大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业
大环内酯类抗生素研究进展综述
摘要
大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。
关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用
Abstract
Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.
Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice
引言
大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。
1.大环内酯类抗生素发展概况
自1952年第一个大环内脂类药物，红霉素A应用于临床以来，迄今为止已经发现的大环内酯类抗生素已逾百种。而天然的大环内脂类抗生素结构如图1。红霉素A作为临床一线用药，其优越性相当明显，成本低、口服方便、抗菌谱广、体内组织分布好、组织浓度高。一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。但是红霉素A具有生物利用度低，抗菌谱窄，胃肠道刺激等不良反应。在胃酸中，红霉素A被降解成无活性的副产物。针对红霉素A酸性失活的化学修饰，产生了第二代大环内酯类抗生素[1,2]。
第二代大环内酯类药物,如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等,由于具有更好的抗菌活性,而且毒性低,变态反应少等特点，而且与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素克服了酸不稳定性，改善了药动力学性质，增加组织浓度，延长半衰期,增强了抗菌活性，所以不仅被用于呼吸道感染、皮肤和软组织感染,而且还被用于鸟分枝杆菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌等感染。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,细菌对其耐药性也逐渐上升,使大环内酯类抗生素的应用受到一定的限制,从而面临了新的挑战[3]。
从上一世纪九十年代开始，人们从作用机制、代谢过程、耐药机制等分子药理学研究入手，设计并合成了第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素和赛霉素等，具有突破性意义。此外，近年来，关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究成为研究焦点[4]。
2．作用机理
大环内酯类抗生素为一类蛋白合成抑制剂，通过选择性的与病原菌的70S核糖体的50S 亚基结合，引进其构相的变化，从而抑制了核糖体中肽基转移酶的活性和转位，使病原微生物的RNA一依赖性蛋白合成受阻，达到其抗菌作用。大环内酷类抗生素为抑菌剂，仅对增殖期的细
菌有抑制作用, 而对静止期的细菌无效。但在极高浓度时（为常规剂量的10-20倍）大环内醋类抗生素亦可显示出杀菌作用[5]。
3.第三代大环内酯类抗生素
近年来，发现的新的带三代大环内脂类抗生素主要有一下几类：酮内酯类，酰内酯类，氨基甲酸酯类，脱水内酯类，红霉素A环11,12碳酸酯，红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐，桥酮类。现在将着重讲述其中几类。
3.1．酮内酯类抗生素( Ketolides)
酮内酯类抗生素的基本结构特征是内酯环的3位去克拉定糖并氧化羧基，11,12位成环氨基甲酸酯，6位羟基氢被烷基或带有末端芳香环的烷烃支链取代。该类抗生素克服了15元大环内酯类抗生素共有的诱导耐药性，有效阻止了酸性条件下内酯环的缩酮化，在保留了对敏感菌的抗菌活性的同时对耐药菌也有良好的活性，因此被认为是抗生素研究的里程碑[6]。
全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001 年10 月15 日首次在德国上市，商品名Ketek （肯立克），泰利霉素是半合成大环内酯—林可酰胺—链阳菌素B (MLSB)家族中的第一个抗菌药物。作用机制类似于大环内酯类抗生素，药物直接与细菌核糖体的50S 亚基相结合，从而抑制蛋白质的合成。泰利霉素可与23s 核糖体RNA 的Ⅱ和V 结构区的核苷酸结合，而且，泰利霉素对野生型核糖酸的结合力强于红霉素和克拉霉素许多倍。泰利霉素是每日一次的口服制剂，具有较高的生物利用度和广谱抗菌活性，同时，具有较低的选择性耐药性和与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性。临床用于成年人肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎患者的急性细菌感染性恶化以及扁桃腺炎。它曾作为酮内酯类药物的典范被证明比其他药物更能有效对抗细菌感染，被用作治疗社区获得性肺炎的一线药物。
但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国FDA 对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而使泰利霉素市场愿景夭折。
喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。该抗生素在抗肺炎链球菌方面比泰利霉素更有效，最低抑制浓度(MIC)为0.002-0.0015mg/l。
必特霉素是我国采用基因工程技术研制的新型大环内酯类抗生素。由中国医学科学院医药生
物技术研究所开发，已完成Ⅲ期临床试验，并获得3 项国家发明专利。
必特霉素为国内外首创的基因工程抗生素，是利用基因克隆技术，使螺旋霉素结构中碳霉糖的4 位羟基进行异戊酰基化获得的以异戊酰螺旋霉素为主要成分的新型抗生素。该药有较高
的亲脂性，口服吸收快，组织渗透性强，分布广泛，体内维持时间长，有较好的抗感染后效应，每天服用一次，与同类药物没有完全交叉耐药性，临床实验研究表明其安全性良好。必特霉素及其基因工程高产菌株已获中国专利。药物对革兰氏阳性球菌有较强抗菌活性，尤其对肺炎支原体的抗菌活性强，对红霉素耐药菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌和多形杆菌有一定抗菌活性，是治疗上呼吸道感染和泌尿系统感染的药物。与阿奇霉素作为对照进行的双盲试验显示，两者有效性无差异，不良反应率类同，表明必特霉素有良好的临床治疗效果及安全性。
3.2．酰内酯类抗生素(Acylides)
