海洋放线菌代谢产物蒽环类化合物研究进展

药物生物技术

Pharmaceutical Biotechnology2011，18（6）：559 562

海洋放线菌代谢产物蒽环类化合物研究进展

马毅敏，陆园园，邢莹莹，奚涛*

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏、南京210009）

摘要海洋放线菌代谢产物是抗肿瘤活性物质的重要来源。近年来，从海洋放线菌中分离到很多新化合物，其中许多结构新颖的蒽环类代谢产物具有良好的抗菌抗肿瘤活性。文章对近年来从海洋放线菌中分离得到的蒽环类代谢产物进行了归纳，并展望今后海洋天然产物的发展方向。

关键词海洋放线菌；蒽环类化合物；抗生素；抗肿瘤活性

中图分类号Q514．3文献标志码A文章编号1005-8915（2011）06-0559-04

海洋放线菌作为海洋微生物中一个重要的类别，被认为是生物活性代谢产物的重要的来源。据报道大约有23000个具有生物活性的次级代谢产物由微生物产生，其中超过10000个化合物由放线菌产生，即所有微生物来源的活性代谢产物，45%来自于放线菌。根据不完全统计，在21世纪分离自海洋放线菌的新型化合物的数量是上个世纪的两倍还要多。跟陆生放线菌一样，海洋放线菌也将成为医药产业的另一个重要的微生物来源。

微生物代谢产物是最重要的肿瘤化学治疗药物［1］，它们最早出现在1940年，海洋放线菌中，大部分的化合物由链霉菌属产生，其中许多次级代谢产物都是有效的抗生素。备受关注的抗生素有：放线菌素D，多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、博莱霉素和平阳霉素、烯二炔类抗生素力达霉素等。其中多柔比星，柔红霉素等蒽环类抗生素是最有效的抗肿瘤化合物，比其他的化学治疗药物能够更有效的治疗各种癌症［2］。它们被用于治疗多种癌症，包括白血病，淋巴瘤，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌以及肺癌［3］。

1海洋放线菌来源的蒽环类化合物

蒽环类化合物都拥有醌类的骨架，由芳香环状结构组成的刚性平面再通过一个氧-糖苷键连接一个氨基糖［4］。蒽环类化合物是通过插入DNA双链，形成复合物来抑制DNA或者RNA的形成。它们也能通过拓扑异构酶Ⅱ触发DNA的降解，最终引起细胞凋亡。它们的不良反应是呕吐和具有心脏毒性，心脏毒性会部分限制这类化合物的效用。

第一个被成功发现的蒽环类抗生素是1966年的柔红霉素，由海洋放线菌Streptomyces peucetius中分离得到。阿霉素在1967年被发现。在柔红霉素和阿霉素之后，一系列半合成的化合物（如伊达比星和表柔比星）诞生了并且进入了临床应用。表柔比星在1999年通过FDA认证，在化学治疗过程中要优选于多柔比星，因为它表现出更少的副作用。表柔比星的糖的4位碳上有一个独特的空间取向，这可能决定了它快速的功效及较少的毒性。表柔比星最早用于乳腺癌，卵巢癌，胃癌，肺癌和淋巴癌。戊柔比星是多柔比星的半合成类似物，在1999年作为化学治疗药物，用于治疗膀胱癌。

近年来许多蒽环类化合物及蒽醌类物质展现出很好的生物学活性，如抗真菌活性，抗病毒活性，抗肿瘤活性以及抑制蛋白质合成的活性。很多新型的蒽环类抗生素及醌类物质成功的从海洋放线菌中分离出来，见表1。

Lomaiviticins A和Lomaiviticins B分离自一株嗜盐放线菌（LL371366）［5］。这两个化合物都被证明具有较强的DNA损伤活性，而且Lomaiviticins A能够裂解双链DNA，对许多肿瘤细胞株具有细胞毒活性。这两个化合物对金黄色葡萄球菌和屎肠球菌表现出了有效的抗菌活性。

