【医疗药品管理】第十六章 化痰止咳平喘类方药

第十六章化痰止咳平喘类方药

【导学】本章介绍化痰止咳平喘药的基本药理作用及常用单味中药苦杏仁，经典复方小青龙汤。

本章的学习重点：化痰止咳平喘药的基本药理作用、作用机制，苦杏仁、小青龙汤的药理作用，及其现代应用。

本章的学习要求：

1．了解中医痰证的现代认识。

2．掌握化痰止咳平喘的基本药理作用：①刺激性化痰、促进气管粘液—纤毛运动、溶解粘痰；②中枢神经系统性止咳；③抑制呼吸中枢、抑制支气管痉挛。熟悉化痰止咳平喘药的抗炎、抗肿瘤等其他药理作用。

3．掌握苦杏仁、小青龙汤的祛痰、镇咳、平喘、增强免疫、抗肿瘤、抗炎、镇痛、保肝、抗过敏、解热、抗菌作用和现代应用。

4．了解苦杏仁、小青龙汤的体内过程与不良反应。

第一节概述

化痰、止咳、平喘药是指具有祛痰、化痰、缓解或制止咳嗽、喘息为主要作用，临床用于治疗痰多咳嗽、痰饮喘息以及与痰饮有关的瘰疬瘿瘤等证的药物。本类药药性有温、有寒，味多辛、苦，主归肺、心、脾胃、大肠经。其功效为宣肺祛痰、止咳、平喘。常用药物有苦杏仁、半夏、桔梗、天南星、贝母、皂荚、百部、紫菀、款冬花、满山红等。具有祛痰、止咳、平喘的复方主要有小青龙汤、二陈汤、三子养亲汤等。

祖国医学对痰、咳、喘，均有详细的论述。《明医杂著·痰饮》云：“痰属湿热乃津液所化”；《景岳全书·咳嗽》篇曰：“咳证虽多，无非肺病”；《灵枢·五阅五使》篇说：“肺病者，喘息鼻张”，论其病因病机，以肺为主。

中医对痰的认识分有形与无形两类，有形之痰咳吐可见，通常指呼吸道咳出的痰，多见于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等肺部疾患，一般咳嗽有痰者为多，痰多又易引起咳喘，因此痰、咳、喘三者关系密切，互为因果。无形之痰从症测知，通常指停积于脏腑经络之间各种各样的痰证，如痰浊滞于皮肤经络可生瘰疬瘿瘤，常见皮下肿块、慢性淋巴结炎、单纯性甲状腺肿等病症；痰阻胸痹，则胸痛、胸闷、心悸，见于冠心病、心绞痛、高血压、心力衰竭等；痰迷心窍，则心神不宁，昏迷、谵妄、精神错乱，见于脑血管

意外、癫痫、精神分裂症等。

现代药理研究证明，祛痰药多能止咳，而止咳、平喘药又多兼有化痰作用。所以，它们的功效与相应的选择性药理作用难以明确区分。以下为该类药的主要药理作用。

1．祛痰动物实验证实，桔梗、川贝母、前胡、紫菀、皂荚、天南星、款冬花、蔊菜、满山红等的煎剂或流浸膏口服均有祛痰作用，都能增加呼吸道的分泌量，一般在给药1h后作用达到高峰，其中以桔梗、前胡、皂荚作用最强，而款冬花较弱。家兔口服天南星煎剂后，增加呼吸道分泌液作用可持续4 h以上。以上药物除蔊菜含蔊菜素，满山红含杜鹃素外，其余药物的祛痰作用多与其所含皂苷有关。皂苷能刺激胃或咽喉粘膜，反射性地引起轻度恶心，增加支气管腺体的分泌，从而稀释痰液而发挥祛痰作用。杜鹃素祛痰作用与皂苷不同，其机制与以下环节有关：①促进气管粘液—纤毛运动，增强呼吸道清除异物的功能；②溶解粘痰,使呼吸道分泌物中酸性粘多糖纤维断裂，同时降低唾液酸的含量，使痰液粘稠度下降，易于咯出。

2．止咳动物实验，苦杏仁、半夏、桔梗、款冬花、贝母、百部、满山红、紫菀等均有程度不等的镇咳作用。苦杏仁、半夏、百部等的镇咳作用主要在中枢神经系统，但作用稍弱。

3．平喘实验证实，苦杏仁、浙贝母、桔梗、蔊菜、款冬花、枇杷叶等有一定的平喘作用。中药的平喘作用机制是多方面的，如苦杏仁苷在体内分解成微量的氢氰酸，抑制呼吸中枢，而达到平喘作用；浙贝碱能扩张家兔、猫支气管平滑肌；款冬花醚提物小剂量对支气管有扩张作用，加大剂量还有升压作用，六羟季胺能对抗其升压作用，故推测其平喘机制与兴奋神经节有关；蔊菜素、桔梗皂苷、款冬花醚提物能抑制组织胺所致豚鼠支气管痉挛等。本类药物除直接抑制支气管痉挛可以缓解哮喘症状外，还可通过改善哮喘病人的换气功能。

