已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
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已上市化学药品生产工艺变更研究
技术指导原则
目录
一、概述 (4)
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)
(一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)
（二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)
（三)研究用样品的选择原则 (8)
（四）关联变更的研究原则 (8)
三、变更原料药生产工艺 (9)
（一)总体考虑 (9)
(二）变更分类 (13)
四、变更药品制剂生产工艺 (16)
（一）总体考虑 (16)
（二)处方变更分类 (17)
（三）工艺变更分类 (26)
原料药: (29)
（一）品种概述 (29)
（二)立题合理性 (30)
(三）变更内容及变更理由 (30)
（四）变更研究 (32)
口服固体制剂： (38)
(一）品种概述 (38)
(二)立题合理性 (39)
（三）变更内容及变更理由 (39)
（四）变更研究 (40)
注射剂: (47)
（一)品种概述 (47)
(二)立题合理性 (47)
(三）变更内容及变更理由 (47)
(四）变更研究 (48)
一、概述
本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求,目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则,或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究.
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则
本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行的生产工艺变更研究。研究工作一般遵循以下原则：（一）持有人（原为生产企业）是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体
持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响.变更研究工作的主体是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评
估。
（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响
药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响.当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：
1．评估生产工艺变更对药品的影响
产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响,通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估.研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察,宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量)进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作.除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情
况，选择其他重要项目进行研究.如片剂某些生产工艺变更,除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。
2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上,应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究,判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。(做了明确）
根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案,变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较.重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试验。（做了明确，以前为1-3批次)稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选
择较多的样品批次并延长考察时间.对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。
某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效,即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更,则需要通过药学、生物学等系列研究工作,证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实,该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。（无标准、有风险、很难施行，与原版本一致）
(三）研究用样品的选择原则
已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段,研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。(08版为应采用中试以上规模的样品）