Komodoquinone A及Komodoquinone B分离自链霉菌Streptomyces sp.KS3，其中Komodoquinone B是Komodoqui-none A的苷元［6］。Komodoquinone A是一个特有的蒽环类抗生素，其结构中有一个未知的氨基糖连接在4位碳上，而不是连在我们普遍知道的蒽环类抗生素的7位碳上［7］。研究发现Komodoquinone A在浓度为1μg/mL时，能够诱导成神经瘤细胞（Neuro-2a）分化。以Komodoquinone A治疗癌症时，能在G1期就阻止Neuro-2a细胞分裂，这些数据表明连在4位碳上的氨基糖对于Komodoquinone A在神经细胞中的作用十分重要［8］。

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收稿日期：2011-03-28修回日期：2011-05-06

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（No．81001395）。

作者简介：马毅敏（1985-），女，汉，江苏南通人，硕士研究生，主要从事海洋放线菌代谢产物研究。E-mail：zdj123727@https://www.360docs.net/doc/3810175593.html,。*通讯作者：奚涛，男，中国药科大学，教授，博士生导师。Email：xi_tao18@https://www.360docs.net/doc/3810175593.html,。

药物生物技术第18卷第6期

表1近年来海洋放线菌代谢的蒽环类化合物

化合物来源菌株结构类型研发年代Lomaiviticins A，B Nocardia sp.LL371366醌类2002 Komodoquinone A，B Streptomyces sp.KS3蒽环糖苷类2003教酒菌素Streptomyceschartreus NRRL-2287多聚乙烯2006 Himalomycin A，B Streptomyces.sp.B6921蒽环糖苷类2003 SS-228Y Chainia sp.SS-228蒽醌类2000 Parimycin，Trioxacarcins Streptomyces.sp.B8652蒽醌类2008 Gutingimycin Streptomyces.sp.B8652蒽醌类2008

特曲霉素D S.chinaensis AUBN1/7醌类2005

日光霉素Streptomyces sp.B8005醌类2005 Marmycins A，B https://www.360docs.net/doc/3810175593.html,H990醌类2007

Resistoflavine Streptomyces chibaensis AUBN1/7醌类2006

Leach从教酒放线菌（Streptomyceschartreus NRRL-2287）中分离得到教酒菌素。教酒菌素是一个芳香类的糖基化多聚乙烯，现在正在Ⅱ期临床试验中［9］，它具有一个非常独特的结构，由蒽环类物质中间体经过一系列的氧化重排形成的一个特殊结构。它是通过与DNA结合，介导DNA的单链裂解，抑制拓扑异构酶Ⅱ来发挥抗肿瘤作用的［10］。它对于不同的肿瘤细胞株（如P388和L1210小鼠白血病细胞株，B16黑色素瘤细胞株）都有显著的抑制活性［11］。

Himalomycin A，Himalomycin B和Rabelomycin是从链霉菌S.sp.B6921中分离得到的，它们是C-苷类的蒽环类抗生素［12］。HimalomycinA和Himalomycin B是具有稀有的Fridamycin E生色团的蒽醌类化合物，它们是蒽环类抗生素的前体，具有非常强的抗菌活性。

蒽醌家族中的化合物，与蒽环类抗生素密切相关。蒽醌类化合物Parimycin，Trioxacarcins和Gutingimycin产自链霉菌S.sp.B8652，显示出了不同程度的抗肿瘤活性。Pari-mycin显示了对多株肿瘤细胞的抗肿瘤活性（如GXF251L，H460，LXFA629L，LXFL529L，MCF-7等）。Trioxacarcins A 至Trioxacarcins D显示出了显著的抗肿瘤活性，Trioxacarcin A在Trioxacarcins中是最有效的。Gutingimycin的活性较弱，其IC50值在3.386μg/mL。

蒽醌家族中的另一个化合物———1，8-dihydroxy-2-ethyl-3-methylanthraquinone，产自链霉菌S.sp.FX-58。这个化合物显示出对HL-60，BGC-823和MDA-MB-4353种肿瘤细胞的抑制作用，对其IC50值分别为6.83，82.2，56.59μg/mL［13］。