4．其他作用中医的“痰证”除呼吸系统外，一些心血管系统、消化系统、内分泌系统、神经精神系统疾病以及部分肿瘤的病因病机认为与“痰浊”有关。但从目前的中药药理研究来看，只有极少数化痰药能阐明对“痰证”的治疗学机理，如前胡的降压和抗心律失常活性，半夏的抗肿瘤成分，海藻的降血脂作用，天南星的抗惊厥外，多数未能阐明中医临床对“痰证”的“化痰”作用，此方面的研究有待加强。

综上所述，化痰止咳平喘药有不同程度的祛痰、止咳、平喘、抗炎、抗肿瘤等作用，其功效与现代药理研究结果基本相符。

第二节常用药物

杏仁

本品为蔷薇科植物山杏Prunus armeniaca L．var. ansu Maxim．、西伯利亚杏Prunus Sibirica L．、东北杏Prunus mandshurica(Maxim.)koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟种子。苦杏仁中含脂肪油约50％，苦杏仁苷(amygdalin)约3％，蛋白质及多种游离氨基酸。此外，尚含有苦杏仁苷酶(amygdalase)、苦杏仁酶(emulsin)及樱苷酶(prunase)。苦杏仁味苦，性微温，有小毒。归肺、大肠经。具有止咳平喘，润肠通便之功效。主治咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘等。

【药理作用】

1．祛痰、镇咳、平喘苦杏仁给小鼠灌胃,有明显的祛痰作用。苦杏仁苷给小鼠灌胃,对二氧化硫致咳小鼠的咳嗽频数有明显抑制作用，但麻杏石甘汤与苦杏仁提取物的作用比等量苦杏仁苷强。实验证实苦杏仁能促进肺表面活性物质(PS)的合成，因而有利于肺的呼吸功能。兔耳静脉注射油酸造成呼吸窘迫症，以肺匀浆、支气管灌洗总磷脂、磷脂酰胆碱、肺水量及病理切片等为指标，结果表明兔灌胃苦杏仁煎液，不仅对呼吸窘迫症兔能促进PS的合成，而且能改善病理、生化指标的异常，表明苦杏仁适用于各种呼吸窘迫症。有人认为服用小量杏仁，其所含苦杏仁苷在体内缓慢分解，逐渐产生微量氢氰酸，抑制呼吸中枢，而达到镇咳、平喘作用。

2．增强免疫苦杏仁苷给小鼠灌胃，能提高小鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞吞噬的百分率及吞噬指数，其作用无论对安静、饥饿及冷冻状态下的小鼠均有增强作用。苦杏仁苷小鼠肌内注射，明显促进有丝分裂原对脾脏T淋巴细胞的增殖和增强小鼠脾脏NK细胞的活性，对小鼠肝库普弗细胞吞噬功能及rDNA的活性有非常明显的促进作用。

3．抗肿瘤苦杏仁苷的抗肿瘤作用及疗效尚有争议。国内学者研究氢氰酸、苯甲醛、苦杏仁苷体外实验证明均有微弱的抗癌作用，用氢氰酸加苯甲醛或苦杏仁苷加β-葡萄糖苷酶可明显提高抗癌效力。小鼠自由摄食苦杏仁可抑制艾氏腹水癌的生长，并使生存期延长。苦杏仁苷也能防治二甲基亚硝胺诱导的肝癌，可使肿瘤病灶缩小。长白山苦杏仁提取物对小鼠移植性肿瘤有一定活性；临床用苦杏仁苷治疗癌症胸水和晚期患者，认为有一定治疗效果。

20世纪50年代，苦杏仁苷在美国、墨西哥等国家广泛流传治疗癌症，声称有奇效，商品名为维生素B17。最近美国研究机构提供了大量调查或试验资料，认为苦杏仁苷对癌症无治疗价值，并指出应停止生产和应用。但在美国等一些国家仍在流传药用，并提出一些新的理论和试验依据，如认为癌细胞无氧酵解占优势，最终产物为乳酸，偏酸性环境有利于提高

β-葡萄糖苷酶的活性，促使苦杏仁苷在癌细胞中分解出更多的氢氰酸和苯甲醛，而产生对癌细胞的选择性杀伤作用。

4. 抗炎、镇痛苦杏仁的胃蛋白酶水解产物对大鼠棉球肉芽肿炎症有抑制作用，但不抑制角叉菜胶引起的大鼠脚爪急性肿胀及佐剂所致大鼠关节炎的Ⅰ期和Ⅱ期损伤的发展；对佐剂引起的关节炎，能延长优球蛋白溶解时间，并抑制结缔组织的增殖，水溶性部分没有上述活性。从杏仁中提得的蛋白质成分KR-A和KR-B大鼠灌胃，对角叉菜胶性炎症有明显的抗炎作用。杏仁的胃蛋白酶水解产物对乙酸引起的小鼠扭体有抑制作用。苦杏仁苷皮下注射，小鼠热板法和醋酸扭体法证实有镇痛作用，且无耐受性和无竖尾反应及烯丙吗啡诱发的跳跃反应。KR-A和KR-B小鼠静脉注射，扭体法证明上述两种成分均有镇痛效应。

