香山会议第509次-生物大分子修饰及其功能的化学干预

生物大分子修饰及其功能的化学干预

——香山科学会议第509次学术讨论会综述

进入二十一世纪以来，以人类基因组计划为代表的一系列生命组学研究蓬勃发展，这为生物学研究积累了大量的数据，并发现了很多新的生物学问题。然而，利用传统的生物学方法和技术研究这些科学问题显得困难重重。为应对这一挑战，发展高效、普适的研究工具尤为重要。在这一过程中，基于化学生物学的研究技术和干预手段脱颖而出，成为生物学研究的关键方法和有效工具，并在以往的信号转导等生物功能发现和研究中发挥了决定性作用。与此同时，这些受生物学问题“启发”的化学思想和工具的提出，也促进了化学自身的创新活动，推动了化学学科的发展。

生命体系的复杂性和多样性无法仅由“中心法则”解释，生物大分子（蛋白质，核酸、多糖等）的化学修饰具有重要的生物功能，并对肿瘤等重大疾病的发生发展起着关键的调控作用。这一领域的研究目前进展迅速，并促进了生命科学本身的发展（如表观遗传学的兴起）。然而，以往和目前的研究大多集中于发现新的修饰类型，对大多数生物大分子修饰的功能则不甚了解，对这些修饰的时空变化（动态修饰）与功能之间关系的研究仍处于空白。借助外源小分子化合物干预和操纵生物大分子的动态修饰过程，对于认识表观遗传修饰的生理病理作用具有重要价值，也可能为疾病的治疗带来巨大潜力。因此，生物大分子的化学修饰及动态调控是当前化学与生物学交叉领域乃至整个生命科学领域最活跃的前沿问题之一，化学

干预将成为该领域研究的重要手段。作为一门新兴的交叉学科，化学生物学（Chemical Biology）将在这一方向的研究中扮演关键角色。

化学生物学从发展到现在仅有20多年历史，其发展改变了传统的化学和生物学研究模式，形成了以科学问题为中心、多学科合作融合的一种新的研究模式。近年来，化学更为广泛地融入到生命科学的研究中，在研究生命复杂系统中具有不可替代的重要作用，在对生物大分子的化学修饰及其功能研究和化学干预中显示了强大的潜力。

为了进一步凝练我国化学生物学未来的学科发展方向，交流化学生物学，尤其是针对生物大分子动态修饰的化学干预研究的国内外最新进展，培养化学生物学中青年人才队伍，并为我国下一步在化学与生物学交叉领域制定重大研究计划提供重要的理论依据和人才支持，以“生物大分子修饰及其功能的化学干预”为主题的香山科学会议第509次学术讨论会于2014年10月30~31日在北京召开。北京大学张礼和教授、美国芝加哥大学何川教授、上海交通大学陈国强教授和中国科学院生物物理研究所徐涛研究员担任执行主席，来自国内外高校、科研院所的43名学者专家参加了会议。会议围绕化学生物学国际前沿、生物大分子的化学修饰与功能、小分子化合物动态调控生物大分子修饰和推动化学生物学发展的新技术新方法四个中心议题进行了深入的讨论。

张礼和教授以“我国的化学生物学学科发展战略”为题做了主题评述报告。他首先回顾了化学生物学学科发展的历史背景，列举了化学生物学

领域的重要研究成果，总结了化学生物学的研究现状和未来发展趋势。接着，他对我国化学生物学研究的发展历史，特别是过去10多年中，我国化学生物学研究取得的长足发展进行了回顾。其中，最为重要的是“基于化学小分子探针的信号传导过程研究”重大研究计划的顺利实施，使得一批化学和生命科学的研究人员开展了实质性的合作，为我国培养了大批化学生物学的专门人才，并在全国范围内形成了从事化学生物学的稳定科研队伍。最后，张礼和教授提议在为期两天的会议中，参会人员能够围绕这一重要议题，凝练出重大的研究方向。

一、化学生物学国际前沿

中心议题评述报告“Histone modifications, recognition and link to human disease”中，报告人以自己实验室在DNA和组蛋白修饰上的系统工作为例，介绍了这些生物分子的化学修饰（如甲基化等）的重要生物学功能以及与人类疾病的关系。特别指出，对这些表观遗传学领域中的重要化学修饰的研究，目前还主要依赖传统的生物学手段，化学工具的开发能够为这些重要生物学问题的研究提供有力的补充，更有望开辟新的研究领域。