Kim［14］等从海洋放线菌Actinomaduraroseola（A108）中分离到有抗菌活性的蒽醌类化合物，在抗菌实验中发现该化合物仅对革兰阳性菌有抑制作用。

2006年，从一株对金黄色葡萄球菌及绿脓杆菌具有抗菌活性的放线菌S.sp.B8000的发酵液中分离得到两个蒽醌类化合物。这两个化合物分别为8-hydroxy-3-methoxy-1-propylanthraquinone和3，8-dihydroxy-1-propylanthraquinone。

特曲霉素D是另一个具有抗肿瘤活性的醌类化合物［15］，分离自海洋放线菌S.chinaensis AUBN1/7。特曲霉素D具有细胞毒活性，还具有调控凋亡的作用，日光霉素和特曲霉素都产自于链霉菌B8005，日光霉素还从链霉菌

B4842中分离得到，是HIV-1蛋白酶抑制剂［16］。

Schumacher等人从一株海洋放线菌中分离得到化合物γ-Indomycinone。它对HCT-116结肠癌细胞有微弱的细胞毒性，可能是通过与DNA形成松散的加成物起作用的。

从日本Sagami Bay浅海海泥分离到的放线菌Chainia sp.SS-228可以产生一种新的抗生素SS-228Y，它的结构特征表明其在光和热的作用下极不稳定，能够转变成类似SS-228R的蒽环类抗生素。SS-228Y可以抑制乳腺癌在小鼠中的生长，以大于1.56μg/d的给药剂量连续给药10d，发现能够延长患有埃列希腹水肿瘤的小鼠的存活期。

Marmycins A和Marmycins B是两个新的细胞毒活性的醌类物质，它们分离自链霉菌https://www.360docs.net/doc/3810175593.html,H990［17］。它们对人类结肠腺癌HCT-116细胞株具有细胞毒活性，其中Marmycin A的IC

50

值为60.5nmol/L，Marmycin B的IC50值为1.09μmol/L。

Resistomycin（13）和Resistoflavine分离自海洋链霉菌，其中Resistoflavine对肿瘤细胞株viz.HMO2（胃癌）和HepG2

（肝癌）有明显的细胞毒作用，前者IC

50

为0.013μg/mL，后者

IC

50

为0.016μg/mL，此外这两个化合物还有微弱的抗革兰阳性菌和阴性菌的活性［18］。

2结语

蒽环类化合物已经成为了一个来自放线菌的最大的抗生素群体，它们其中的大多数都高度糖基化，具有较好的抗肿瘤活性。蒽环类抗生素通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的再连接反应，导致与蛋白质相连的单链和双链DNA的断裂，最终导致细胞溶解性的DNA损伤和细胞死亡［19］。然而，蒽环类抗生素是如何结合DNA拓扑异构酶Ⅱ，裂解复合物这个精确的步骤依然有待进一步的研究和探索。

世界各国的研究者从海洋放线菌的代谢产物中已发现了许多具有抗菌、抗肿瘤活性的蒽环类化合物，为抗菌、抗肿瘤药物的研究提供了重要的先导化合物。随着超级细菌的不断肆虐，微生物的耐药性问题已经成为现代医药产业

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马毅敏等：海洋放线菌代谢产物蒽环类化合物研究进展

面临的一个严重的问题。海洋微生物作为生物医药的潜在来源，在很大程度上被忽视了。现在将近95%的海洋微生物资源没有被利用，因此海洋微生物的开发和利用将是以后研究的一个重要的方向［20］。

迄今为止，越来越多源于海洋生物的活性天然产物表现出对肿瘤细胞的抑制作用，其中不少已进入了抗肿瘤药物的临床研究阶段。卡利奇霉素对白血病淋巴细胞P388和L1210以及黑色素瘤B216细胞有极强的杀伤作用，其生物活性浓度小于1pg/mL。卡利奇霉素与抗CD33单抗偶联物Mylotarg是第一个被FDA批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物，已在临床应用［21］。埃坡霉素对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用，它使细胞分裂终止于G2/M期。美国施贵宝公司的埃坡霉素B类似物Ixabep ilone于2007年被FDA 批准上市，同时还有多个埃坡霉素类似物如Patup ilone，KOS-1584，Sagop ilone等正处于临床试验阶段［22］。格尔德霉素能在S期抑制MGC-803胃癌细胞的增殖，最大抑制率77.69%，IC