5．降血糖采用阿脲诱发小鼠高血糖法证明，预先腹腔注射苦杏仁苷，有明显的特异性降血糖作用，并与苦杏仁苷血药浓度呈依赖关系。

6. 保肝苦杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解产物能降低四氯化碳处理的大鼠AST、ALT 水平和羟脯氨酸含量的升高及肝结缔组织的增生，但不能抑制D-半乳糖胺引起的AST、ALT 水平升高。苦杏仁苷皮下注射，对小鼠肝细胞增生有明显的促进作用。

7．其他作用苦杏仁苷有抗突变作用，能减少安乃近、灭滴灵、丝裂霉素等引起的微核多染性红细胞的数量。苦杏仁分解产生的苯甲醛可抑制胃蛋白酶的活性。苦杏仁油尚有驱虫、杀菌作用。

【体内过程】

苦杏仁苷在人及兔体内的药动学过程均符合二室开放模型。兔快速静脉注射苦杏仁苷500mg/kg，其主要药物动力学参数为：t l／2α为3.5 min；t l／2β为4.3 min；Vd为246ml/kg，在48h内兔尿中排泄量为注入剂量的71.4％，说明药物在体内消除较快，较少引起蓄积,药物除分布于血液及血流量较丰富的器官和组织外，还有相当部分分布于肌肉组织。人静脉给药的t1/2α为6.2 min；t1/2β为120.3 min；平均清除率（Ce）为99.3ml/min。肾小球滤过是苦杏仁苷的主要排泄方式，主要以原形从尿中排泄。苦杏仁苷口服给药，生物利用度很小，并易引起中毒。

【现代应用】

1．咳嗽、支气管炎中药杏仁常与麻黄等配伍用于治疗咳嗽、气管炎、支气管哮喘等呼吸系统疾病。用杏仁、百部、桔梗煎剂，可治疗小儿百日咳。

2．支气管扩张、肺结核咳血杏仁配枯黄芩、百合、白及、柏仁、功劳叶、紫菀、橘红

等，治疗支气管扩张、肺结核咳血有显著效果。

3．癌症苦杏仁苷治疗癌症仍存在争论。有人认为可用于治疗霍金奇病、支气管癌、精母细胞瘤、慢性髓性白血病、胸膜癌、恶性淋巴瘤、多发性直肠癌、乳癌并发骨转移等。国内临床报道，口服加静脉滴注苦杏仁苷，治晚期癌症，对瘤块大小虽无明显影响，但有止疼作用；对癌性腹水患者，也有一定疗效。

4. 润肠通便苦杏仁含丰富的脂肪油，起润肠通便作用。

【不良反应】

苦杏仁苷的毒性与给药途径密切相关。小鼠静脉注射的LD50为25g/kg，而灌胃的LD50则为887mg/kg。大鼠静脉注射的LD50为25g/kg，腹腔注射LD50为8g/kg，而灌胃给药LD50则为0.6g/kg。小鼠、兔、犬不论静脉注射还是肌肉注射MTD均为3g/kg，而灌胃给药，则均为0.075g/kg。一般成人口服苦杏仁55枚约60g，含苦杏仁苷约1.8g可致死，而成人静脉注射剂量可达5g。又如给10只小鼠灌服苦杏仁苷300mg/kg，10只小鼠死亡6只，若先灌胃给新霉素以杀死肠道细菌后，再给同剂量苦杏仁苷，则10只小鼠全部存活。小鼠微核实验、CHL细胞畸变实验均为阴性。说明苦杏仁无致突变作用。

误服过量杏仁(儿童10～20粒，成人40～60粒)，会引起组织窒息导致中毒，中毒症状表现为眩晕、头痛、呕吐、呼吸急促、心悸、发绀、血压下降、昏迷、惊厥等，抢救不当可致死亡。苦杏仁苷用于治疗癌症过量引起中毒死亡者已有报告，如某乳癌患者静脉注射苦杏仁苷，每日9g，连续20d，后改口服每日1g，连续两月余中毒死亡，血液氰化物达3.9μg/mL。中毒机制主要是杏仁中所含的苦杏仁苷在体内分解产生氢氰酸，后者与细胞线粒内的细胞色素氧化酶三价铁起反应，抑制酶的活性，而引起组织细胞呼吸抑制，导致死亡。

中毒急救：除常规处置和对症治疗外，主要用亚硝酸钠和硫代硫酸钠解救。先静脉注射亚硝酸钠(3％10ml)，使血红蛋白形成变性血红蛋白，后者与细胞色素氧化酶竞争氰基，形成氰化高铁血红蛋白，从而使细胞色素氧化酶恢复活性。随后注射硫代硫酸钠(25％50ml)，在硫氰化酶的作用下，与氰化物反应，形成一种无毒的硫氰酸盐，迅速由尿排出体外。