酰内酯类大环抗生素是指红霉素A及其衍生物的3位脱去克拉定糖后，羟基被酰化，结合其他部位的化学修饰所得的化合物。大部分该类化合物均有11,12位环状结构。对红霉素敏感菌和耐药菌均有较好的抗菌活性，化合物FAM-1082对红霉素耐药肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，并优于泰利霉素[7]。TAE-0769抗金葡萄菌活性比克拉霉素强2倍，抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。
3.3．氨基甲酸酯类(4′Carbamate macrolides)
14 与15 元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性,包括大环内酯耐药性肺炎球菌[7]。CP - 544372 对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR - 3647 相同,动物试验结果优于HMR - 3647 ,血药浓度高,半衰期长(6. 5h) ,一天给药1 次,可维持与酮内酯相同的血药浓度。
3.4．脱水内酯类(Anhydrolides)
在红霉素的C2 - C3 间引入双键的A - 179461 活性低于U004 , 但A-185685 和A-197800 活性高于RU004 ,且对MLS - C 型耐药菌有效[8]。
3.5．红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐
抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性低。据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，比红霉素A环11,12碳酸酯约达2倍，在酸性递质中的PH值比红霉素A
稳定，无显著毒性反应。
3.6．桥酮类（brideged ketolides）
新型6,11-桥酮内酯衍生物没有以往酮内酯类化合物特有的11,12-环氨基甲酸酯结构，而是6位和11位羟基通过3或4个碳的碳酸链连接形成稳定的桥酮结构，如化合物EP-13159[9]。4．新型大环内脂类抗生素的临床应用
随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,细菌对其耐药性也逐渐上升,使大环内酯类抗生素的应用受到一定的限制。针对以上的问题,近年来对大环内酯类抗生素的研究主要集中在两个方
面:一是关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究,二是寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物。下面简要叙述大环内酯类抗生素抗菌以外的作用。
4.1．对炎症与免疫细胞的作用
外源性物质侵入机体后,引起机体发生免疫反应,免疫细胞积聚而发生炎症。大环内酯类抗生素对免疫细胞(嗜中性粒细胞、吞噬细胞) 有良好的渗透性,胞内外浓度可相差6. 5～120 倍,可抑制过剩的嗜中性粒细胞浸润,降低嗜中性粒细胞生成过剩的活性氧,提高自然杀伤(N K) 细胞活性,抑制白介素21 ( IL21) 与白介素28 ( IL28) 的产生,使血清中白介素24 ( IL24) 上升,抑制淋巴细胞增殖与活化,促进巨噬细胞分化[10] ,从而缓解了炎症的发生。
4.2．细胞穿透作用
改变膜的通透性,使抗菌药物不能进入细菌内部是细菌对抗生素产生耐药性的机制之一。近年来有人发现罗红霉素作为新的大环内酯类药物,不仅具有抑制蛋白质合成的基本作用机制,而且具有很强的细胞穿透作用,在电镜下可观察到罗红霉素破坏支原体外面的胞壁层,也能影响胞浆膜的完整性[11]。利用罗红霉素的穿透作用,与其它药物联合使用,将其它药物引入细胞内而发挥更好的作用。
4.3．对心血管疾病的防治作用
近期的临床与实验研究表明,冠心病、高血压病、动脉硬化性颈动脉病等疾病的发生均与感染有关。其中与肺炎衣原体TWAR 及幽门螺杆菌(HP)的关系最为密切。Campbell 等已在病损的冠状血管中,检测到TWAR 标记物[12]。Gurfinkel 等用罗红霉素治疗非稳定型心绞痛或无Q 波心肌梗死。在一项双盲、随机、平行对照、多中心前瞻性研究中,发现该药能使心肌缺血性死亡、心肌梗死和严重多发性局部缺血的发生率降低[13]。受试者202 名,102例用罗红霉素150mg 每日2 次口服,另100 例用安慰剂,治疗30d ,于第31 、90 、180d 时3 次随访,发现治疗组中严重复发性缺血的发生率为1. 1 % ,对照组达5. 4 %。心肌梗死率分别为0 和2. 2 % ,心肌缺血死亡率分别为0 和3. 2 % ,有极显著的统计学差异。说明心绞痛和心肌梗死患者短期使用罗红霉素是有益的,它可以防止一些心血管疾病的发生。
4.4.闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)
BOOP 为Epler 等1985 年对2500 名病人作开胸肺活检后正式命名的一种特殊类型弥漫肺间疾病[14] 。多数病因不明,部分人与支原体感染导致肺泡、肺泡管及细支气管表面上皮细胞坏死脱落,基膜通透性改变,炎性物质渗出致终末性及呼吸性细支气管管壁肥厚,管腔狭窄有关。起病缓慢,初期类似流感,继之气急、呼吸困难、口唇紫绀,查体有Velcro音。胸片呈游走性斑片影或不规则的网状、线状、结节状阴影。急性期以红霉素1. 2g/ d 配合泼尼松1～1. 5mg/ (kg·d) ,可缓解症状,消除X 线阴影,阻滞肺机化进程。
4.5.治疗大泡性肺气肿
大泡性肺气肿又称肺大疱,是自发性气胸的常见原因之一,传统的治疗方法是作开胸肺叶切除手术,创伤颇大且原有肺功能受损者难以耐受。1996年试用肋间插管,以红霉素1. 0g 加注射用水20ml溶解后与50 %葡萄糖液40ml 混合,胸腔内注入,加手控负压吸引治疗7 名患者,其中2 例为占据一侧胸腔的肺巨疱,给药3 次全部治愈,平均治愈时间为19d ,平均胸腔插管时间为13d ,经随访未见复发或气胸[15]。其作用机理是利用红霉素的化学刺激作用人为破坏肺大泡,经导管将气体引出,红霉素进入大泡后刺激局部渗出,进而粘连封闭疱内破口,安全简便,无禁忌证。
4.6.老年人慢性便秘
慢性便秘是高龄老年人常见的疾病,在65 岁以上年龄组中发病人数占20 %～30 % ,女性多于男性。严重影响老年人的生活质量,可引起粪块性消化道溃疡,直肠脱垂,乙状结肠扭转甚至梗阻、尿潴留等不良后果,其发病机制复杂,尚缺乏有效的治疗药物。Hasler 等1990 年发现,红霉素对结肠粪便的转运具有推进作用,是便秘患者有效的促结肠动力剂。Sharma 等[16]将红霉素1. 0g/d 分4 次口服,疗程6～8d ,间断服用,患者结肠转运时间平均从86.2h 缩短到44. 8h ,增加大便次数至正常范围,短期治疗未见不良反应。
