《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》解读(最全版)

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》解读（最全版）

摘要

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。

《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。

《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。

《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。

《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。

依据临床信息，确定临床诊断

及时恰当的抗病毒治疗的依据是精准的诊断。而慢性HBV感染者的正确诊断，则依据患者的无创检查（血常规、生化学、病毒学、血清学、影像学）和肝脏病理检查结果。对于无创检查结果无法准确判断的临床情况，肝脏病理检查结果仍然是诊断的金标准。慢性HBV感染者可诊断为：慢

性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、乙肝肝硬化、携带状态、隐匿性HBV感染（图1）。

图1

慢性HBV感染的临床诊断

准确的诊断是给予精准抗病毒治疗的基石。无创检查（血常规、生化学、病毒学、血清学、影像学）和肝脏病理检查结果是做出准确诊断的依据。

《新指南》中对于两种携带状态［慢性HBV携带状态和非活动乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigens，HBsAg）携带状态］的界定更为严谨。而肝脏内无明显炎症活动和纤维组织增生，是携带状态的诊断核心。对比2015年版指南，《新指南》增加了HBsAg定量、核心抗体定量、核心相关抗原检测、HBV RNA检测、无创检查技术等多种辅助诊断技术，但仍然无法精准评估肝脏病理情况。在一项包括455例谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）<40 IU/L、HBV DNA介于105 IU/ml和109 IU/ml、HBsAg介于10 IU/ml和105 IU/ml的慢性HBV感染者的研究中，肝脏组织学结果提示：287例男性患者中HAI≥5、F≥3的发生率分别为28%和9.7%，168例女性患者中HAI≥5、F≥3的发

生率分别为36.9%和10.7%。一项包括115例ALT持续正常CHB患者的肝脏病理检查结果提示，显著炎症（HAI≥7）和显著纤维化（Ishak评分F≥3）的发生率分别为36.5%和15.5%。因此，临床工作中必须杜绝以ALT水平是否超过正常上限作为携带状态判断标准的错误做法。对于规律复查中发现肝脏生化指标、病毒量、肝脏形态学、弹性指标有进展或波动变化的患者，有乙肝肝硬化或肝癌家族史的患者，仍然要借助肝脏活检病理判读结果才能确定携带状态的诊断。

失代偿期乙肝肝硬化的诊断，因病变明显而较为容易。而代偿期乙肝肝硬化的诊断，公认的仅有病理判读标准，尚未有其他公认的无创标准。《新指南》中提出，综合影像学、内镜、肝脏弹性、白蛋白、国际标准化比值/凝血酶原活动度和血小板计数等结果，判断代偿期乙肝肝硬化，大大提高了临床的可操作性。

《新指南》中对于HBV DNA检测下限值未做特别界定。但越来越多的证据提示，低滴度HBV DNA的持续存在，是肝脏相关终点事件（乙肝相关肝硬化、乙肝相关肝癌）发生率仍然较高的原因之一。因此，采用高灵敏度方法监测HBV DNA定量，确认患者没有病毒复制，是实际可行的、降低乙肝相关不良事件发生率的有效手段。而且高灵敏度方法检测HBV DNA定量，也有助于降低隐匿性乙肝患者的漏诊率。

不变的抗病毒治疗目标

最大限度的长期抑制病毒复制，仍然是抗病毒治疗的目标之一。追求"临床治愈"也成为可实现的另一目标。临床治愈是指停止抗乙肝病毒治疗后仍保持HBsAg阴性、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常、肝脏组

织学病变改善。达到临床治愈的患者，肝细胞核中仍有乙肝病毒复制的模板共价闭合环状DNA，仍需定期监测并警惕再激活的发生。

2015年版指南中已经提出"临床治愈"的概念，但缺乏更为具体的降低/清除HBsAg方法。《新指南》基于大量的临床研究结果指出，对于HBV DNA低水平、且HBsAg低滴度的患者，可以调整治疗方案以期获得"临床治愈"的目标。已有的研究表明：现有核苷酸类似物（nucleotide analogs，NAs）和聚乙二醇干扰素-α（peginterferon-α，Peg-IFN-α）的组合应用，可使适合条件患者的临床治愈率达到15%～30%。相信随着新药的研发和乙肝发病机制的深入研究，临床治愈率必将有明显提高，乙肝治疗当向着"完全治愈"（"临床治愈"基础上、消除细胞核内共价闭合环状DNA）的方向发展。

精细化的抗病毒治疗策略

1. ALT正常且HBV DNA阳性的慢性HBV感染者的抗病毒治疗选择

对于ALT正常的慢性HBV感染者，如果符合以下任何一条，均须给予抗病毒治疗：①有肝外表现（如乙肝肾）、或已经有乙肝肝硬化者，无论年龄大小，均给予抗乙肝病毒治疗。②30岁以上者，家中直系亲属有患乙肝肝硬化或者乙肝肝癌的，应当给予抗乙肝病毒治疗；没有上述家族史者，建议肝穿刺检查，证实存在明显炎症或纤维化（G ≥2或S ≥2）者，也应积极抗乙肝病毒治疗。③30岁以下者，肝脏弹性检查正常且肝脏形态学正常者，可密切监测（每3～6个月复查一次）；否则也需根据肝穿刺

图2

ALT正常、HBV DNA阳性患者抗病毒治疗适应证的选择流程图

2. HBsAg阳性即需接受抗乙肝病毒治疗的患者

合并以下情况的患者，只要检测到HBsAg阳性，无论HBV DNA是否阳性、也无论ALT是否正常，均须给予抗乙肝病毒治疗：HBV相关的肝衰竭（推荐意见24）、失代偿期肝硬化（推荐意见7）、肝细胞肝癌（推荐意见25）、肝移植后（推荐意见26）；同时接受直接抗病毒药物（推荐意见22）；治疗其他疾病时需使用免疫抑制剂者（推荐意见16）。

