(医疗药品)治疗充血性心力衰竭的药物

治疗充血性心力衰竭的药物

充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)或称慢性心力衰竭(chronicheartfailure, CHF)是一种临床综合征,本质上是一种超负荷的心肌病,也是各种病因所致心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态,其症状复杂,预后不良,是心血管疾病中一大难题,正日益受到广泛重视。

概述

lCHF及其发病

lCHF时心脏结构的改变

lCHF时心脏功能的改变

lCHF时多种神经体液系统的变化

lCHF时心肌肥厚反应的信号转导

lCHF药物治疗的演变

CHF及其发病

lvCHF时心脏血流动力学的变化,是指在适量静脉回流的情况下,心脏不能排出足量的血液来维持机体组织代谢的需要。

l主要由于心肌收缩性心脏排出量不足静脉系统淤血,动脉系统灌流久而久之发展成为CH F。

lCHF的发病逐年增加。发达国家罹患人数已超过总人口的1%,且有上升趋势。CHF预后甚差,估计5年内病死率达30%～50%。病情严重者1年内病死率高达50%以上,病死者约一半为心律失常所致之猝死,另一半死于进行性泵功能衰竭。

CHF时心脏结构的改变——心肌细胞凋亡(apoptosis)

多年来认为成人心肌细胞是最终分化细胞，不再增殖,也不会凋亡。近年发现心肌梗死、缺血和再灌,压力超负荷及心律失常性右室心肌病时均可发生凋亡。终末期心肌病时,也发生心肌细胞凋亡。人衰竭心肌中，P53蛋白(抑癌基因)的表达增加，促进细胞凋亡。CHF时心脏结构的改变——细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)

细胞外包围着细胞的许多大分子物质,由各种纤维丝、胶原、纤维粘连蛋白、蛋白多糖等组成。CHF时心肌出现肥厚与纤维化,此时ECM也发生变化,各种成分都增加、堆聚。胶原堆聚将使心肌顺应性降低,导致心室舒张功能障碍。肌纤维化减少心肌收缩单位,致使心肌收缩功能和舒张功能均遭损害。

CHF时心脏结构的改变——心肌细胞骨架(cytoskeleton)

心肌肥厚或CHF时,心肌细胞骨架的含量增加而其结构却遭破坏。肌细胞负荷增加，

加重心功能不全。

CHF时心脏结构的改变——心肌重构或肥厚

l心肌肥厚是心脏腔室重量增加,伴有心室形态结构的改变和功能的减退，称此过程为重构。是各种病因引起CHF时心脏形态结构的各种病理变化直至功能衰竭。

l重构时,心肌细胞肥大增生,而非肌细胞（成纤维细胞、胶原细胞、血管壁细胞）则发生增殖。细胞数不增加,但每个细胞体积、重量增加而肥大,成为非生理性的不正常巨大细胞，终将凋亡。

CHF时心脏功能的改变——收缩功能障碍

心肌收缩过程的物质基础有收缩蛋白和调节蛋白,并需ATP提供能量,Ca2+偶联兴奋-收缩过程,这些环节若出现障碍,会影响收缩功能。

lCHF时,左心室收缩功能出现障碍,心肌张力及张力上升最大速率下降,心肌收缩成分减少,能量的利用下降。

l治疗收缩功能障碍常用加强心肌收缩性的药物,如地高辛,也可用血管扩张药减轻心脏负荷,改善收缩功能。

CHF时心脏功能的改变——舒张功能障碍

l舒张过程中的物质变化是胞浆中Ca2+浓度下降，并与肌钙蛋白脱离而使肌节松弛，心脏舒张。此过程也需ATP供能。

舒张功能与心室壁顺应性(pliance)有关,舒张功能障碍表现为顺应性降低。顺应性急剧下降见于急性心肌梗死时,肺循环淤血,引起呼吸困难甚至肺水肿,此即“舒张性心力衰竭”。l治疗舒张功能障碍尚无特异直接的方法,但使用β受体阻断药、ACE抑制剂、钙拮抗剂有一定疗效。

CHF时心脏功能的改变——血流动力学某些参数的变化

lCHF时血流动力学多项参数都有改变,且与病情严重程度相关,但因病因不同,其变化有差异。

l心排出量(CO)和心脏指数(CI):降低

l射血分数(EF)：下降

l心房压(AP)和心室压(VP):不同原因的心衰，AP和VP变化不同。一般二者多同时升高。l左室舒张末压(LVEDP):CHF愈严重,LVEDP愈高,此时室壁肌张力愈大,耗能耗氧愈多,使心脏工作效率愈低。临床测LVEDP困难,常用肺楔压（PCWP）代之。