常用化痰止咳平喘药药理作用简介表（表16-1）

药物祛痰止咳平喘其他

半夏+ + 镇吐，抗肿瘤，抗早孕，抗心律失常，抗溃疡，降血脂

桔梗+ + 抗炎，抗溃疡，解热，镇静，镇痛，降血糖，降血脂，降压

苦杏仁+ + + 抗炎，镇痛，抗肿瘤，抑制胃蛋白酶活性，促进免疫

天南星+ 镇静，镇痛，抗惊厥，抗肿瘤

川贝母+ + 抑菌，松弛胃肠肌，抗溃疡，升高血糖，降压

浙贝母+ + + 兴奋子宫，收缩肠肌，降压，镇静，镇痛

款冬花+ + + 升压，抑制血小板聚集，

紫菀+ + 抗菌，抗病毒，抗肿瘤

前胡+ 抗炎，抗过敏，抗心律失常，扩张血管，抗血小板聚集

蔊菜+ + + 抗菌

第三节常用复方

小青龙汤

该方出自《伤寒论》，由麻黄、芍药、细辛、干姜、甘草、桂枝、半夏、五味子组成，具有解表散寒，温肺化饮，止咳平喘功效。主治外感风寒，内停水饮症。

【药理作用】

1．平喘小青龙汤水煎液豚鼠灌胃，对乙酰胆碱和组胺混合液和磷酸组胺喷雾所致哮喘有明显保护作用；用卵蛋白致敏造成大鼠哮喘模型，在激发哮喘后大鼠气道阻力显著增大，肺动态顺应性明显降低，血嗜酸细胞数显著增多。小青龙汤灌胃治疗后，大鼠气道阻力显著减小，肺动态顺应性显著增大，血嗜酸细胞数显著减少，表明小青龙汤对外周小气道的病理改变有显著的改善作用。小青龙汤醇提液，对豚鼠离体气管平滑肌均有直接松弛作用，并能拮抗组胺、乙酰胆碱和氯化钡对气管平滑肌的致痉作用，表明小青龙汤有显著的平喘作用。

拆方研究：含细辛、桂枝、五味子的醇提取液，能显著对抗氯化钡所致气管平滑肌的痉挛性收缩作用，并有直接松弛气管平滑肌的作用；小青龙汤去麻黄、半夏后的醇提取液也有很强的解痉作用，表明小青龙汤的平喘作用不单靠麻黄、半夏。麻黄、细辛、五味子三味水煎剂的解痉作用，较小青龙汤醇提取液、水煎剂和麻黄、细辛、干姜三味的水煎剂为强，说明细辛和五味子在平喘中起重要作用。用正交设计对小青龙汤平喘作用的析因研究表明，有五味中药对乙酰胆碱造成的豚鼠离体肺支气管平滑肌痉挛有抑制作用，其中麻黄具有非常显著的松弛支气管平滑肌、增加肺灌流量的作用；五味子、白芍也有显著的作用；细辛、半夏作用不显著；而桂枝、甘草的作用相反。有四味中药对组胺造成的支气管平滑肌痉挛有松弛

作用，其中细辛的作用非常显著，五味子、半夏、干姜作用不显著，而桂枝的作用相反。由麻黄、五味子、白芍和细辛4味中药组成的方剂，其灌流量的增加率超过小青龙汤全方。

平喘机制小青龙汤松弛气管的作用机制，初步认为与组胺受体和胆碱能受体无关，而是对平滑肌的直接抑制作用，用肠管和主动脉条试验也证明小青龙汤对平滑肌的直接抑制作用。连续灌胃小青龙合剂，能显著增加致敏小鼠中脑肾上腺素(AD)和多巴胺(DA)分泌量，显著减少组胺(his)、5-羟色胺(5-HT)分泌量；稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，这些作用可能是小青龙汤平喘作用的机制之一。此外一些关于小青龙汤平喘机制的实验是给小鼠长期喂饲小青龙汤可使血浆cAMP含量明显升高，而长期皮下注射异丙肾上腺素的小鼠血浆cAMP含量明显降低，如果在喂饲小青龙汤的同时给予异丙肾上腺素，则血浆cAMP的含量与空白对照组相似。提示小青龙汤可能使β受体的水平向上调节，亲和力增强，腺苷酸环化酶的活性增加及儿茶酚甲基转移酶的活性降低。连续激发造成哮喘大鼠肺组织的肾上腺糖皮质激素受体(GCR)、β肾上腺素受体(β-AR)、环磷酸腺苷(cAMP)和血浆皮质酮（B）含量显著降低，用小青龙汤治疗后，肺组织GCR、β-AR、cAMP和血浆B的水平显著升高，表明小青龙汤有上调哮喘大鼠肺组织GCR、β-AR、cAMP和血浆B水平的作用，这些也可能是小青龙汤平喘作用机制之一。卵蛋白哮喘模型大鼠血浆白介素4（1L-4）水平、IL-4/IFN-T比例显著升高；小青龙汤和地塞米松均能显著降低IL-4水平和IL-4/IFN-T比例，提示：小青龙汤具有抑制Th2细胞亚群优势反应和调节免疫平衡的作用，从而减轻气道炎症，降低气道高反应性，减轻哮喘的症状或减缓哮喘的发作。小青龙汤能降低哮喘模型大鼠血清一氧化氮（NO）及肺泡灌洗液（BALF）中内皮素（ET-1）水平；病理组织学观察显示，小青龙汤能改善黏膜水肿、管腔阻塞程度，其阻断基层细胞增生和平滑肌增厚的作用优于氨茶碱。小青龙汤抑制ET-1的分泌及内源性NO的合成，改善气道高反应性和气道重塑，可能是该方治疗支气管哮喘的作用机制之一。

