2020中国超重肥胖不孕不育患者体质量管理路径与流程专家共识(全文)
2020中国超重/肥胖不孕不育患者体质量管理路径与流程专家共识
（全文）
摘要
近年来，国际上对超重/肥胖患者已经形成了一些综合医疗管理的指南和共识，然而对超重/肥胖不孕不育患者的体质量管理尚无具体的管理路径和流程。因此，为更好地对超重/肥胖不孕不育患者进行孕前干预，改善妊娠结局，降低剖宫产率和减少产后体质量滞留，国内相关专家结合国内外的诸多证据起草了我国首个不孕不育患者体质量管理路径与流程专家共识。此共识能进一步规范超重/肥胖不孕不育患者体质量管理路径，设立标准化体质量管理工作流程，使超重/肥胖不孕不育患者体质量管理更加科学，便于更多的临床专业人员及医疗保健人员掌握和使用，更好地为患者服务。
【关键词】肥胖；超重；不孕不育；体质量
随着我国经济的快速发展，人们生活水平不断提高，由饮食结构和生活方式发生改变所导致的肥胖人数越来越多。中国肥胖人口总数高居世界第一，其中男性4320万人，女性4640万人［1］。《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》显示，全国成人超重率、肥胖率分别为30.1%和11.9%。调查显示2012年我国25~34岁女性孕前超重率为17.0%，孕前肥胖率为2.4%，35~49岁的女性孕前肥胖
率为4.2%。女性体质量指数（BMI）与生育能力呈依赖性正相关，超重女性生育能力下降8%，肥胖者下降达18%，BMI越高受孕年龄越大［2］。肥胖亦明显增加男性不育的发生率，当极度肥胖（BMI>40 kg/m2）时，精子的数量明显下降，形态异常的发生率明显上升，无精子症发生率上升至9.1%［3］。
女性肥胖不仅影响自然受孕，也影响辅助生殖的成功率，增加自然流产及孕期并发症的风险。而孕前减重可增加可移植胚胎数，提高妊娠率，降低流产率。肥胖患者在辅助生殖助孕前，短期内减重≥3 kg 可使成熟卵子（MII卵子）比例增加［4］，并增加活产率。对于超重/肥胖男性而言，减重有助于改善性激素水平和性功能，包括勃起功能。
肥胖是妊娠期糖尿病和子痫前期的高危因素。对219 868例孕妇进行多元回归分析发现，无论孕期增重情况如何，孕前肥胖者妊娠期高血压发病率是孕前正常体质量的2.91倍，妊娠期糖尿病发病率是正常体质量组的2.78倍［5］。妊娠期肥胖可增加剖宫产率以及阴道难产、引产失败的风险。有研究也表明，在不考虑孕前基础体质量的情况下，孕期体质量增高，剖宫产的风险也随之增高［5］。目前国际上对超重/肥胖患者已经形成了一些综合医疗管理的指南和共识，然而对超重/肥胖不孕不育患者的体质量管理尚无具体的管理路径和流程。因此，为更好地对超重/肥胖不孕不育患者进行孕前干预，改善妊娠结局，降低剖宫产率和减少产后体质量滞留，本刊邀请国内相关专家结合国内外的诸多证据，制定本共识，使超重/肥胖不孕不育患者体质量管理更加科学、规范和易于实施。
一.超重/肥胖的诊断方法
1. 相关术语：不孕不育指女性无避孕性生活至少12个月而未孕为不孕症，根据不孕症是指育龄夫妇在无避孕情况下，有正常性生活同居1年或以上而未妊娠者，对男性则为不育症。BMI=体质量（kg）/身高平方（m2）。腰围指腋中线肋弓下缘和髂嵴连线中点水平位置处体围周径长度［6］。常用来确定腹部脂肪分布引起肥胖等相关疾病危险度增高的体质量超重者。臀围指经臀峰点水平位置处体围周长。用于计算腰围与臀围的比值，即腰臀比（waist hip rate，WHR），目前临床上有用腰围替代WHR预测向心性肥胖的倾向。体脂率（body fat rate，BFR）是指人体内脂肪重量在人体总体质量中所占的比例，又称体脂百分数，它反映人体内脂肪含量的多少［7］。人体脂肪的重量占体质量的百分比称为“体脂比”（percentage body fat，PBF）。