原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。
(四)关联变更的研究原则
生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如,生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等.本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更.
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类
别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查,属于药品注册标准微小变更的范畴.对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺
本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等)、变更生产条件(如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他可能的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
(一）总体考虑
原料药生产工艺发生变更后,首先需全面分析工艺变更对药
物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变,进而对药品质量产生不良影响.一般认为,越接近合成路线最后一步反应（不包括成盐或精制，最后一步反应仅限于形成共价键的反应，该步反应形成的中间体为最终中间体）的变更，越可能影响原料药质量.(删去由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质,生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。)
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致.变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究.例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需注意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍符合质量标准.如标准中无规定,应在原工艺生产的多批产品测定范围内.某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响,研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
1．杂质状况
研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时,还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查.
生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，
以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。
最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致,则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性.因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明,但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。
采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究,变更前后杂质水平需采用统一的方法进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致:①变更后原料药中新未知杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合ICH M7要求;②已知杂质及杂质总量均在标准限度范围,如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》或国际通行指导原则的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》或国际通行
第1课时 化学药品的取用(教案)
课题3 走进化学实验室 安定区花沟学校张玉虎 学生在参与了课题2中的两个探究活动后，对化学实验的重要性已有初步的亲身体验，此时，不失时机地引导学生走进化学实验室，是符合学生的心理特点和学习规律的。教材首先利用实验室的实物照片和简短的文字阐述了走进化学实验室的重要性和要求，然后引导学生进行药品的取用、加热和洗涤仪器等基本操作训练。教材没有采用单纯的基本操作训练的方法，而是结合具体实验和"活动与探究"等，引导学生在实验和探究过程中，了解加热等实验基本操作方法，并在现象明显的实验过程中进行基本操作训练，这样更能激发学生的学习兴趣。 第1课时化学药品的取用 【教学目标】 1.知识与技能 （1）了解一些化学实验室的规则。 （2）掌握常见仪器的名称和使用方法。 （3）学会固体药品和液体药品的取用方法。 （4）培养学生的观察能力和动手能力。 2.过程与方法 （1）实验操作时能做到“眼到、心到、手到”，提高学生的操作技能。 （2）通过教师演示、学生演示、学生互教互学等方法，促使学生掌握规范的操作方法。 3.情感、态度与价值观 （1）了解化学实验是进行科学探究的重要手段，知道严谨的科学态度、正确的实验原理和操作方法是实验成功的关键。 （2）能自觉遵守实验室规则，养成良好的实验习惯。 （3）培养学生主动参与、大胆实验、勇于探究的科学精神。 【教学重点】