失代偿期肝硬化、肝细胞肝癌、肝移植后患者的抗病毒治疗均需长期应用，不可随意停药、且需定期复查。

正在接受直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）治疗的HBsAg阳性患者，需在应用DAAs同时，加用抗乙肝病毒药物，直到DAAs停药后12周，复查HBV DNA定量、HBsAg定量、肝脏生化指标等，可以考虑停用抗乙肝病毒药物。停药后需监测乙肝相关病情。

乙肝再激活是应用免疫抑制剂（治疗）时需要特别注意避免的情况。对于HBsAg阳性者，加用抗乙肝病毒药物后的停药可能性与应用免疫抑

制剂前的肝脏病情、是否发生过再激活相关，需要个体化评估是否可以停药。

3.有生育需要的慢性HBV感染者

《新指南》和发表于《中华传染病杂志》的《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2019年版）》为处理有生育需要的慢行HBV感染者，提供了详细且可行的规则和指导。

妊娠中后期和围产期是发生乙肝病毒传播的高概率时间段。母亲循环中含有大量乙肝病毒（HBV DNA高载量）是发生母婴传播的高危因素。因此，在妊娠中后期和围产期、最大限度地抑制（控制）乙肝病毒复制，是阻断母婴垂直传播的重要措施之一（推荐意见第18、19条）。当然，新生儿接受高效价免疫球蛋白联合乙肝疫苗全程接种，是阻断母婴垂直传播中必不可少的重要措施（推荐意见第1条）。

富马酸替诺福韦酯、替比夫定是临床数据较多、可安全应用于育龄期女性的抗乙肝病毒药物。应用中需监测药物相关不良反应。恩替卡韦不可应用于妊娠女性。

4.儿童的抗乙肝病毒治疗选择

为非免疫耐受期儿童提供及时的抗病毒治疗，是国内外指南公认的原则。可供不同年龄儿童选择的抗病毒药物，随着药物研发的进展逐渐增多：1岁及以上儿童可考虑普通干扰素-α、2岁及以上儿童可选用恩替卡韦或富马酸替诺福韦酯治疗、5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用富马酸丙酚替诺福韦治疗。

5.需要及时调整的抗病毒治疗方案

鉴于①现有抗病毒口服药物对乙肝病毒复制的强效抑制作用和低耐药发生率；②越来越多的研究发现：病毒持续存在和乙肝肝癌、乙肝肝硬化的发生直接相关；因此，对于应用NAs后持续HBV DNA阳性的慢性HBV 感染者，需及时调整抗病毒治疗方案（推荐意见第15条）。

对于非肝硬化患者，应用NAs治疗48周后HBV DNA>2×103 IU/ml，排除依从性和检测误差后，考虑存在耐药病毒株等可能（检测耐药位点），可调整抗病毒药物。而对于乙肝肝硬化患者，评估时间点前移至用药后的第24周。

6.肾功能对抗病毒药物的限制

鉴于NAs需要经过肾脏代谢，肾功能异常将限制NAs的体内代谢、造成NAs在体内蓄积，进一步损伤肾小管的重吸收功能、重者出现骨质破坏或肾功能衰竭。因此，根据肾小球滤过率调整NAs剂量和应用NAs 中监测肾功能，成为了应用抗乙肝病毒药物中必须关注的两件事。

既往因阿德福韦酯应用较多且持续时间较长，临床上有严重肾小管损伤、甚至发生范可尼综合征的个案报道，目前已经不建议应用，可换用富马酸丙酚替诺福韦或恩替卡韦。

富马酸替诺福韦酯，仍有发生肾小管损伤的可能，临床上避免应用于已有肾脏疾病或肾功能损伤（如各种原因所致的慢性肾功能不全、蛋白尿等），或者存在肾损伤高危因素（高龄、严重骨质疏松、估算肾小球滤过率<60ml/min、应用肾毒性药物、未稳定控制的高血压糖尿病、失代偿期肝硬化、器官移植受者等）的患者。

可供选择的抗病毒药物

目前可供临床选择的抗乙肝病毒药物仍然只有两类：干扰素-α制剂和NAs。

干扰素-α制剂中目前被广泛应用的Peg-IFN-α，通过和肝细胞膜上的受体结合、激活细胞内信号传导通路、产生抗病毒/抗肿瘤和免疫调节作用，不良反应多且对于非免疫清除期患者的疗效差，因此仅可用于ALT水平在2~10×ULN的CHB患者和代偿期肝硬化者，也不适用于肝衰竭、肝移植受者和伴有自身免疫性疾病、精神疾病者。但近年来关于Peg-IFN-α的研究进展主要是两个方面：有助于条件合适患者达到临床治愈、有助于降低原发性肝癌的发生。

《新指南》推荐的NAs仅有：富马酸丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、恩替卡韦。三种药物均具有强效抗病毒、低耐药发生率的特点。因此，仍然应用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定的患者，建议更换为推荐药物治疗。

小结

综上所述，《新指南》综合现有的检验进展和对已有药物的深入探索，为临床应用现有抗病毒药物提供了"不滥用"但也绝"不延误"治疗的依据和保障，使抗乙肝病毒治疗更为"精细化""个体化"，为实现"最大限度的长期抑制病毒复制""追求临床治愈"奠定了坚实的基础，必然能够为慢性HBV 感染者的健康生活提供最扎实的保障。