体成分的测定一般分为局部测量法与全身测量法，目前临床上常用方法有生物电阻抗法（bioelectrical impedance analysis，BIA）、双能X线吸收法、计算机断层扫描法（CT）。BIA是基于不同的组织细胞具有不同的电阻抗值，通过计算可以推断人体的各项成分指标值，为最简单实用的测量方法。此外，正常男性BFR为10%~20%，正常女性体内脂肪的比例比男性稍高，为20%~30%［8］。内脏脂肪面积是评价是否属于隐性肥胖的重要指标，内脏脂肪面积大的人更易发生代谢综合征，可以作为冠心病风险预测的独立危险因素［9］。人体成分（水、蛋白质、脂肪及无机质）的均衡是维持健康状态的最基本的条件。内脏脂肪面积的测量，有生物电阻抗法、超声检测法、磁共
振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和CT等。超声检测法的优点是简单、无创。MRI是人体成分测量的“金标准”，是当前测定皮下脂肪和内脏脂肪最准确的方法之一，但因价格昂贵，耗时长，临床工作中并未得到广泛使用。另通过明确的CT值来判定组织的性质，结合软件可以精确地计算出腹部内脏脂肪面积和皮下脂肪面积，进一步得出两者的比值，误差较小［10-12］。
2. 诊断标准［12］：目前通常采用BMI作为超重及肥胖的诊断标准。超重为24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2。肥胖为BMI≥28 kg/m2。对于中心型肥胖的人群，其参考值为男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm。
3. 超重/肥胖合并不孕不育患者的体质量控制目标处理：在6个月的时间内减重5%~15%或更多，女性患者可改善排卵、改善月经情况、减轻多毛症状、提高胰岛素敏感性及降低血清雄激素指标。一项纳入了116 671名女性参与者的前瞻性队列研究显示，BMI与排卵性不孕发生风险之间呈U型关联，BMI过低（<20 kg/m2）或过高（>24 kg/m2）均增加不孕风险［13］。女性肥胖患者在6个月内减重≥5%~15%，月经不调、排卵障碍、多毛等可显著改善，同时可提高胰岛素敏感性及降低雄激素水平；男性患者可改善少弱精子症、提高性功能、改善糖脂代谢异常及降低雌激素水平［4，14-16］。目前尚无超重肥胖不孕不育患者体质量控制目标的统一指南和专家共识，根据既往循证依据，鼓励超重和轻度肥胖不孕患者孕前积极减重至体质量正常（BMI<25 kg/m2）；重度和极重度肥胖（BMI≥35 kg/m2）减
重≥20%，助孕前BMI<30 kg/m2；以上所有患者至少减重5%~10%，并且在6个月内完成减重目标［2］。
超重/肥胖合并不孕不育患者的减重，首要通过生活方式干预，包括饮食控制、运动和认知-行为干预来实现；其次通过药物、甚至手术来达到减重效果。多囊卵巢综合征（PCOS）患者是一类特殊的不孕者，其糖脂代谢紊乱的发生率高达50%，能量摄入过量和膳食结构不当在PCOS发生发展中起重要作用，此类超重/肥胖者生活方式干预是减重的一线治疗方案。
二.饮食干预
建议每日饮食能量在原基础上减少500~700 kcal，富含营养素的膳食结构可提高患者依从性，改善饮食习惯，减少代谢性疾病的危险因素。对于膳食结构模式，推荐低能量平衡饮食、低碳水化合物饮食、低升糖指数（glycemic index，GI）饮食、低脂肪饮食、地中海饮食、阻止高血压的相关饮食（dietary approaches to stop hypertension，DASH）饮食等，均可减重并提高妊娠率［17］。饮食的供给可采用限能量代餐或间歇性饮食的方式，提高患者的依从性。部分患者在临床营养师或/和医生指导下可采用极低能量饮食［18］，并补充维生素和微量元素。