固体、液体、药品的取用 【教学难点】 1.量筒和滴管的使用。 2.遵守实验室规则及实验规范的重要性的认识及形成良好的实验习惯。 【教学准备】 仪器：铁架台、量筒、滴瓶、试管架、试管夹、锥形瓶、试管、胶头滴管、药匙、镊子等。药品：稀盐酸、碳酸钠粉末、大理石、锌粒、氢氧化钠溶液、硫酸铜溶液、水。 一、导入新课 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是进行科学探究的重要手段，因此学习化学就必然要了解化学实验室。实验室是进行科学探究的重要场所，下面就让我们走进化学实验室。 二、推进新课 1.实验室规则 ［讲解］当你走进化学实验室时，首先要仔细阅读实验室规则。请大家不要轻视这些规则，因为它们是你安全地进行实验并使实验获得成功的重要保证！ 教师向学生展示实验室规则。 ［交流］讨论遵守实验室规则的必要性和重要性，让学生形成宏观印象，加强纪律、安全措施的教育。 2.常见化学仪器介绍 ［讲解］化学实验室配备有化学实验仪器和化学试剂(药品)。 ［观察］引导学生观看课本P17相关图片。大家看实验台上放着的就是化学实验室常用的化学实验仪器，另外还有几种化学试剂。(分别是碳酸钠固体、锌粒、稀盐酸、硫酸铜溶液和氢氧化钠溶液） ［提问］你能叫出这些仪器的名称吗？试一试！ ［阅读］看课本中的附录I初中化学实验常用仪器简介。 ［讲解］老师结合实验台上常见仪器讲解其名称、用途和注意事项。 ［过渡］实验室的各种仪器在使用时都有一定的规则，而实验室的药品在取用时也有一定的讲究。
农业部新兽药注册办事指南 (2)
新兽药注册 项目类型：前审后批 审查内容：1.是否属于新兽药 2.是否属于国家禁用品种 3.试验数据是否真实可信 4.是否安全、有效、质量可控 5.质量复核结果是否符合法定标准 法律依据：（国务院令第404号） 3. 《新兽药研制管理办法》（农业部令第55号） 4. 农业部公告第442号 办事条件：1.《兽药注册申请表》一式二份（原件） 2.申请人合法登记证明文件（包括营业执照、法 人证书等［复印件］） 3.中间试制生产单位《兽药GMP证书》（复印件） 4.属于转基因生物技术产品的（灭活疫苗和诊断 制品除外），需提供农业转基因生物安全证书（复 印件） 5.连续三批样品及其批生产检验记录、检验报告 单
6.属于生物制品的，还应当提供菌（毒、虫）种、 细胞等有关材料 7.根据新兽药不同类别，按照农业部公告第442 号要求提交其他相关材料 8.注册资料一式两份，A4纸双面复印装订成册， 加盖所有注册申请单位公章（与注册申请表申报 单位一致）。申报资料内容齐全，应有目录、连续 页码，所有委托试验提供试验报告原件，并附试 验结果原始图谱和照片等 办理程序：1.材料受理。农业部行政审批综合办公室审查申请人递交的《兽药注册申请表》及其相关材料， 申请材料齐全的予以接收，并根据农业部兽药评 审中心形式审查意见办理材料受理。 2.缴纳审批费。受理申请的，农业部行政审批综合 办公室向申请人开具《行政事业收费通知单》，申 请人凭《行政事业收费通知单》向农业部财务司 缴纳审批费。 3.技术评审。申请人缴费后，农业部兽药评审中心 组织专家对受理的申请材料进行技术评审。 4.复核检验。申请人按照评审意见提交复核检验用 样品送指定的兽药检验机构进行复核检验。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
附件 已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则
目录 一、概述 (4) 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5) （一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5) （二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6) （三）研究用样品的选择原则 (8) （四）关联变更的研究原则 (8) 三、变更原料药生产工艺 (9) （一）总体考虑 (9) （二）变更分类 (13) 四、变更药品制剂生产工艺 (16) （一）总体考虑 (16) （二）处方变更分类 (17) （三）工艺变更分类 (26) 原料药： (29) （一）品种概述 (29) （二）立题合理性 (30) （三）变更内容及变更理由 (30) （四）变更研究 (32) 口服固体制剂： (38) （一）品种概述 (38)
（二）立题合理性 (39) （三）变更内容及变更理由 (39) （四）变更研究 (40) 注射剂： (47) （一）品种概述 (47) （二）立题合理性 (47) （三）变更内容及变更理由 (47) （四）变更研究 (48)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。 本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
初三化学药品取用原则药品的取用知识点