2．抗过敏小青龙汤能抑制卵白蛋白（OV A），人免疫球蛋白G（hlgG）及人分泌型免疫球蛋白A（hslgA）刺激的嗜酸细胞脱颗粒反应；对小鼠迟发性过敏反应所引起的皮肤肿胀，有明显抑制作用。小青龙汤提取物能明显抑制由蛋清(EA)和豚鼠抗蛋清IgE血清引起的豚鼠被动皮肤过敏反应。表明小青龙汤有抗过敏作用。小青龙汤的作用机制认为主要是抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺。小青龙汤提取物对迟发型变态反应的病理模型抑制作用的有效成分为芍药中所含的脯氨酸芍药花苷。

3．止咳小青龙汤煎剂对二氧化硫和浓氨水刺激法引咳小鼠，均能显著延长咳嗽潜伏期，

表明有明显的止咳作用。在二氧化硫刺激法中，分煎各剂量组咳嗽潜伏期明显长于合煎等剂量组，表明在此实验中分煎优于合煎。

4．增强免疫小青龙汤在体给药对小鼠腹腔巨噬细胞功能有增强作用，并与剂量相关。在上述剂量给药后采血制备的含药血清，体外实验对小鼠腹腔巨噬细胞功能的增强作用更明显。

5．解热小青龙汤口服液对兔耳静脉注射大肠杆菌内毒素所引起的发热，有强大的降温作用，其作用约维持6h。小青龙汤加生石膏、地龙，降温作用增强。证明，生石膏及地龙能显著增强小青龙汤的解热作用。

6．抗菌体外试验证明，小青龙汤对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、福氏杆菌、志贺菌、微球菌、黏质沙雷菌等有不同程度的抑菌作用，其煎剂抑菌作用略强于冲调剂。

7．抗癌小青龙汤对强力促癌剂12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)诱发出现的EB病毒早期抗原(EBV-EA)有抑制作用。拆方研究表明，麻黄、甘草在抑制EB病毒活化中起重要作用。对细胞周期的分析表明，小青龙汤提取液呈浓度依赖性S期蓄积作用。小鼠皮肤、肺、肝二阶段致癌抑制试验，小青龙汤能显著抑制致癌的发生率。

8．其他小青龙汤对组胺、5-羟色胺和乙酰胆碱引起的炎症反应有抑制作用；对血小板集聚和血栓素A2的生成亦有抑制作用；对小鼠抗内毒素抗体的产生有显著促进作用。小青龙汤流浸膏腹腔注射后6h能明显降低BUN含量。

【体内过程】

豚鼠服用小青龙汤后，取血制成的含药血清，对组胺引起的离体豚鼠气管平滑肌收缩的松弛比，在2h左右血药浓度达高峰。另报道：小青龙汤给药15min和2h后制备的含药血清冻干粉，对致敏大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒及组胺释放有明显的抑制作用，由此推测，小青龙汤内可能有两种有效成分，分别在给药后15min和2h达到血药浓度高峰，或是一种有效成分及其有效代谢产物在不同时间发挥作用。小青龙汤在给药后15min血药浓度即达高峰，表明其吸收迅速；2h后作用逐渐减弱表明其无蓄积作用。给8名健康成年男性志愿者口服小青龙汤后采血测定血中麻黄碱的浓度，结果各受试者的血中药物浓度曲线下面积（AUC）为234.9ng～330.3ng/（ml?h），最高血中药物浓度（Cmax）为23.0ng～36.4ng/ml，血中最高浓度到达时间（Tmax）为1.0h～4.0h，尤其Tmax个体差异较大。1d2次和1d3次给药发现：在1d3次给药时，在同一时间内增加1次给药，可使血中保持相当高的浓度。