题为“化学小分子诱导体细胞重编程”的报告详细介绍了如何通过四个化学小分子成功实现多潜能干细胞的制备，这项成果提供了更加简单和安全有效的方式来重新赋予成体细胞“多潜能性”，开辟了一条新的实现

体细胞重编程的途径，这为未来细胞治疗及人造器官提供了理想的细胞来源。

题为“Molecular imaging approaches to mapping brain activity and chemistry”的报告指出，脑科学研究是目前生命科学领域最为重要和前沿的研究领域之一。在美国，通过“脑科学计划”的推动，该方向成为了当下研究最为活跃的领域之一。这为化学生物学家提供了绝好的机遇和挑战。

讨论中，大家一致认为上述报告涵盖了当下最为重要的几个化学与生命科学交叉的研究方向，化学生物学研究在包括生物大分子可逆化学修饰及调控、多能干细胞研究、脑科学与神经科学等领域的研究中所扮演的关键角色得到了一致的认可。

二、生物大分子的化学修饰与功能

题为“化繁为简：生物大分子的化学修饰”的中心议题评述报告指出，在哺乳动物中可逆的DNA甲基化和组蛋白修饰已被证明与调控基因表达密切相关，然而RNA上的可逆修饰对基因表达调控的影响尚未阐明。报告人课题组首次报道了两个RNA去甲基化酶：FTO和ALKBH5，并首次表明RNA上的可逆修饰可以像DNA或组蛋白修饰那样通过改变基因的表达而影响体内生理过程。他们还报道了可以选择性识别mRNA上m6A的读码器蛋白，表明体内存在依赖于RNA可逆修饰的生理功能调控机制。

讨论内容可大致归纳为以下三方面：（1）DNA、RNA和蛋白质的表观遗传修饰与干细胞分化、神经细胞发育，动物学习记忆、癌症等疾病的发生发展等生物学问题的关联；（2）表观遗传修饰的化学机理，包括甲基化、去甲基化酶的特异性、细胞内分布特点、基因组的化学修饰区域和富集程度、蛋白质翻译后修饰的化学反应性质、是否需要酶催化等问题的探讨；（3）研究生物大分子化学修饰的工具和手段，包括单分子测序，先进质谱技术等在读取和解析生物大分子表观化学修饰中的应用。

三、小分子化合物动态调控生物大分子修饰

题为“生物大分子动态修饰的小分子调控”的中心议题评述报告，提出催化生物大分子修饰反应的关键酶或者底物修饰的动态失衡与许多疾病的发生发展有关。通过外源小分子化学物人工操纵生物大分子的动态修饰过程对于认识这种修饰的生理病理意义具有重要价值，也为疾病治疗带来巨大的潜力。因此，对于“生物大分子动态修饰的小分子调控”的研究，可以采用高通量筛选策略，发现或者合成可以干预具有重要价值的生物大分子修饰酶的活性或者与生物大分子相互作用的小分子化合物，并且挖掘生物大分子修饰动态过程及生物学效应，以此实现动态修饰过程的改变，从而实现对疾病的有效治疗。

讨论中与会专家鉴于催化生物大分子修饰、去修饰反应的关键酶及其底物的动态调控失衡是肿瘤等重大疾病发生发展的重要原因，大家一致认

为化学干预手段能够有效地帮助发现上述动态调控中的未知机制，并对其进行调控，以达到治疗疾病的目的。

四、推动化学生物学发展的新技术新方法

题为“推动化学生物学发展的新技术新方法”中心议题评述报告，详细介绍了2014年诺贝尔化学奖的主题：超分辨光学成像技术（superresolution optical imaging），并总结和分析了近年来一些重要的生物大分子修饰、结构解析与功能调控的新技术新方法：STED成像、PALM/STORM成像、NL-SIM成像；蛋白质标记技术（ligand, GFP, TAG, FAP, UAA）；CRISPR/Cas系统；Spinach和DMHBI的RNA标记技术；糖蛋白的特异荧光标记技术等。其中，报告人强调了多功能探针和可激活探针是目前的研究热点。最后，报告人指出，电镜技术中缺乏特异性的蛋白质标记技术。