一、实验室药品取用规则 1.三不原则：（1）、不能用手接触药品。 （2）、不要把鼻孔凑到容器口去闻药品的气味。 （3）、不得尝任何药品的味道。 2.注意节约药品。应该严格按照实验规定的用量取用药品。如果没有说明用量，一般应该 按最少量（1~2mL）取用液体。固体只需盖满试管底部。 3.实验剩余的药品既不能放回原瓶，也不要随意丢弃，更不要拿出实验室，要放入指定的 容器内。 二、固体药品的取用 1.固体药品通常保存在广口瓶里。 2.固体粉末一般用药匙或纸槽取用。操作时先使试管倾斜，把药匙小心地送至试管底部， 然后使试管直立。（一倾、二送、三直立） 3.块状药品一般用镊子夹取。操作时先横放容器，把药品或金属颗粒放入容器口以后，再 把容器慢慢竖立起来，使药品或金属颗粒缓缓地滑到容器的底部，以免打破容器。（一横、二放、三慢竖） 4.用过的药匙或镊子要立刻用干净的纸擦拭干净。 三、液体药品的取用 1. 液体药品通常盛放在细口瓶中。广口瓶、细口瓶等都经过磨砂处理，目的是增大容器的 气密性。 2. 取用不定量（较多）液体——直接倾倒 3. 使用时的注意事项（括号内为操作的目的）： a）细口瓶的瓶塞必须倒放在桌面上【防止药品腐蚀实验台或污染试剂】 b）瓶口必须紧挨试管口，并且缓缓地倒【防止药液损失】 c）细口瓶贴标签的一面必须朝向手心处【防止药液洒出腐蚀标签】 d）倒完液体后，要立即盖紧瓶塞，并把瓶子放回原处，标签朝向外面【防止药品潮解、变质】 4. 取用不定量（较少）液体——使用胶头滴管 6. 取用一定量的液体——使用量筒 使用时的注意事项： a）当向量筒中倾倒液体接近所需刻度时，停止倾倒，余下部分用胶头滴管滴加药液至所需刻度线。 b）读数时量筒必须放平，视线要与量筒内液体的凹液面的最低处保持水平，再读出液体的体积【仰视偏小，俯视偏大】 四、物质的加热 1.使用酒精灯时的注意事项（括号内为操作的目的） 2.a）绝对禁止向燃着的酒精灯里添加酒精【防止失火】 3.b）绝对禁止用酒精灯引燃另一只酒精灯，应该用火柴点燃【防止失火】 4.c）用完酒精灯后，必须用灯帽盖灭，不可用嘴去吹【以免引起灯内酒精燃烧，发生危
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准 一、药学研究资料综述。 全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。 （一）基本要求 1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。 2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。 3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。 4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建 立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。 5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。 （二）评价要点与结论 1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。 2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。 3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。 二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。 遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》 （一）基本要求 1.提供实验室资质证明资料。提供仪器型号及其检定、校准或测试证书复印件、测试条件、样品制备或预处理方法、测试结果和图谱、解析过程。 2.多晶型兽药 （1）新化学实体兽药应进行在不同结晶条件下（溶剂、温度、压力、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究，提供X射线衍射、热分析研究资料及相关图谱。 （2）仿制晶型兽药应提供晶型选择依据；对于混晶兽药应与原研兽药或文献数据进行比较。 （3）考察生产工艺的重复性，提供的工艺能否稳定地生产药用晶型样品，说明药用晶型物质状态的稳定性，是否易发生转晶现象。对于难溶性内服固体制剂，如已知晶型对生物利用度、稳定性、毒理作用有明显影响时，应在兽药研发、生产过程中对制剂晶型进行控制。 3.生物来源的多组分化学兽药 对于生物来源的多组分化学兽药，应明确各组分的组成成分和比例，应尽量对其主要药效成分进行结构确证。 （二）评审要点与结论 1.原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法是否符合要求；采用的结构确证手段是否可行，检测单位资质是否符合要求，图谱解析是否正确，与文献报道的数据及图谱是否一致；所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度是否符合要求。有立体异构体、多晶现象及结晶溶剂，是否进行了相关研究，方法、稳定性是否可靠，数据是否详实，结论是否正确。 2.评审结论：所做研究工作是否能够确证本品的结构。 （三）建议退审的情况
变更管理程序(完整)
1 主题内容与适用范围 本程序规定了药品生产过程中，对关键岗位负责人、厂房设施、设备仪器、物料、产品生产工艺、质量标准、检测控制方法等发生变更时控制管理的基本要求。 本程序适用于公司药品生产制造全过程发生变更时使用。 2 引用标准 SFDA《药品生产质量管理规范GMP》（1998年）（2009年征求意见稿） SFDA《药品生产监督管理办法》（局令第14号）（2004年） SFDA《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007年） 参照澳大利亚《药品生产质量管理规范(GMP)》（2002年） 参照SFDA《中药、天然药物新药研究技术指导原则》（2006年版） 参照SFDA《已上市中药变更研究技术指导原则》（讨论稿） 3 术语和定义 本程序不涉及术语和定义 4 变更管理的基本要求 4.1 关键岗位人员变更管理： 4.1.1 公司所设置的职能部门生产技术部门、质量管理部门负责人,在聘用配备和变更时，应选聘具有药学专业或相关专业大学本科学历，具有药品生产管理和从事药品质量管理实践经验的人员担任。生产管理负责人应有三年从事药品生产实践经验、一年以上药品生产管理实践经验培训；质量管理部门负责人应有五年药品质量管理实践经验、从事过药品定性、定量分析检验、药品质量保证相关检查、一年质量管理实践培训。根据企业需要，当公司法人代表、企业负责人、主管质量负责人、主管生产负责人以及生产技术管理部门、质量管理部门负责人变更时，在符合选聘条件的要求，按GMP要求，按上级药品监督管理部门申请变更规定的程序申请变更，上报备案。在变更前，应由人力资源部门填写变更人信息和相关资质复印件和培训记录，经质量管理部门审核符合条件后，上报公司批准，实施变更。 4.1.2公司质量控制实验室检验人员，在聘用配备和变更时，应选聘具有药学专业或相关专业中专或高中以上学历，经过一定时限检验操作相关实践培训和通过培训考核；选聘中药材鉴别人员应具有药学专业或相关专业大专以上学历，具有