【现代应用】

1．支气管哮喘小青龙汤对支气管哮喘有良好疗效，治疗支气管哮喘持续状态，小青龙汤合用西药，比单纯用西药疗效好，使哮喘缓解时间明显缩短。

2．支气管炎小青龙汤治疗急、慢性支气管炎、老慢支急性发作、毛细支气管炎和喘息型支气管炎均有良好疗效，加用西药控制感染和解除支气管痉挛，可以提高疗效。

3．肺炎小青龙汤治疗小儿喘息型肺炎加用西药抗感染和止喘、退热等，治愈时间显著短于单用西药。用小青龙汤灌肠配合西药治疗婴儿重症肺炎，也有较好疗效。

4．肺源性心脏病采用中西医结合治疗，在西药抗感染、改善气道状态、保持酸碱平衡和利尿强心等治疗下，加用小青龙汤，可取得较好疗效。

5．过敏性鼻炎小青龙汤对过敏性鼻炎的流涕、鼻塞、嗅觉障碍、鼻黏膜充血肿胀等症状有明显改善。

6．其他小青龙汤对结核性渗出性胸膜炎病人胸痛、胸闷、气促等症状有不同程度减轻。此外，小青龙汤尚可用于风湿痹痛、水肿、失音、泄泻、钩虫性气管炎等症。

【不良反应】

1．小青龙汤分煎与合煎给小鼠灌胃药的最大耐受量分别为191.6g生药/kg和207.6g生药/kg，相当于人用量的160和173倍，未见明显毒副作用。

2．千例在服用小青龙汤（加熟附片）后2h，出现全身风团样皮疹，瘙痒难忍。用小青龙汤治疗过敏性鼻炎时，出现有消化道症状和皮肤瘙痒感等副作用。一例患有喘息型慢性支气管炎、肺气肿、肺心病的病人在合用小青龙汤与地高辛后引起室性早搏，可能因主要成分麻黄碱在加强地高辛强心作用的同时，也增加其毒性所致。

3．小青龙汤辛温偏燥，不宜久服。有些虚火上炎的病人服后会有喉痛、虚汗、口鼻发热、耳鸣、心跳、血压升高、大便秘结等，严重可致眩晕和咳痰带血。

第十七章安神类方药

【导学】本章介绍安神药的基本药理作用及常用单味中药酸枣仁与经典复方酸枣仁汤。

本章的学习重点：安神药的基本药理作用，酸枣仁、酸枣仁汤的药理作用，及其现代应用。

本章的学习要求：

1．熟悉与失眠证相关的主要病理变化。

2．掌握安神的基本药理作用：①镇静催眠、抗惊厥；②抗心律失常、抗心肌缺血、降压；③增强免疫功能。

3．掌握酸枣仁、酸枣仁汤镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、抗应激、强心、降压、抗心律失常、抗心肌缺血的作用和现代应用。

4．了解酸枣仁的其他药理作用和不良反应。

第一节概述

安神药是以安定神志为主要作用，临床用于治疗心悸、烦躁不安等引起失眠的药物。安神药通过安神养心、平肝潜阳，产生镇静催眠、抗惊厥等作用。安神药分为重镇安神和养心安神两类。前者多为矿物药，质重性降，可重镇安神，如磁石、龙骨、朱砂等，多用于心神不安、惊悸不眠、烦躁易怒、惊痫等实证；后者多为植物种子类药，质润性补，可养心血、安心神，包括酸枣仁、柏子仁、远志、灵芝等，多用于心肝血虚、心神失养所致的虚烦不眠、心悸怔忡、健忘等虚证。具有安神的复方主要有酸枣仁汤、朱砂安神丸、天王补心丹等。

失眠是指外邪扰动或正虚失养，导致神不安舍，临床以经常性不能获得正常睡眠为特征的病症。失眠可由多种因素引起，如感受外邪、情志失常、饮食不节、久病体虚等。临床常见入睡困难，或早醒，或醒后不易入睡。病人自觉多梦，醒后感到疲乏，白天思睡，常对失眠感到焦虑和恐惧。睡眠脑电波表现为进入睡眠的潜伏期延长，睡眠时间缩短，入睡过程中生理性觉醒增多，快波睡眠时相相对增多。安神药的药理作用，主要表现以下几个方面： 1．镇静催眠安神药无论是养心安神类或重镇安神类药物，均具有镇静催眠作用，如酸枣仁、远志、磁石、琥珀、龙骨、朱砂等均可减少小鼠自发活动，协同巴比妥类的中枢抑制作用，拮抗苯丙胺等中枢兴奋的作用，显示出明显的镇静催眠作用。但本类药物均不具有麻

醉作用。

2．抗惊厥酸枣仁、远志均可对抗戊四氮引起的阵挛性惊厥，酸枣仁、琥珀、磁石对士的宁引起的惊厥亦有不同程度的对抗作用。琥珀对大鼠听源性惊厥及小鼠电惊厥；龙骨对回苏灵引起的惊厥；灵芝对烟碱引起的惊厥，朱砂对安钠咖引起的惊厥，均具有显著抑制作用。

3．增强免疫功能酸枣仁、灵芝对非特异性免疫和特异性免疫均有明显的增强作用。 4．对心血管系统作用酸枣仁、远志、灵芝对心血管系统尚有明显作用，可抗心律失常、抗心肌缺血，并有一定的降压作用。

综上所述，与安神药的安神功效相关的药理作用为镇静催眠、抗惊厥、抗心律失常等作用。主要有效成分有酸枣仁皂苷、灵芝多糖、远志皂苷等。

第二节常用药物

酸枣仁

本品为鼠李科植物Ziziphus JuJuba Mili var. spinosa(Bunge)Hu ex HF，Chou的干燥成熟种子。酸枣仁含多种皂苷类及黄酮类成分，包括酸枣仁皂苷A、B(juiuboside A、B)，白桦脂酸(betulieacid)，白桦脂醇(betulin)，当药素(swertisin)，黄酮苷(zivulgarin)等，此外，尚含阿魏酸、多糖类成分和大量脂肪油(约含32％)。