CHF时心脏功能的改变——血流动力学某些参数的变化

l右房压(RAP)和右室舒张末压(RVEDP):它们是右心衰竭的重要血流动力学指标。.

l心室dp/dtm:其中+dp/dtmax是指心室等容收缩期内压力上升的最大速率,反映了心室肌的收缩性,在CHF时是下降的。-dp/dtmax是心室舒张后室内压力快速下降期的下降最大速率,反映心室舒张功能。

l动脉血压:CHF时动脉血压长期维持正常水平,保证了重要器官的血流供应,这是由神经体液系统的代偿功能所调控的。

CHF时神经体液系统的变化——交感神经系统

是心血管系统最敏感的调节机制,其激活也是CHF发病中最常见的早期代偿表现。

在CHF发病早期与轻度阶段交感神经活性就已增高,血中NA浓度已提高2~3倍,且与预后相关，血中NE浓度升高有多种不良影响,对CHF的预后不利，浓度低者预后较好。CHF时神经体液系统的变化——肾素血管紧张素系统(RAS)

lRAS对循环系统的调节较慢,在中、重度CHF时被激活,肾素释放增加，血浆肾素活性升高，血中AngⅡ浓度亦升高。

lAngⅡ有多种作用:收缩全身小动脉，提高外周阻力及收缩出球小动脉,提高肾小球滤过压;增加NE、醛固酣、精氨酸加压素、内皮素等释放;促进水钠滞留;促进细胞生长,引起心肌及血管壁的重构与肥厚。

CHF时神经体液系统的变化——肾素血管紧张素系统(RAS)

RAS的激活与交感神经激活相同,对CHF者,在一定时间内,对心功能有代偿作用,久之也因增加心肌负荷而使CHF恶化。

近还明确,心肌细胞自分泌、旁分泌所产生的AngⅡ也参与心肌及血管收缩的调节,并有促细胞生长作用,引起心室重构肥厚,终而导致进行性心功能障碍。

CHF时神经体液系统的变化——精氨酸加压素(AVP)

lCHF患者血中AVP的量也随病情严重程度而增加。AVP通过Vl受体,经第二信使IP3，DAG而收缩血管。其特异的受体阻断药OPC21268等用于CHF患者,能扩张血管,改进左室功能。

CHF时神经体液系统的变化——内皮素(endothelin,ET)

由内皮细胞合成分泌,其受体与不同G蛋白偶联而诱发不同效应,如促进血管收缩与细胞生长等。CHF时,血中ET浓度随病情严重程度加剧而上升。

CHF时神经体液系统的变化——肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α) lTNF-α在CHF患者血中的浓度也是升高的，重度晚期患者上升最高。高浓度可抑制心肌收缩性而致左室功能不良。

l负性肌力作用与TNF-α促增诱生型NO合酶(iNOS)活性,增加NO量有关。长期应用T NF-α能伤害心肌,引起心肌结构改变、重构(肥厚)及凋亡。

CHF时神经体液系统的变化——利钠肽

l现知有三种利钠肽：心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)及C型利钠肽(P),前二者产自心肌细胞,有较强的排钠利尿作用。三种利钠肽尚有扩张血管、抗生长增殖，抑制NE、肾素、醛固酮、内皮素等的作用,在心室肌舒张过程的调控中起松弛作用。

lCHF早期无症状时,患者血中ANP、BNP浓度即己上升,随病情加重而上升更高。ANP、BNP在患者血中浓度的增加程度能预示CHF严重程度及病死情况,也有诊断意义。CHF时神经体液系统的变化——一氧化氮(nitdcoxide,NO)

lCHF患者体内NO的产生和释放不足,患者的血管扩张反应减退,促进CHF多种症状形成。NO具有抑制细胞增殖而抑制心室重构肥厚,防止CHF的恶化。据此,设想给患者以外源性NO将有利于CHF的治疗和预后。

l临床已用的硝酸酯类就是NO的供体药,它们在体内代谢生成NO而能降低前负荷,增加左室射血分数。对某些前、后负荷都增高的患者,合用肼屈嗪降低后负荷,则效果更好。CHF时神经体液系统的变化——前列腺素I2、E2