化学药物制剂研究基本技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
第1课时 化学实验常用仪器及药品的取用
第1课时化学实验常用仪器及药品的取用 教学目标 知识要点课标要求 1.化学实验常用仪器（重点）认识常见的化学仪器，了解使用方法与注意事项 2.实验室药品取用规则及药品的取用知道实验室药品取用原则，学会药品取用方法 教学过程 情景导入 学习化学的一个重要途径是科学探究。实验是科学探究的重要手 段，学习化学就必然要走进化学实验室，因为这里是进行科学探究的 重要场所，有很多仪器和药品正等待着我们用来探究物质及其变化的 奥秘。 合作探究 探究点一化学药品的取用原则 提出问题实验室中的化学药品在取用时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 药品取用的基本原则 （1）“三不”原则：不能用手接触药品；不能把鼻孔凑到容器口去闻药品（特别是气体）的气味；不得品尝任何药品的味道，即“不触、不闻、不尝”。 （2）节约原则：要严格按实验规定的用量取药品；如果没有说明用量时，应按最少量取用：液体取1～2mL，固体只需盖满试管底部。 （3）处理原则：实验用剩的药品应放入指定容器内，既不能放回原瓶，也不能随意丢弃，更不能拿出实验室。 知识拓展⑴闻药品气味的方法：把瓶塞打开，用手在瓶口轻轻扇动，让 少量气体飘入鼻孔。 ⑵药品取用原则总结为：“操作要求有规定，不触不尝不闻味；未说 用量取最少，液取一二固盖底；用剩药品会处理，放入指定三不能”。 探究点二化学药品的取用 提出问题 1. 取用固体药品时应注意什么？ 2. 取用液体药品时应注意什么？ 讨论交流阅读教材讨论相关原因。了解化学药品取用规则及药品的取用方法。 归纳总结 固体状态所 需 仪 器 操作要点规范操作的原因
中国兽药典兽药使用指南化学药品卷
《中华人民共和国兽药典》 规格：16开豪华烫金精装全三册 作者；中国兽药典委员会 出版单位：中国农业出版社 出版时间：2011年4月 定价：1460元优惠价：1380元 中华人民共和国兽药典一部978-7-109-15437-7 580 元 中华人民共和国兽药典二部978-7-109-15434-6 600 元 中华人民共和国兽药典三部978-7-109-15436-0 280 元 《中国兽药典兽药使用指南》 规格：16开豪华烫金精装全三册 作者；中国兽药典委员会 出版单位：中国农业出版社 出版时间：2011年4月 定价：1210元优惠价：1180元 中国兽药典兽药使用指南化学药品卷978-7-109-15438-4 410 元中国兽药典兽药使用指南中药卷978-7-109-15433-9 380 元中国兽药典兽药使用指南生物制品卷978-7-109-15435-3 420 元总定价：2670元优惠价：2200元
2010年版《中华人民共和国兽药典》（以下简称《中国兽药典》）是中国兽药典委员会编制的第四版兽药典，是兽药生产、经营、检验和监督管理等的法定技术依据。《中国兽药典》2010年版分为一部、二部和三部，收载品种总计1829 种。兽药典一部收载化学药品、抗生素、生化药品及药用辅料共计592种；兽药典二部收载中药材及饮片、提取物、成方和单味制剂共1114种；三部收载生物制品123种。各部均有各自凡例、附录、索引等。一部、二部、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载，方便使用。《兽药使用指南》分为化学药品卷、中药卷和生物制品卷，是2010年版《中国兽药典》的配套丛书，主要对农业部批准的兽药品种提供兽医临床所需资料，指导兽药使用者科学、合理用药，在促进动物健康的同时，保证动物性食品安全。 本版《兽药使用指南》收载品种总计1492个，其中化学药品卷收载品种821 个，中药卷收载成方制剂192个，生物制品卷收载品种479 个。2010年版《中国兽药典》及其《兽药使用指南》已于2010年12月27 日由农业部公告第1521号颁布，并将于2011年7 月1 日起施行。为更好地指导用药，《中国兽药典》二○一○年版配套丛书《兽药使用指南》化学药品卷、中药卷和生物制品卷同出版。在使用指南中，具体介绍了每种药物“作用与用途”、“用法与用量”、“注意事项”等项内容。首次出版的《兽药使用指南（中药卷）》，有助于改变以往专业术语难懂，影响正确使用的状况，对弘扬我国传统兽医学，推动我国中兽药的产业化具有重要意义。 本版兽药典收载品种大幅增加。兽药典一部首次收载了药用辅料，共计132种；兽药典二部新增了372个饮片标准及16个植物油脂和提取物标准；兽药典三部首次收载了 6 项生物制品通则。本版兽药典对收载的品种标准的修订幅度为历版最高。对于二○○五年版中收载的21种多年无生产、标准不完善，或临床毒、副作用大的兽药品种，本版兽药典未予收载。 本版兽药典进一步扩大了现代分析技术的应用。除经典的检测方法外，正文中增加了高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱法等在兽药检查及含量测定中的应用。二部还增加了中药指纹（特征）图谱鉴别技术。附录中增加了对成熟新技术方法的收载，如一部增加了离子色谱法等，二部增加了电感耦合等离子体质谱法等。
已上市中药生产工艺变更研究