酸枣仁味甘酸，性平，归心、肝、胆经。具有补肝、宁心、敛汗、生津之功效。主治虚烦不眠、惊悸多梦、体虚多汗、津伤口渴等症。

【药理作用】

1．镇静催眠酸枣仁水煎液及其皂苷、黄酮化合物、酸枣仁油等，均有镇静催眠作用。酸枣仁总皂苷给小鼠灌胃，能明显减少小鼠自主活动次数，协同戊巴比妥钠的催眠作用，使小鼠入睡潜伏期缩短；对苯丙胺所致小鼠活动增加也有对抗作用。酸枣仁总黄酮小鼠灌胃，可产生同样的镇静催眠作用，且呈一定的剂量依赖关系。酸枣仁黄酮碳苷小鼠尾静脉注射可显著减少自发活动。酸枣仁皂苷A大剂量对小鼠自主活动有明显抑制作用。镇静催眠有效成分为酸枣仁总黄酮、酸枣仁皂苷及酸枣仁油。酸枣仁镇静催眠作用特点，主要影响慢波睡眠的深睡阶段，使深睡的平均时间延长，深睡的发作频率也增加，对慢波睡眠中的浅睡阶段和快波睡眠影响不明显。酸枣仁可降低多巴胺和3、4-二羟基苯乙酸的含量，降低单胺类神经

递质的含量，从而抑制中枢神经的作用。

2. 抗惊厥、镇痛及降体温酸枣仁水溶性提取物给小鼠灌胃，可显著对抗戊四氮引起的小鼠阵挛性惊厥数及死亡率，对士的宁所致惊厥则仅能延长惊厥的潜伏期和死亡时间，对死亡率无明显影响；小鼠热板法实验表明，酸枣仁煎剂有明显镇痛作用；酸枣仁煎剂给大鼠腹腔注射或给猫灌胃，均有降温作用，给药3h后作用最明显，并且持续时间较长。

3. 增强免疫酸枣仁乙醇提取物可明显提高小鼠淋巴细胞转化率和小鼠抗体溶血素生成，增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，明显增强小鼠的迟发型超敏反应，并能拮抗环磷酰胺对迟发型超敏反应的抑制；酸枣仁多糖口服能增强小鼠的体液免疫和细胞免疫，并且对放射性损伤小鼠有一定的保护作用。

4. 强心、降压和抗心律失常给犬静脉注射酸枣仁的75％乙醇部分的溶液，均能提高心输出量(CO)、心脏指数(CI)和心搏指数(SI)，同时也使左室收缩功能指标dp/dt max有不同程度的提高；给大鼠和猫分别静脉注射酸枣仁总苷可明显降低血压，灌胃酸枣仁对两肾包裹法所致大鼠肾型高血压形成有抑制作用；酸枣仁水提液可使乌头碱诱发的室性早搏二联律，室性心动过速等心电图波形好转，能明显预防氯仿麻醉小鼠所致的心律失常，存活时间延长，对乌头碱及氯化钡诱发的大鼠心律失常也有明显治疗效果。

5. 保护心脏、抗心肌缺血酸枣仁总皂苷能明显减轻缺氧缺糖(DOG)、氯丙嗪(CPZ)和丝裂霉素(MMC)所致心肌细胞释放乳酸脱氢酶，对心脏损伤有保护作用；酸枣仁水提物可抑制在体家兔的心率，切断家兔迷走神经后，并不能消除酸枣仁水提物减慢心率的作用。酸枣仁水提物不能对抗异丙肾上腺素引起的豚鼠心脏兴奋，表明其减慢心率作用与迷走神经兴奋以及β1受体阻断作用无关；将酸枣仁总皂苷加入到大鼠心肌细胞的培养液中，发现其能明显减少缺氧缺糖引起的LDH的释放，对心肌细胞有保护作用。酸枣仁醇提物静脉或腹腔注射对垂体后叶素引起的心肌缺血均有对抗作用，改善心肌缺血性ECG的变化。其主要有效成分可能为酸枣仁总黄酮和酸枣仁总皂苷。

2．其他药理作用

(1)降血脂酸枣仁总皂苷腹腔注射，可显著降低大鼠TC和LDL-C，显著升高HDL-C和HDL-2C，口服酸枣仁油，可明显降低日本雄性鹌鹑高脂模型的TC、TG、LDL-C，肝脂肪变性明显减轻，其降血脂的有效成分可能为阿魏酸。

(2)耐缺氧酸枣仁总皂苷腹腔注射对小鼠常压缺氧、异丙肾上腺素加重的缺氧及亚硝酸钠所致的携氧障碍型缺氧，均能显著延长动物存活时间。

(3)抗氧化酸枣仁皂苷可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，对抗肝匀浆脂质过氧化作用，减少缺血脑组织含水量及丙二醛（MDA）含量，增高SOD及LDH活性。同时对内毒素所致发热小鼠SOD降低具有保护作用。