二者都有强大的血管扩张作用,能扩张冠状动脉及肾、肺、脑等动脉。肾局部的PGI2能明显扩张肾血管,增加肾小球滤过率,减少肾小管对Na+的再吸收而排钠利尿。

lCHF患者血浆中PGI2、E2的浓度升高。

lCHF患者应用PGI2后,其前、后负荷下降,症状改善。

CHF时神经体液系统的变化——肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)

l一种新发现的循环激素，广泛分布于肾上腺髓质、心、脑、肾、肺、胃肠道等器官中。AM与其受体相结合,增加细胞内cAMP量,由后者介导而生效。

lAM的主要作用是扩张血管,降低血压,这一作用可能与NO的存在有关,并由其介导。A M还有抗生长的作用,能抑制血管平滑肌细胞的有丝分裂和增殖。CHF患者血浆中AM浓度上升,且与心衰严重程度相应。

CHF时神经体液系统的变化——其他体内物质

l近知还有一些体内物质与CHF有关,可能也参与CHF的发病过程,其机制有待进一步研究。

l心脏肌钙蛋白(troponin)

lP53蛋白

l脂肪酸

l免疫分子

CHF时心肌肥厚反应的信号转导

l心肌肥厚反应由细胞外肥厚刺激引发,经细胞内信号转导通路转入核内,促使基因表达改变,最终诱发心肌肥厚的表型变化。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导——β受体下调

l严重CHF患者心肌β1受体密度及数量较正常人为少。β1受体下调,同时β2受体和α受体增加。β1受体下调的原因是在高浓度NE长期作用下已被耗竭。因此,β1受体下调对心脏是有保护意义,可使心脏免受过量NE之害。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导——β受体与G蛋白脱偶联

l在CHF早期已见β1受体与Gs蛋白脱偶联,使心脏对β1受体激动药的反应性降低。脱偶联时,Gs蛋白数量减少,而抑制性Gi蛋白数量增多,Gs/Gi比值下降。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导

——腺昔酸环化酶(AC)活性下降

lCHF时AC活性约降40%,这与上述Gs,Gi活性的变化有关。与此相应,cAMP量减少。——心肌细胞内Ca2+量减少

lCHF时,胞内cAMP含量减少,PKA活性降低,继而L型钙通道开放率降低,Ca2+内流减少,胞内Ca2+量因而降低,使心肌收缩性下降。

CHF药物治疗的演变

lCHF的药物治疗应用已久,短期疗效也还明显,但长年来多为经验性用药,进展缓慢,世界各地所用药物的品种,用药适应证,用药方法和剂量等,都互有差异,并无共识。近代医学对此曾作广泛研究,在基础理论和临床实践都取得成绩,资料和经验积累丰富。但CHF的药物治疗深受疾病“基本认识”的限制。人们对CHF的基本认识迄今未明确肯定,历年变化

甚大,主要是因CHF的发病发展过程较为复杂,难以全面的认识。为此,CHF的药物治疗也难有效发展,20世纪以来,已有多次演变。

l20世纪50年代以前,治疗CHF的药物主要是洋地黄类强心苷,深受当时发病学上认为C HF的要害在于心肌收缩力衰退一说的影响(“心一心模式”说),重视应用能增强收缩力的药,重视强心苷的正性肌力作用。

l强心苷有良好的对症疗效,能改善症状,提高生活质量,但未能降低病死率,且当时用量偏大,中毒率达20%,使其应用受限。

l20世纪50年代,在CHF发病学上重视水肿与体液调整障碍的意义,提出发病学中“心一肾模式”说。同时50年代又有噻嗪类利尿药问世,可口服、低毒,配合强心苷,除取得消除水肿的对症效果外,还发现有减少血容量,减轻心脏负荷之效,有利于改善心功能。在CHF 的治疗上是一次重大进展,并结束了强心苷单独治疗的时代。

l20世纪70年代开始,由于心导管术的采用,了解到CHF时许多血流动力学参数变化在C HF发病上的意义,进而提出“心一循环”或“心一血流动力学模式”说,推动临床应用血管扩张药及新型正肌血管扩张药治疗CHF的演变。

l20世纪80年代以来,发现一类血管扩张药,即血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂具有阻抑心肌重构肥厚,降低CHF病死率的效果。同时发病学上认识到心肌重构肥厚是CHF重要的危险因素,它的发生又与交感神经、RAS等神经体液因素有关。这既推广ACE抑制剂