已上市中药生产工艺变更研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。 已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，
以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。 由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。 二、基本原则和要求 已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则： （一）“必要、科学、合理”原则已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请人应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。通过对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面的研究，对研究结果进行全面的分析、评估，说明变更的必要性、科学性和合理性。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
新兽药注册申请表
附件1 流水号： 新兽药注册申请表 申请单位： 申请日期： 中华人民共和国农业部制
填表说明 1．通用名称：应当使用正式颁布的兽药国家标准或者国家药典委员会《中国药品通用名称》或其增补本收载的药品通用名称。申报复方制剂或者中兽药制剂自拟兽药名称的，应当预先进行兽药名称核查工作。 2．英文名称/拉丁名：英文名填写INN英文名；中兽药制剂没有英文名的，可以免填；申报中药材的需提供拉丁名。 3．品种类别：按照《兽药注册资料要求》填写。 4．注册分类：按照《兽药注册资料要求》填写。 5．是否特殊管理兽药：属于兽用麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品管理办法管理的特殊药品，应分别选填。 6．专利：所申请兽药的专利情况应当经过检索后确定，发现本品已在中国获得保护的有关专利信息均应填写。本项申请实施了其他专利权人专利的，应当注明是否得到其实施许可。已知有外国专利的，注明专利权人。 7．同品种境外是否获准上市：系指同品种境外上市情况。境外已经获准上市的，应填写上市国家或地区名称、所有人、批准机关、批准日期及相关链接，已在多个国家或地区上市的应逐一填写。 8．委托试验单位相关信息：委托其他试验单位完成的试验，如药动学试验、药敏试验、临床试验等，应逐项填写该试验单位的名称、试验负责人、联系电话等。 9．本项内容是各申请机构对于本项申请符合法律、法规和规章，以及注册资料、数据、样品真实性、合法性等的郑重保证，各申请机构应当一致同意。 10.其他特别申明事项：需要另行申明的事项。 11.中试生产企业相关信息：中试生产企业是指具备本产品生产条件，申请生产本产品并提供质量复核用样品的生产企业；尚不具备生产条件或尚未确定本产品生产企业的，填中试样品委托生产企业。 12.注册申请联系人：是指具体办理注册事务的联系人，用于通知缴费、接收评审意见等。对于联合申请注册的，应指定具体的注册申请单位及联系人。在注册申请过程中联系人发生变更，请及时与相关机构人员联系，以免不能及时获
药物生殖毒性研究技术指导原则
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
农业部442号补充公告
中华人民共和国农业部公告 （讨论稿） 为加强兽药管理，确保兽药安全有效，根据《兽药管理条例》规定，现就兽药注册管理补充规定公告如下： 一、拟生产2009年11月30日前公布的进口兽药质量标准中的化学药品（含消毒剂，下同）的和本公告发布后新兽药监测期满（《新兽药注册证书》署名单位除外）化学药品的，实行兽药注册管理，并按下列要求提供资料：（一）申报原料药。按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册项目中提交有关原料药的综述资料和相关药学研究资料。 （二）申报制剂。按照“442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”提交综述资料、相关药学研究资料和错误！未指定书签。原料药的合法来源证明文件，证明文件应当包括原料药生产企业资质证明文件（生产许可证、GMP 证书）和销售发票、检验报告、产品标准等资料复印件。采用进口原料药的，应当提供《进口兽药注册证书》(或《兽药注册证书》)、《进口兽药通关单》、检验报告、兽药质量标准等复印件。必要时，提供兽药残留消除研究试验资料，注射剂提供过敏性、溶血性和局部刺激性等试验资料。 缓（控）释制剂、混悬型制剂还应当提交血药法生物等
效性试验资料，生物等效性试验对照药物应选已批准的同品种产品。 （三）申报抗生素全发酵品种。申报注册抗生素全发酵品种的企业应具有抗生素发酵生产能力。应按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”提交综述资料、相关药学研究资料，并提供菌种来源和菌种鉴定资料、标准物质来源及其制备考核方法等研究资料和相关毒理学试验资料。多组分抗生素类全发酵品种还应提供主要组分及比例的试验数据和资料。 （四）申报在我国仅注册进口兽药制剂但未注册原料药、且国内原料药尚无药品标准或兽药标准的，应同时申报制剂和原料药，并按照“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第二类要求提供资料。 二、拟生产2009年12月1日后首次公布化学药品进口兽药质量标准的化学药品，对国内原料药有药品或兽药标准的，申报该制剂应按“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第五类要求提供资料。对国内原料药尚无药品或兽药标准的，应按“农业部第442号公告”中“化学药品注册分类及注册资料要求”注册分类第二类要求提供资料。除此之外，其他项均按照本公告第一条要求执行。
化学药品注册分类及注册资料要求