此外，酸枣仁还有兴奋子宫、抗炎、镇痛、降温、抗肿瘤和防治烫伤等作用。其主要有效成分为酸枣仁黄酮、酸枣仁皂苷、酸枣仁油等。

【现代应用】

1．失眠晚上就寝前冲服酸枣仁粉10g，对神经衰弱失眠者有效。

2．各种疼痛酸枣仁治疗头痛、神经痛、胃痛四肢痛、腰痛有很好疗效，一般用量在20g 以上时镇痛效果明显。

【不良反应】

酸枣仁及其提取物口服时毒性很小。小鼠灌服酸枣仁15g/ml的水溶性提取物至最大容量未见有死亡；小鼠皮下注射50％醇浸出物20g/kg，可于30～60min内死亡。酸枣仁对子宫有兴奋作用，孕妇使用时要注意。

表17—1安神药主要药理作用总括表

药名镇静催眠抗惊厥其他作用

养酸枣仁 + + 镇痛、降温、降血脂、降血压、抗心律失常

心远志 + + 祛痰、镇咳、降压、益智、兴奋子宫

安茯神 + 利尿、抑菌、增强免疫

神灵芝 + + 增强免疫、促进学习记忆、延缓衰老、抗肿瘤、药降血糖、抗炎、抗过敏、保肝

重朱砂 + + 镇咳祛痰、解毒

镇琥珀 + +

安龙骨 + + 促凝血、收敛、固涩

神磁石 + + 抗炎、止血、镇痛、补血

药

第三节常用复方

酸枣仁汤

该方出自《金匮要略》酸枣仁、甘草、知母、茯苓、川芎组成。具有养血安神、清热除烦的功效。主治肝血不足，虚火上扰。用于虚劳虚烦不得眠，心悸盗汗，头目眩晕，咽干口燥等症。

【药理作用】

1．镇静、催眠作用酸枣仁汤水煎液与醇提液给小鼠灌胃，能明显减少小鼠自发活动，对抗咖啡因的兴奋作用，延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠的睡眠时间，表明有显著的镇静催眠作用。用RIA检测小鼠灌服酸枣仁汤后脑组织内腓肽的含量，结果其镇静催眠与β-EP及DY A1-13升高有关。

临床研究表明，给正常人服用酸枣仁汤后，用多种波动描记器记录用药前后波动图，并以入睡度、熟睡度、觉醒时爽快感等指标综合判定疗效，结果表明在整个实验期间服药者的入睡度熟睡度及觉醒爽快感均较好。酸枣仁汤能抑制过度亢进和兴奋的神经细胞，使长期处在紧张或紊乱状态下的皮质细胞获得充分的休息和调节，从而使兴奋和抑制过程恢复平衡。

2．抗焦虑作用采用国际通用的高架十字迷宫焦虑的动物模型（EPM），观察酸枣仁汤对EPM大鼠血清NO、细胞因子和海马、脾、胸腺单胺类递质及其代谢产物含量的影响，结果表明酸枣仁汤有升高血清NO和细胞因子（IL、I-β、IL-6、TNF-α）水平；降低海马NA 的释放和抑制5-HT的合成，这可能是酸枣仁汤抗焦虑的重要环节。

3．抗应激作用酸枣仁汤具有抗强烈刺激，增强机体对强烈刺激反应适应能力的作用。酸枣仁汤对电脉冲强烈刺激引起的大鼠应激后心率加快有明显的抑制作用,同时能明显对抗大鼠强烈应激后血浆皮质酮含量的升高；并可增加小鼠游冰至疲劳时脑内γ-氨基丁酸的含量。

4．拆方研究采用均匀设计法，以小鼠自发活动次数为指标，作用依次为酸枣仁、茯苓、川芎、知母、甘草；酸枣仁汤中的川芎尚有强心，增加冠状动脉血流量，增强耐缺氧能力，增加外周血流量，降压，抑制血小板功能，改善微循环等作用；酸枣仁尚具有增强机体耐缺氧能力，抗垂体后叶素、所致急性心肌缺血，抗心律失常，降低和预防大鼠肾性高血压的形成及抗烫伤性休克等。此外还能抗惊厥、镇痛及降低动物体温，对戊四氮、士的宁所致惊厥均有保护效果；甘草成分FM l00对戊四氮惊厥也有一定保护效果，尚具有肾上腺皮质激素样作用；知母能协同外源性肾上腺皮质激素的作用，延缓肝细胞对皮质醇的分解代谢。还需要指出的是酸枣仁尚含有丰富的cAMP和cGMP样物质；而这两个物质又是机体组织细胞功能的调节者。

配比研究酸枣仁：茯苓：川芎：知母：甘草（12：1：2：10：2）为最佳配比，与传统方解较为一致，为本方的基础研究和临床应用提供剂量依据。

【现代应用】

1．神经衰弱、失眠、焦虑性神经官能症、妄想型精神分裂症等。

2．植物神经功能紊乱、更年期综合征、高血压、梦遗等。

3. 室性早搏，对顽固性频发性或呈二联律、三联律的患者疗效佳。

（福建中医学院吴符火）