的临床应用,也促进发病学上的“心一神经体液模式”说的形成。近年根据此说,将原来视为禁忌的β受体阻断药用于治疗CHF取得降低病死率的效果。

l基因工程与分子生物学的进展已渗入心血管医学的研究中,CHF发病中也见基因表达异常,因而预测基因治疗必将是新世纪CHF治疗的新方向之一。

肾素-血管紧张素–醛固酮系统抑制剂

l血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂

l治疗CHF是近十几年来心血管药物治疗CHF的最重要进展,许多大型临床试验已证实其不仅能缓解CHF的症状、提高生活质量,且可降低病人的死亡率和改善预后。

l基础研究证实,能逆转左室肥厚、防止心室的重构,能在相当程度上逆转心衰的病理过程,是治疗心衰的重要的标准治疗药。

ACE抑制剂治疗CHF的作用——基本作用

lACE抑制剂能抑制AngI向AngⅡ的转化。

lACE抑制剂能减少缓激肽(bradykinin)的降解而使其发挥更强的扩张血管作用,有利于C HF的治疗。

ACE抑制剂治疗CHF的作用——抑制心肌及血管壁重构、肥厚的作用

lAngⅡ的增多引起心肌与血管壁的重构、肥厚。因此,应用ACE抑制剂后,能有效地阻止或逆转心室的重构、肥厚与血管壁的增厚。

lACE抑制剂增加缓激肽含量有助于阻止或逆转重构的作用。

ACE抑制剂的临床研究

l近十余年来，多个大规模、多中心、随机、对照、双盲的临床研究都报道ACE抑制剂治疗CHF及心肌梗死后心衰有良好疗效,既能缓解症状,提高运动耐力,改进生活质量,阻止或逆转心室肥厚,又能降低发病率与病死率。

lACE抑制剂治疗CHF可产生明显效果，是治疗CHF的首选药。

AngⅡ受体阻断药治疗CHF

lACE抑制药是治疗CHF的重要基础药,但也有不足之处。首先,其不良反应（干咳、血管神经性水肿、肾损害等）常使其应用受限；其次ACE并非AngI转化为AngⅡ的惟一途径,另一胃促膜酶也能转化AngI为AngⅡ,而ACE抑制剂对此途径无效。

l后来研究的ATl受体阻断药则可较完全地阻止AngⅡ的作用,如沙坦类药物，包括氯沙坦、结沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦等均可用于治疗CHF。

ATl受体阻断药治疗CHF的实验研究

lAngⅡ的主要心血管效应是通过ATl受体介导的,如促心肌细胞生长、促成纤维细胞及血管平滑肌细胞增殖、促NE与醛固酮释放、微弱的正性肌力效应、血管收缩、心肌细胞凋亡。

l实验发现，长期应用ATl受体阻断药能延长心衰动物的存活期，是药物对全身及冠脉血管血流动力学、泵功能及心肌肥厚等的有利作用的综合表现。

ATl受体阻断药治疗CHF的临床研究

l临床研究发现ATl受体阻断药和ACE抑制剂相似,能降低肺动脉压、肺楔压及前负荷,增加心排出量,对心率一般无影响。

l比较氯沙坦与依那普利的疗效，在地高辛、利尿药的基础上,加用氯沙坦或依那普利，结果都见改进左室射血分数,提高运动耐量,降低外周阻力,降低肺动脉压,提高心脏指数等,效果相接近。

l两药对肾功能的影响无明显差异，氯沙坦不良反应较少，易于接受。

抗醛固酮药螺内酯治疗CHF

l在心脏，心肌细胞约占1/3,其余为心肌间质（血管、淋巴、成纤维细胞、胶原、血管膜外的间质细胞、血管周细胞等）。当胶原成分增多时,可促进心肌结构的改变,最终造成心肌间质纤维化。

lCHF时心肌结构的损害主要表现为心肌间质纤维化,与醛固酮的升高密切相关。

l醛固酮除了保钠排钾外,还刺激蛋白质的合成,包括钠通道蛋白、钠钾ATP酶及胶原蛋白。后者的增多被认为是醛固酮致心肌纤维化及心血管重构的重要原因。

l醛固酮还使钾丢失,阻止心肌摄取NE使之游离于血浆而诱发冠脉痉孪和心律失常,并导致心室肥厚、血管损害、压力感受器功能障碍、内皮细胞功能不全,最终导致心肌间质纤维化、心肌衰竭,从而影响心脏功能。