4.7.促进腹部手术后胃肠功能恢复
腹部的手术后如能促进与加快胃肠蠕动功能,提早进食,利于减少细菌移位所致的全身感染和肠粘连等局部并发症的发生.红霉素的14 元大环内酯结构上的2 个胺糖及中性糖部分对刺激胃肠形成移动性运动综合波极为重要[17],由于其电荷分布的空间结构与胃动素相似,因而能激活相同受体,使胃内容物向前推进,对胃排空和结肠转运起良好作用,提早进食时间,避免腹胀等术后肠道并发症的发生。
5.小结及展望
尽管，现在对大环内脂类抗生素的研发举步维艰，但是随着对大环内酯耐药菌的耐药机理及结构修饰的深入研究，以及基因工程菌的应用，抗菌谱广、抗菌活性强、对耐药菌有效的新型大环内酯类抗生素必将不断涌现。展望大环内酯类抗生素的发展，当以半合成途径为主，结合分子遗传学理论与基因工程技术等，以酮内酯类为主体，寻求可化学修饰的新位点，进行化学结构修饰，深入研究耐药机制及构效关系，研发新的候选药物；与其同时，对大环内酯类抗生素除抗菌作用以外的药理活性的研究，将拓宽其临床应用，为开发促胃肠动力学药物、心血管药物、抗哮喘药物另辟蹊径。
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大环内酯类抗生素主要品种分析
大环内酯类抗生素主要品种分析 目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。 大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教 授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。 近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。 市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。 罗红霉素销售下滑
大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况
大环内酯类抗生素
大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌
的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。 [编辑] 用途大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍大，因此大环内酯可代替青霉素用于对后者过敏的病者身上。β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。与青霉素不同，大环内酯也对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效。治疗链球菌感染、梅毒、呼吸道感染、支原体感染、莱姆病 相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起
大环内酯类抗生素特征
大环内酯类抗生素特征 （1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。 （2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。 （3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。 （4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。 （5）毒性低，变态性反应少。 （6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。 因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉
素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。 表2：大环内酯类抗生素的适应证 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球 菌、流感杆菌等 其他感染弥漫性全支气管炎 军团菌感染 弯曲杆菌感染 幽门螺杆菌感染 非典型分支杆菌感染 支原体感染 衣原体感染 螺旋体感染 弓形体感染
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】
～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；
大环内酯类抗生素的适应证和注意事项
大环内酯类抗生素的适应证和注意事项目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 一、适应证 1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。 （2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系
统感染。 （4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2.大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。 二、注意事项 1. 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2. 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 3. 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4. 肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。
5. 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 6. 乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。
大环内酯类抗生素
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素介绍
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
大环内酯类抗生素资料
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代