50

值为558.94nmol/L。格尔德霉素衍生物17-AAG在纳摩尔浓度时就对黑素瘤，结肠癌及乳腺癌细胞具有较好的活性，已经进入Ⅱ期临床试验阶段［23］。Infinity制药公司根据17-AAG正在开发两个有前景的化合物有IPI-504和IPI-493，且都已经进入临床试验阶段［24］。其中化合物IPI-493作为Hsp-90的口服制剂，正在对晚期的实体瘤作临床Ⅰ期试验。

海洋微生物天然产物大量应用于临床，引起了人们对海洋微生物代谢产生的抗生素的高度重视，掀起了开发该类药物以及研制新型肿瘤靶向治疗药物的热潮；因此从海洋放线菌产生的蒽环类化合物中获得高效的抗菌、抗肿瘤先导化合物正在引起人们的普遍关注，进一步深入探讨其在抗菌、抗肿瘤模型中的作用有可能为肿瘤的靶向治疗开辟一条引人注目的新途径。

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药物生物技术第18卷第6期Research Progress in Anthracycline Compounds Produced by Marine Actinomycetes

MA Yi-min，LU Yuan-yuan，XING Ying-ying，XI Tao*

（School of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing210009，China）

Abstract The marine actinomycetes are likely to be important sources of new natural products．In recent years，plenty of novel struc-tures have been isolated from marine actinomycetes．Among them，there are many novel anthracycline metabolites with good antibacte-rial and antitumor activities．Anthracycline compounds isolated from marine actinomycetes and their activities were summarized in this paper，and a perspective in regard to the future development of the marine natural products was also discussed.

Key words Marine actinomycetes，Anthracycline，Antibiotics，

Antitumor activity

櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗·书海撷英·

评《生物制药工业中生产规模的生物分离》

自上世纪八十年代以来，生物技术的发展为全球生物制药开创了一个新时代。以美国为例，1999 2008年10年生物制药年增长率达到8．3%，预计2011年创造产值850亿美元；中国更达到了不低于20%的增速，预计产值1560亿元。在这些可量化显示的经济奇迹后面，我们更应该看到的是世界上有数以亿计的病患者因此而得到了实际的救助，有效地保障了人类健康发展水平。《生物制药工业中生产规模的生物分离》这本书为我们所展示的产业化生物技术全部内容，就是实现上述宏伟目标的技术支撑，没有这些生物技术的发展，就谈不上上述的经济发展成就，一些绝症患者只能坐以待毙。这一事实证明了科学技术就是生产力这一马克思的著名论断，在我国也是在接受了几十年沉痛的教训之后才逐渐醒悟过来的。

本书的3位主编及为本书作出贡献的其他55位作者的经历都非同凡响。主编Abhinav A．Shukla博士是世界上最著名的美国Amgen生物工程公司的首席科学家。Amgen公司1980年创建，生产的促红细胞生成素年产值超过30亿美元，在全球领先的10个生物技术药物中Amgen竟占了4个。Mark R．Etzel博士是威斯康辛大学麦迪逊分校生物分离学教授，曾在工业领域工作多年，理论和实践双修。Shishir Gadam博士是1889年创立的著名的Merck公司西点Merck子公司生物工程研究和开发部成员，对生物制品的工艺开发、规模放大、GMP生产和质量验证都具有丰富的知识和经验。由这一批人所组成的华丽创作团队，能不为读者带来巨大的期待吗？