化学药品注册分类及注册资料要求 一、注册分类 第一类国内外未上市销售的原料及其制剂。 .通过合成或者半合成的方法制得的原料及其制剂； .天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； .用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； .由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的原料及其制剂； .其它。 第二类国外已上市销售但在国内未上市销售的原料及其制剂。 第三类改变国内外已上市销售的原料及其制剂。 .改变药物的酸根、碱基（或者金属元素）； .改变药物的成盐、成酯； .人用药物转为兽药。 第四类国内外未上市销售的制剂。 .复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂； .单方制剂。 第五类国外已上市销售但在国内未上市销售的制剂。
.复方制剂，包括以西药为主的中、西兽药复方制剂； .单方制剂。 二、注册资料项目 （一）综述资料 .兽药名称。 .证明性文件。 .立题目的与依据。 .对主要研究结果的总结及评价。 .兽药说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 .包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 .药学研究资料综述。 .确证化学结构或者组份的实验资料及文献资料。 .原料药生产工艺的研究资料及文献资料。 .制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；辅料的来源及质量标准。 .质量研究工作的实验资料及文献资料。 .兽药标准草案及起草说明。 .兽药标准品或对照物质的制备及考核材料。 .药物稳定性研究的实验资料及文献资料。 .直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
.样品的检验报告书。 （三）药理毒理研究资料 .药理毒理研究资料综述。 .主要药效学实验资料。（药理研究实验资料及文献资料）.安全药理学研究的实验资料及文献资料。 .微生物敏感性实验资料及文献资料。 .药代动力学实验资料及文献资料。 .急性毒性实验资料及文献资料。 .亚慢性毒性实验资料及文献资料。 .致突变实验资料及文献资料。 .生殖毒性实验（含致畸实验）资料及文献资料。 .慢性毒性（含致癌实验）资料及文献资料。 .过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性实验资料。 （四）临床实验资料 .国内外相关的临床实验资料综述。 .临床实验批准文件，实验方案、临床实验资料。 .靶动物安全性实验资料。 （五）残留实验资料 .国内外残留实验资料综述。 .残留检测方法及文献资料。
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
(医疗药品)兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （兽药研究技术指导原则之4） 来源中国兽药监察所中国兽药信息网 编辑南宁兽药科技网Dongy 2010-9-5 1 概述 兽用化学药物中的残留溶剂系指在原料药或赋形剂的生产中、在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，为保障靶动物和动物食品安全，控制产品质量，需要对有机溶剂残留量进行研究和控制。 本指导原则是在参考兽用药物注册技术要求国际协调会（International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products，VICH）的有机溶剂残留量研究指导原则、人用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则、中国兽药典第三版附录的基础上，从兽药研究开发自身的规律出发，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留量与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，以帮助药物研发者科学合理的进行兽药研究，为兽药评价提供相关指导。 本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题，通过对原料药的讨论，探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留量控制的一般性原则；同时建议药物研发者关注制剂和辅料中有机溶剂残留量的控制。考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 2 残留溶剂的确定 2-1 通则 从理论上讲，兽药制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等的分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，并根据研究结果制定相应的质量标准，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又能降低药物研究的成本。因此，药物研发者在进行有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。 2-2 确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题 兽药中有机残留溶剂与制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 2-2-1 原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、由