1. 低能量平衡饮食：低能量平衡饮食对于延长寿命、延迟衰老相关疾病的发生具有明确的干预作用［18］。美国营养与饮食学会（AND）在《成人体质量管理循证营养操作指南》（2014）中提出［19］：只
要能够达到能量限制的目标，就能有效减重或维持体质量，并且低能量平衡饮食更容易长期坚持。目前低能量平衡饮食主要有3种类型：①在目标摄入量基础上按一定比例递减（能量减少10%~70%）；②在目标摄入量基础上每日减少500 kcal左右；③每日供能1000~1500 kcal，即低能量饮食。对超重者6个月低能量平衡饮食后，患者的胰岛素抵抗会有所改善，并降低体质量［20］。对内脏脂肪面积≥100 cm2的成人进行12周低能量平衡饮食（25 kcal/kg）干预，能够有效降低体质量、脂肪组织含量、内脏脂肪面积等［21］。
2. 低碳水化合物饮食：低碳水化合物高脂肪及适当蛋白质的饮食模式能显著改善血糖和血脂状态，有研究显示能够在短期内减重更多［22］。低碳水化合物指碳水化合物占总能量45%以下。
3. 低GI饮食：增加膳食纤维类、全谷类面包、谷物及水果和蔬菜的摄入；低GI饮食可改善血糖和餐后胰岛素反应［22］。
4. 低脂肪饮食：低能量摄入前提下的低脂肪饮食，脂肪摄入所产生的能量低于总能量的30%，同时减少饱和脂肪酸，增加不饱和脂肪酸的饮食；低脂肪饮食对血脂改善有益。
5. 地中海饮食：为富含全谷类、豆类、水果、蔬菜和坚果等植物性食物，橄榄油是膳食中脂肪的主要来源，适量摄入鱼类和禽类；地中海饮食模式对减重无额外的改善，但可以减少心血管代谢危险因素和代谢综合征的发生率［23］。
6. DASH：DASH饮食是一种为预防高血压而设计的长期健康饮食方式，它建议人们减少饮食中钠的摄入量，并且吃多种富含钾、钙、
镁等帮助降血压的食物。DASH膳食模式有助于超重/肥胖的PCOS 患者改善血压状况，减少体质量和脂肪量［24］。
三.运动干预
运动是减重治疗中不可或缺的一部分，可通过减少脂肪成分，增加肌肉含量，使机体保持健康的状态。运动能明显提高妊娠率、活产率、生育力［25］。根据自身健康状况及个人偏好，合理选择运动方式，运动量和强度应当逐步递增。①有氧运动：建议超重或肥胖者每天累计达到60~90 min中等强度有氧运动（如快走、慢跑、健身操、游泳等），每周5~7 d［26］；②抗阻运动：中等强度抗阻肌肉力量锻炼（如举哑铃、俯卧撑等）隔天进行，每次10~20 min［26］。有氧运动联合抗阻运动的治疗方案效果更好；同时减少静坐。根据患者体能情况制定个体化的体育活动方案，可以提高减重的效果。
提倡增加体力活动与适当控制膳食总能量相结合，促进能量负平衡。如希望在1个月内减重4 kg，即每周计划减重1 kg，则需要每日能量负平衡约1100 kcal，其中食物摄入中减少550 kcal；同时通过增加运动量消耗550 kcal，即每日需要增加中等强度体力活动2 h，或低强度体力活动3~4 h。
四.认知行为干预
增加患者肥胖症治疗的依从性，主要包括自我管理、目标设定、教育、解决问题的策略、控制应激、减轻压力、心理评估、咨询和治疗、
认知调整、动机访谈及动员社会支持等。肥胖和不孕不育的双重压力会进一步加重患者的心理负担，故更应加强心理干预，帮助患者循序渐进地改善生活方式，建立自信。积极寻求家庭成员及社交圈的鼓励和支持；必要时接受专业减重教育和指导。行为干预使得传统的饮食控制或运动的建议更有效［27］。
医患互动行为管理是提高患者依从性的关键。互动内容包括减重期间膳食、运动、心理、行为、体质量及腰臀围、减重监控指标、健康指标改善情况、减重感受、健康教育、减重期间的其他问题。互动形式涵盖面对面咨询、电话沟通、即时通信、通过专业体质量管理平台进行推送、记录（包括语音、视频）以及指导等。医患互动行为管理应充分利用系统工具，体质量管理过程中专业人员需要借助生活方式管理工具（网络、APP等平台）来保证干预措施的实施［28］。