讨论中，与会专家针对化学生物学二级学科的建设、前沿研究方向和未来研究计划的主要内容展开了热烈讨论。通过讨论和分析若干关键词，借鉴以往重大研究计划的选题程序，大家初步达成了共识。认为可以在“生物大分子修饰的化学干预”的框架下，考虑如何做到进一步包容相关学科，如何能促进生物和化学课题组的合作，以及如何进一步凝聚有化学生物学特色的科学问题。

五、会议总结与专家建议

在会议的讨论中，对化学生物学这一新兴学科的定位和发展问题上，专家们充分认识到“化学工具发展”和“生物学问题研究”并重是化学生物学的创新源泉，也是学科可持续发展的动力所在。越来越多的化学家已经改变了过去化学方法学发展的单纯研究思路，更多考虑到在生命体中的特殊环境下发展方法学。更多的化学实验室建立了针对生物学研究的各种系统和设施，一种新型的化学生物学实验室正在展现和发展。与此同时，生物学家的研究手段也越来越多地用到化学的概念、方法和技术。一种多学科交叉、融合的全新的化学生物学研究理念正在形成。

针对化学生物学的学科特征和发展的方向，与会专家指出：（1）化学生物学应该强调重要生物学问题的引领性以及外源化学干预手段的应用；（2）生物大分子动态化学修饰、细胞命运调控、细胞可塑性调控等都是当前化学与生命科学交界面的一些重要科学问题；（3）“可逆性”（或“双向性”）是一些重要生物学问题的共同特征，包括生物大分子的可逆化学修饰、细胞的编程和重编程，以及靶向性生物活性的抑制和激活等，很可能具有普遍的研究意义。

针对化学生物学的前沿方向，与会专家认为：（1）“生物大分子修饰的化学干预”、“生物大分子动态修饰的化学干预”、“细胞命运的化学干预”等类似的几种提法可以作为基本框架，但大家一致认为“生物大分子的动态修饰”及在此基础上的生物功能解析、基因表达调节和细胞命运调控是核心科学问题，而“化学干预”是未来研究的核心思想和手段之一。

（2）应强调化学手段和方法在研究生物学问题中的普适性和不可替代性。具体的研究方法应包括生物大分子修饰的化学标记及检测(包括新型修饰的发现)、生物大分子修饰的小分子调控、生物大分子的化学修饰及合成、基于化学修饰的生物大分子功能解析、生物大分子修饰的化学模拟及生物大分子修饰的功能解析等。（3）应充分认识到，利用化学手段解决生物学问题，同时也是化学学科自身发展和创新的绝好机会。面向生物学问题和需求所发展的化学手段和工具，将极大地释放化学学科的研究潜能，促进其自我更新和快速发展。

根据国内外研究现状，与会专家深深体会到化学生物学研究的重要性和紧迫性，大家都对我国开展化学生物学研究充满希望，期望得到国家有关部门和社会的更多支持，并提出了如下建议：

1．当前，化学生物学作为化学领域的一门新兴二级学科，已经在国际上得到了广泛的认同。以独立的二级学科进行化学生物学的人才培养和研究资助将大大促进该前沿领域的发展。我国应继续在国家层面进行战略部署，继续加强对化学生物学研究的投入，促进学科发展，强化研究队伍和人才体系建设，完善评审制度，推进化学生物学的研究生及本科教育，逐步使化学生物学成为主流研究方向。

2．鉴于国家自然科学基金委在基础研究领域的前瞻性推动作用，应继续针对生物大分子动态化学修饰的重要性，以及该领域目前在分子机制

研究、调控和干预手段开发等方面存在的薄弱环节，部署新的重大研究计划，以加强和推进我国在化学生物学国际前沿领域的研究实力。

3．建议围绕“如何充分发挥化学生物学在研究生物大分子动态修饰的机制过程中的原创性、普适性；如何发展高效、特异的靶向化学干预手段”等问题，进一步地研讨与论证，进一步凝练研究方向和科学问题。

4．继续促进学科交叉融合，尤其是化学家和生命科学家的合作交流。除上述研究方向外，在包括神经科学、系统生物学、合成生物学、干细胞及表观遗传学等广阔的范围内展开多学科交叉研究，并促进国家在相关领域部署研究计划和专项支持。

5．加大对青年人才的培养和支持，制定具体的培养措施和奖励机制，积极引导青年学者在有望取得重大突破和国际领先的研究方向上勇于探索、敢于创新。