lCHF时血中醛固酮的浓度可提高到正常时的20倍,过多的醛固酮终将加速心衰恶化,引起心性猝死的可能性,参与心衰时室性心律失常的发生。为此,考虑在ACE抑制药治疗中,加用醛固酮拮抗药,以加宽对RAS的抑制,希望取得更好疗效。

l目前认为抗醛固酮药——螺内酯既能进一步减少标准治疗的病死率,又能降低室性心律失常的发生率,不失为CHF药物治疗的又一进步。

利尿药治疗CHF

l利尿药是CHF传统用药之一。利尿药能针对性地排钠排水,减少体液量,缓解静脉充血与伴发的肺水肿及外周水肿,降低心室充盈压与室壁张力,延缓心肌重构的进展,但利尿药并不影响CHF的自然病程。

l对无症状或无静脉充血征象者,应用利尿药并无意义,反因激活神经体液系统而产生不利影响。如用ACE抑制药与地高辛治疗并经适度限制进盐后,体征仍继续恶化,则宜加用利尿药。

噻嗪类药

l作用于远曲小管Na+/CI-转运器上,能排出原尿中Na+约5%~10%。治疗轻度CHF患者,单独应用。对中度患者,无明显水肿而肺、肝充血者,噻嗪类合用ACE抑制药等也有效。对重度患者单用噻嗪类无效,改用袢利尿药。

l常用噻嗪类利尿药有氢氯噻嗪,氯肽酮，美托拉宗等。

袢利尿药

l作用于髓袢升支粗段的Na+-K+/2Cl-转运器上,能排出原尿中Na+约20%～25%,利尿作用较强较快,还能舒张静脉,降低心脏前负荷,改善心功能。

l对严重CHF患者,宜用袢利尿药呋塞米,合用留钾利尿药或口服氯化钾,以防低血钾。

留钾利尿药

l作用于远曲小管及皮质部集合管细胞腔膜钠通道,抑制Na+自管腔进入细胞内,能排出原尿中Na+约2%～5%。阿米洛利、氨苯蝶啶抑制此钠通道,继而降低分泌K+所需的电化学势能,因此能减少K+分泌排出而留钾。

l螺内酯是醛固酮受体阻断药,ACE抑制剂不能抑制醛固酮的形成，对接受ACE抑制剂、β受体阻断药治疗的严重CHF患者，加用螺内酯可明显降低死亡率和猝死的危险，且能很好耐受。

β受体阻断药治疗CHF

l传统认为β受体阻断药因其负性肌力作用、负性频率作用对CHF应属禁忌用药。

l直至1975年F.Waagstein等首次报道β受体阻断药普萘洛尔治疗充血性心肌病有效,后经大规模临床试验证明这类药物确能缓解症状,降低病死率。

l拮抗交感神经系统活性治疗CHF至今已成为一种标准治疗用药。

lβ受体长期激活在CHF发病学中的意义

l交感神经激活是CHF的重要病理生理变化之一,心脏局部交感神经的激活也起作用。心脏中有β1、β2、α1三种受体,它们介导心脏多种生物学效应。

lβ受体长期激活将引起心肌损害：NE在心衰时的血浆浓度上升可引起心肌损害,它的心脏毒性由β受体所介导。

l长期肾上腺素能的信号对CHF是一种有害的代偿机制。

β受体阻断药治疗CHF的作用机制

lβ受体阻断药的抗交感神经作用是其治疗作用机制

l对心功能与血流动力学的直接效应——一次剂量的β受体阻断药就可引起血流动力学变化：降低血压,减慢心率,使心功能恶化,表现为充盈压上升,心排出量下降。这种对心脏的立即抑制效应是传统认为CHF时禁忌应用β受体阻断药的根据,

l从小量开始,谨慎按期递增剂量——药物小量递增,长期用药后,能明显降低充盈压,提高心排出量,减轻心室扩大,阻止并逆转重构。

l抑制交感神经对心脏的作用,防止NE的损害

l防止过量儿茶酚胺所致的大量钙内流,防止由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤,避免心肌细胞坏死,过高浓度的NE还能使心肌β1受体下调,造成CHF时正性肌力反应减弱。l对心肌细胞的效应