五.药物治疗
现有的证据表明药物治疗有助于患者增加对行为治疗的顺应性，减少肥胖导致的并发症，提高生活质量，同时也有助于预防相关并发症（如糖尿病）的进展。
1.二甲双胍：二甲双胍是超重或肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者降糖治疗的一线药物，不仅能通过抑制肝糖输出，促进肌肉利用葡萄糖改善机体的胰岛素敏感性且能减轻体质量［29］，但需注意二甲双胍的剂量至少
2.0 g/d才具有减重效果［30］。建议小剂量开始，逐渐加量至2.0 g/d，餐时或餐后立即服用，疗程至少3个月，约50%
的患者在治疗3个月内即可产生效果。肝肾功能不全，心肺功能不全，代谢性酸中毒者禁用。
2. 奥利司他：美国食品药物管理局（FDA）批准的减肥药物有奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托吡酯、氯卡色林等，国内唯一正式获准临床应用的抗肥胖药物，仅有脂肪酶抑制剂——奥利司他。
奥利司他适用于BMI≥30 kg/m2无伴随肥胖相关的危险因素或疾病和BMI≥27 kg/m2伴有肥胖相关危险因素或疾病（糖尿病、高血压或血脂异常）的患者［31］，能在减重的同时改善收缩压和舒张压。奥利司他禁忌证为妊娠者（FDA妊娠分级为X类）［32］、慢性吸收不良者、胆汁淤积者或有草酸钙结石病史者。推荐用法为含脂肪膳食1 h内服用，每日最多3次，每次120 mg，同时每日服用多种维生素，特别是脂溶性维生素［33］。奥利司他联合生活方式干预能进一步减轻超重和肥胖成人的体质量，改善脂代谢和体脂分布，降低心血管疾病的危险因素［34-36］。在服药过程中，若妊娠停药即可，无致畸作用。研究证实奥利司他用于肥胖患者可达到临床上有治疗意义的体质量减轻，可改善男性生育力，同时有助于血胆固醇水平、血糖及血压水平的改善，其安全性和耐受性好［37-38］。
3.利拉鲁肽：虽然利拉鲁肽在美国已被FDA获批治疗肥胖症，但在国内利拉鲁肽仅获批在肥胖合并T2DM患者中可以使用。利拉鲁肽属于长效的胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，GLP-1通过抑制胃肠蠕动和胃液分泌及下丘脑的摄食中枢，增加胃饱胀感、抑制食欲及摄食、改善“肠促胰素效应”的缺陷，降糖的同时减重减脂尤其是
降低内脏脂肪［39］。推荐用法：利拉鲁肽1.2~1.8 mg/d，皮下注射。注意应用初期可能存在胃肠道反应。禁忌证：急性胰腺炎、甲状腺髓样癌患者。联合二甲双胍具有协同治疗效果［40］。
六.不孕不育治疗
1.PCOS肥胖患者的治疗：减重可恢复排卵性月经周期并减少代谢风险，对大多数女性而言是一线干预措施。PCOS患者肥胖的管理方法与无PCOS的肥胖患者相同，首先进行生活方式改变（饮食和运动），其次是药物治疗，必要时需行减肥手术。超重或肥胖的PCOS 患者应通过严格的生活方式干预达到减重5%~15%，以改善雄激素增多症、月经稀少、无排卵、胰岛素抵抗和高脂血症，临床获益在不同个体中有所差异［41］。
联合生活方式干预和奥利司他（120 mg，tid）3~6个月可明显降低肥胖型PCOS患者的体质量，改善PCOS患者的临床表现，包括降低血清雄激素及胰岛素水平，调节糖脂代谢紊乱，帮助部分患者恢复正常月经及排卵。需要注意的是，奥利司他的治疗效果离不开治疗过程中积极的生活方式干预，低热量饮食及适度运动是药物疗效的坚实基石［42］。
对于超重或肥胖并伴有糖耐量受损和/或胰岛素抵抗的PCOS患者，推荐使用二甲双胍。生活方式干预联合二甲双胍（500~850 mg，bid）3~12个月可有效降低BMI值，改善睾酮水平和胰岛素抵抗症状，调节月经周期和改善排卵状况［43］。