本书的内容颇新，不仅有技术性的，也有管理性的，而后者是生物产品产业化所必需的，不熟悉这些法规、标准，盲目上马会给社会带来极大隐患，这也是我囯年青科技人员所欠缺的知识。关于生物材料中病毒的清除，本书有4个章节来讨论这个问题，可见其重要性。生物材料中病毒的清除在我囯也开始引起了重视并颁发了执行文件。生产规模提取物的固液分离、超滤技术、膨胀床吸附技术往往能使大至吨位级以上的生产流程得以顺利运行，为后继的精细分离纯化创造条件。在新技术的应用方面，蛋白A亲和色谱技术、其它色谱及相关技术、膜色谱技术、磁钓技术（提到金属酶SOD的磁钓捕获）、高黏度流超滤技术，都为生物制药的产业化提供了有力的武器。本书还提到治疗用抗体生产总成本的30% 40%发生在抗体纯化中，据此后的新文献还有占生产总成本50%以上的报道。治疗性抗体70% 80%是用蛋白A亲和色谱技术纯化的，单抗药物世界年销售额达327亿美元，占生物制药总值的35%。因此在选择合适的纯化载体，改进操作条件方面，书中提供的纯化方案和一些参数是值得参考的。关于蛋白质的复性，书中有关复性添加剂、复性设计及工艺放大都总结了完成该书时的最新成果，至于以后新的资料可参阅每天更新的蛋白质复性数据库，目前已收录了几十种复性方法和近千种蛋白质复性文献。蛋白质结晶学是生物化学的重要课题，书中提到胰岛素结晶在我国可谓轻车熟路。在80年代，由于基因工程胰岛素产品临床上尚未广泛应用，生产天然胰岛素每年要处理上千吨的猪胰脏以完成胰岛素结晶。还有，本书中译本前言的作者，著名生物化学家、中国科学院院士张友尚研究员就是一位这方面的专家。他参加了中科院上海生化所全合成牛胰岛素结晶的研究工作。1965年我国向世界宣布人工合成了世界上第一个有生物活性的蛋白质──牛胰岛素，享誉全球。

感谢本书的主译凌沛学研究员和中国轻工业出版社慧眼识珠，为我国读者提供了这一本有很高学术价值的书。

关于翻译工作，我国十九世纪大翻译家严复对翻译工作提出了‘信达雅’的要求。信就是忠于原文，达是通顺流畅，雅是文字美好。本书的译文总的来说是达到这一要求的，而且在‘达’字上还下了很大功夫。具体表现在：1．中国的科技出版物为了和国际接轨施行国际单位制，但国外作者和出版物往往不买国际单位制的账，许多约定俗成和方便、简洁的习惯用法在正式出版物中出现的情况比比皆是。如原文摩尔浓度M都改成了译文mol/L、量单位l（升）改为L，这种改动全书有百处之多。2．黏度单位cP改成Pa·s、压力单位psi改成kPa不仅符号改成了国际单位制，而且后面的数值也重新作了换算（参见原文页数/译文页数：41/28、46/31、52/36）。3，对原文中图和计算公式符号应用不当之处也进行了修正（参见8/5、66/44、70/47），译者一丝不苟的敬业精神，保证了本书译书的高质量。

对于原著中resin一词的应用似乎有些混乱，除硅胶外，其它交换介质原作者统称为resin，中译为树脂，实际上许多交换剂如纤维素类DEAE-C、CM-C、葡聚糖类、琼脂糖类介质归之于树脂则不合适。此外，对书中图题的翻译，如果有缩写还是把缩写也翻译出来为好，如本书：“图2．6缓冲溶液的RTD实验结果”如翻译成“图2．6缓冲溶液的停留时间分布实验结果”是不是更好？

要把这本学术价值高和专业性强的书翻译成中文确非易事，译者没有相当的学术修养和专业造诣是拿不下来的，主译凌沛学研究员以其在山东省乃至全国学术界的影响力，在张天民教授等前辈的支持下，组织了由17人组成的翻译班子，终于园满地完成了在囯外也堪称扛鼎之作的这本学术专著的译文。以凌沛学教授为学术带头人的团队，焉知不能在不久的将来，打造成功一个中国的Amgen？

我囯先哲孔子曰：工欲善其事，必先利其器。我们建议我囯从事生物技术产品研究、教学和生产的专业人员，把这本书《生物制药工业中生产规模的生物分离》列为案头必备书，其事业必将因此而获益。

王友同、吴文俊（教授级高级工程师）

《药物生物技术》编辑部

2011年11月25日