

由此可见，此生产过程可行。

4 工艺计算

4.1 计算基准

（1）设计能力：1.0*10^7*(120-130%)瓶

（2）年工作日：250天

（3）日工作时间：8小时/班*2班=16小时/天

（4）产品规格：500Ml/瓶，玻璃瓶

（5）每瓶注射液所含药物百分比：

右旋糖酐70（平均分子量7万）：300g/500Ml=60%g/Ml

葡萄糖：250g/500Ml=50%g /Ml

4.2 物料衡算

（1）输液剂年产量：1000万瓶右旋糖酐70葡萄糖注射液（2）日产量：1.0*10^7*(120-130%)/250瓶/天=48000-52000瓶/天

（3）每小时产量：（48000-52000）/16瓶/时=3000-3250瓶/时

（4）右旋糖酐70年需求量：

1.0*10^7*(120-130%)*300*10^（-3）=3.6*10^6-3.9*10^6Kg

葡萄糖年需求量：

1.0*10^7*(120-130%)*250*10^（-3）=3*10^6-3.25*10^6Kg

5 定型设备选择

5.1选择设备型号、规格、数量

5.1.1 BSY50/500型玻璃瓶大输液生产线

主要用途：本生产线适用于50ml、100ml、250ml、500ml玻璃瓶瓶装输液生产。全线由理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、扎盖机组成，能自动完成理瓶、输瓶、启塑料外盖、瓶内外表面粗清洗、灌装、压塞、翻塞理盖、压盖、扎盖等工序。

性能特点：

①应用先进技术，结构简单、合理、可靠，维护检修方便。

②采用变频无级调速。

③采用超声波洗瓶，清洗无死角。独特的水密封结构将粗、清洗区完全分开，并且瓶套已同步清洗，完全符合GMP要求。

④采用履带式载瓶，清洗时间长，冲洗瓶后倒水时间长，瓶内无残留水。

⑤省去碱液和毛刷，利于环保和降低了消耗；利用级差回收水冲瓶，降低了水

耗量。采用自流等距恒速原理灌装，计量准，无机械磨擦，不产生微粒。

⑥增加了前压塞和压盖机构，将胶塞、铝盖压平，使翻塞、扎盖效果更好。

⑦主要部件及机壳全部采用优质不锈钢及耐腐蚀材料制造，外形美观大方。

⑧通用性强，更换规格十分方便。

⑨生产线可根据场地情况拐弯布置。

5.1.2 QG180型启盖机

主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在进行洗瓶前将塑料外盖启掉，以便于洗瓶机清洗瓶内。

工作原理:瓶子经过输瓶机进入搓瓶带内，在揉性凸轮的作用下，利用凸轮与瓶盖的摩擦力，从而将盖启掉，启掉的盖经回收斗回收，启完盖的瓶再经输瓶机输送给洗瓶机，进入下一道工序。

性能特点:结构紧凑，占地面积小。采用变频无级调速。适应范围广，更换规格方便。

主要技术参数: 生产能力：60-200瓶/分；功率：1.5Kw 380v 50Hz ；外形尺寸：1010×660×1200（长×宽×高）；机器净重：800kg

5.1.3 QJW6型外洗机

主要用途：本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。

工作原理：玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。

主要技术参数：适用规格：50-1000ml ；生产能力：30-200瓶/分；电机功