l儿茶酚胺直接改变心肌细胞基因表达,引起坏死与凋亡,还加强氧化应激,促进肥厚、重构。β受体阻断药阻抑这些不利效应,能提高射血分数，阻抑重构。

l抗心律失常与抗心肌缺血作用

lβ受体阻断药具有明显的抗心律失常作用，包括提高致颤阈,阻止微折返,减少室颤等,能显著降低CHF时的猝死。

l对钙释放通道的影响

l心衰时心肌β受体长期激活,其下游的蛋白激酶A(PKA)也被持续激活,使它过度磷酸化其底物。

l心肌细胞内肌浆网的钙释放通道即为PKA的底物之一,被磷酸化而开放,释钙入胞浆,其病理后果是肌浆网钙库耗竭而心衰,或为舒张期异常释钙造成致死性心律失常。

lβ受体阻断药治疗CHF的作用机制并非单纯地恢复心衰时下调的β1受体的数量与功能；l短期用药、长期用药对血流动力学作用的差异说明其机制的复杂性。

治疗CHF的主要β受体阻断药

l美托洛尔：β1受体选择性阻断药,能明显改善射血分数,运动耐力和生活质量，降低病死率。

l卡维地洛、布新洛尔、奈必洛尔等：β受体兼α受体阻断药,具有血管扩张作用,有更全面的拮抗肾上腺素能效应。

β受体阻断药在CHF治疗中存在的问题

l改善心功能的作用机制尚未阐明。

l对不同患者群体疗效是否一致或有差异?

l对有禁忌证如阻塞性呼吸道疾病,窦房结或传导系统疾病,心动过缓者,如何用药?

l开始用药时小量应用,按时递增的操作方法,不易熟练掌握。

l少数患者对β受体阻断药的有效作用反应不良,可能比对照组出现更多的病情恶化。

l与PDE抑制药类正性肌力作用药合用问题。

l各种β受体阻断药药理作用的差异,是否能影响各药的临床疗效?

药理作用与机制

1．心脏

⑴心肌收缩力：对心脏具有直接的选择性作用，可加强心肌收缩力，即正性肌力作用（p ositiveinotropicaction）。

l①心肌纤维肌张力上升及缩短速度加快，使心肌收缩有力而敏捷；

l②可明显加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量；

l③加强衰竭心脏的收缩力的同时心肌总耗氧量并不增加。

⑵心率：

l负性频率作用（negativechronotropicaction），可使CHF伴有心率加快者的心率减慢。是继发于其正性肌力作用。由于使心排出量增多，作用于颈动脉窦、主动脉弓压力感受器，反射性兴奋迷走神经而使心率减慢。

l负性频率作用还与直接兴奋迷走神经与结状神经节及增加窦房结对乙酰胆碱的反应性有关。

（3）对心肌电生理特性的影响：

CHF的病因不同，病变部位各异，特别是强心苷用药剂量的改变，心肌电生理特点不同。l治疗剂量对窦房结、房室传导及心房的作用：可降低窦房结的自律性，减慢房室传导速度及缩短心房有效不应期。此作用与强心苷增加迷走神经的兴奋性有关。

l对浦肯野纤维及心室的作用：可提高浦肯野纤维自律性及缩短有效不应期。

l过量中毒时会引起各种不同的电生理改变。

（4）对心电图（ECG）的影响：

l治疗剂量最早引起T波的变化，幅度减少，低平或倒置。S-T段成鱼钩状，这与动作电位2相缩短有关，也是临床判断是否应用强心苷的依据。P-R间期延长，反映传导速度减慢；Q-T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。

l中毒剂量可出现各种类型的心律失常，ECG检查可发现其相应的改变。

2．对神经系统的作用

lCHF时交感神经兴奋性明显提高，血浆中NA含量显著增加，直接产生心脏毒性，促进CHF病情发展。强心苷a.正性肌力作用间接抑制交感神经活性；b.直接作用。地高辛长期应用，可降低循环中NA的浓度，抑制交感活性，改善CHF的预后。

l强心苷中毒剂量可通过中枢及外周作用，提高交感神经活性。强心苷作用于迷走神经系统的多部位，增加其活性。

l治疗剂量对中枢神经系统无明显影响，中毒剂量可兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起呕吐，过量中毒也可引起中枢兴奋，出现兴奋症状。

3.对肾脏的作用