减重手术可显著降低肥胖PCOS女性的BMI，并对胰岛素抵抗、高雄激素血症和多毛评分都有改善［44］。
2.肥胖不孕治疗（不局限PCOS）：BMI>27 kg/m2或<17 kg/m2与排卵功能障碍和随之导致的生育力低下有关。对于BMI较高的女性，低生育力也与导致胰岛素过高的胰岛素抵抗有关。高胰岛素血症可能通过减少性激素结合球蛋白的合成，从而增加游离睾酮，以及通过刺激卵巢雄激素的生成速率而导致雄激素过多。过量的雄激素又是导致下丘脑-垂体-卵巢生理改变和卵泡发育阻滞、排卵障碍的一个主要因素。
3.单纯超重/肥胖的不孕人群减重处理后助孕时机选择：目前无统一的指南或专家共识，为降低超重/肥胖患者妊娠风险，提高孕期母婴安全性，鼓励助孕前积极减重，结合既往循证证据和指南，至少减重5%~10%，推荐在6个月内完成减重目标。3期肥胖的患者（BMI≥35 kg/m2）减重≥20%，助孕前控制BMI<30 kg/m2 。通过合理减重，有利于患者排卵恢复，降低取卵手术难度、麻醉风险，减少孕妇糖尿病、子痫前期、早产等并发症，及子代先天畸形、巨大儿等发生率，提高活产率［45］。
4.伴随以肥胖为基础的慢性病不孕人群减重处理后助孕时机选择：至少减重5%~10%，同时积极纠正代谢指标正常后进行助孕，具体指标参照中国2型糖尿病防治指南（2017年版）、中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）、中国高血压防治指南（2018年修订版）进行。推荐将糖化血红蛋白（HbA1c）水平严格控制在 6.5%（48
mmol/mol）以下［45-46］；不建议患者血压在≥160/110 mmHg 的情况下受孕，助孕前需多学科协同诊治、全面评估身体状态、调整用药，选择最佳助孕时机。
5.高龄和卵巢储备功能低下的超重/肥胖不孕人群减重处理后助孕时机选择
（1）年龄<35岁合并卵巢储备功能低下：窦卵泡计数（AFC）<5，抗苗勒管激素（AMH）<1.2 μg/L，单纯性超重/肥胖患者，建议减重5%~10%；伴有以肥胖为基础的合并症，纠正代谢指标至正常后助孕；合理减重、降脂、改善代谢状态，有助于减少诱导排卵过程促性腺激素（gonadotropins，Gn）应用总量，提高获得高评分胚胎的概率，改善胚胎种植环境，降低孕期风险。
（2）年龄≥35岁合并卵巢储备功能低下：单纯性超重/肥胖患者减重的同时进行助孕治疗；伴有以肥胖为基础的合并症，应纠正代谢指标至正常，减重的同时进行助孕治疗。
（3）年龄≥35岁合并卵巢储备良好（AFC≥5，AMH≥1.2 μg/L）：减重的同时进行助孕治疗。
6.接受减重手术的不孕人群助孕时机选择：减重术后1~2年为体质量快速下降时期，为避免对胎儿生长的潜在风险，此时期内不建议妊娠［47］，推荐术后至少≥1年后接受助孕治疗。如减重术后1年内妊娠，需密切注意营养状态，预防营养缺乏，在专业的跨学科监护措施下进行妊娠，孕期需监测胎儿生长情况。
7.睡眠：成人睡眠时间与BMI、腰围及肥胖率呈U型相关［48］。睡眠时间长期低于正常水平将增加肥胖发生率。睡眠不足是胰岛素抵抗的独立危险因素，睡眠时间长期<6 h或>9 h与糖尿病和糖耐量受损有关。睡眠时间短期内的急剧减少也将导致胰岛素敏感性及葡萄糖耐量降低［49］。从儿童期至育龄期，睡眠时长不足带来的肥胖、胰岛素抵抗及血脂异常相互作用，共同构成了PCOS发病的危险因素［50］。在生活方式的调整中要保证充足的夜间睡眠时长在7~8 h，提倡夜间22∶00~23∶00入睡，有利于肥胖的防治。
8. 综合治疗：对超重/肥胖不孕不育患者需进行综合管理，包括持续的社会、家庭支持和教育，制订个体化管理方案，密切随访，从饮食、运动、认知行为及心理等多方面进行干预，必要时给予适当的药物治疗如二甲双胍、奥利司他等，甚至手术治疗。控制体质量后应对其进行积极的生育指导，适时进行助孕治疗，改善预后。