中国海洋大学 生物制药 复习题

1、什么是生物制药？生物制药分为几类？

生物制药：是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、器官、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

生物制药分类：

1.按药物的结构可分为：

①氨基酸及其衍生物类药物；②多肽和蛋白质类药物；③酶和辅酶类药物；④核酸及其降解物和衍生物类药物；⑤糖类药物；⑥脂类药物；⑦细胞生长因子；⑧生物制品类。

2.按照来源可分为：

①人体组织来源；②动物组织来源；③植物组织来源；④微生物来源；⑤海洋生物来源。

3.按生理功能和用途可分为：

①治疗药物：肿瘤、艾滋病、心脑血管疾病等；②预防药物：传染性强的疾病，疫苗、菌苗、类毒素；③诊断药物：免疫诊断、酶诊断、放射性诊断、基因诊断试剂；

2、生物制药的优缺点是什么？

优点：1.药理活性高，治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠，毒副作用低，生物制药的使用可逐渐消除传统化学制药对人体的副作用。

2.可以创制疗效更高，作用更专一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小的新药。

3.部分新生物制药可治疗某些传统的顽疾和癌疾。

4.生物制药具有超高的经济价值，一种新药的投资收益可在成本的十倍以上。

5.生物制药原材料、能源的消耗很少，对周围环境的污染几乎没有。

缺点：1.可能具有免疫原性或产生过敏反应。

2.结构复杂，生物活性受空间结构严格限制。

3.稳定性差，对多种物理、化学、生物学因素不稳定。

4.剂量小，活性高，对制品的均一性、有效性、安全性、稳定性、生物活性要求严格。

5.含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高，生物制药的研发投资大、周期长。

3、你认为生物制药未来的发展方向是什么？

①中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。

②改造抗生素工艺技术。

③大力开发疫苗与酶诊断试剂。

④开发活性蛋白与多肽类药物。

⑤开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点

⑥发展氨基酸工业和开发甾体激素。

⑦人源化的单克隆抗体的研究开发。

⑧血液替代品的研究与开发。

⑨利用新发现的人类基因，开发新型药剂。

4、什么是微生物制药？研究内容？优缺点？举一例子

微生物制药：以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。

研究内容包括：菌种的获得；高产菌株的育种；微生物药物产生菌的保藏；微生物药物的发酵工艺；微生物药物的分离、精制和鉴别。

优点：1.反应通常在常温常压下进行，条件温和，能耗小，设备较简单。

2.原材料来源丰富，价格低廉，过程中废物的危害性小，环境污染小。

缺点：1.原料成分往往难以控制，影响产品质量。

2.生物反应机制非常复杂，较难控制，反应液中杂质多，不容易提取、分离。

3.受微生物代谢特征的限制，反应液中底物浓度与产物浓度不能过高，导致生产能力下降，设备体积庞大。举例：头孢菌素C属β-内酰胺类抗生素，是国际上抗生素类药物之一。以顶头孢霉HB-2为出发菌株，通过对该菌株进行自然选育、紫外诱变和抗性筛选，并进行相关发酵工艺条件的研究，可获得发酵指数较高的头孢菌素C。（抗生素类：青霉素，红霉素等等，具有抑菌作用。）

5. 什么是酶工程制药？研究内容？优缺点？举一例子。

酶工程制药：酶工程制药可初步定义为利用酶的催化性质、动力学性质、可固定化性质生产一种药物或药物中间体的技术体系。

研究内容：酶的分离、提纯、大批量生产及应用开发。酶和细胞的固定化及酶反应器的研究。酶生产中基因工程技术的应用及遗传修饰酶（突变酶）的研究。酶的分子改造与化学修饰以及酶的结构与功能之间关系的研究。有机相中的酶反应研究。酶的抑制剂、激活剂的开发及应用研究。抗体酶、核酸酶的研究。模拟酶、合成酶及酶分子的人工设计、合成的研究。

优点：①不需要有毒原料；②反应条件温和；③增加原料中原子的利用率；④废物排放少；⑤可以制造出化学方法不能制造的药物

缺点：①使用固定化酶成本增大，酶的固定化过程可能造成酶的部分失活或者酶活力损失。②结构不稳定，易分解。

例子：利用天冬氨酸酶生产天冬氨酸；利用青霉素酰化酶制造半合成青霉素和头孢菌素。

6.什么是抗体药物？研究内容？优缺点？举一例子。

抗体药物：通过细胞工程或基因工程方法制备，用于治疗的单克隆抗体、抗体片段、基因工程改造的抗体，以及抗体免疫偶联物或抗体融合蛋白，称为抗体药物（抗体工程药物）。

研究内容：1.单克隆抗体及其制备；2.基因工程抗体及其制备；3.多功能抗体及其制备；4.抗体工程；5.抗体诊断试剂；6.抗体治疗药物。

优点：1.能够靶向治疗，并且能够大量生产。2. 高特异性、有效性和安全性

缺点：1.抗体相对分子量大，穿透力低，不能到达靶部位或其摄取量低；2.研发费用高，生产过程技术含量和质量标准高；3用药量大；4培养液及发酵设备昂贵使得抗体药物价格居高不下；5.鼠源性单克隆抗体的排斥反应。

举例：抗CD3单抗OKT3，世界上第一个单抗治疗性药物，用于器官移植时的抗排斥反应。

7.酶在有机合成中能发挥什么作用？优缺点？

酶指具有生物催化功能的高分子物质。在酶的催化反应体系中，反应物分子被称为底物，底物通过酶的催化转化为另一种分子。酶透过降低化学反应的活化能（用Ea或ΔG表示）来加快反应速率，大多数的酶可以将其催化的反应之速率提高上百万倍。

优点：高效性，专一性，温和性（需要一定的pH和温度）。

缺点：游离状态的酶对热、强酸、强碱、高离子强度、有机溶剂等稳定性较差，易失活，并且反应后混入催化产物，分离纯化困难，不能重复使用。

8.什么是生物制品？分类？

概念：凡是从微生物及其代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的血液或组织直接加工制成，或用现代生物技术、化学方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。

广义的生物制品：包括各种疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫调节剂、诊断试剂等。

分类：

1.预防类生物制品：细菌类疫苗、病毒类疫苗、类毒素和混合制剂。

2.治疗类生物制品：免疫血清及抗毒素：由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。

3.诊断制品：包括体内诊断制制品；细胞因子；重组DNA产品品和体外诊断制品。

9.什么是蛋白质工程？原理？优缺点？

概念：按人们意志改变蛋白质的结构和功能或创造新的蛋白质的过程。包括在体外改造已有的蛋白质，化学合成新的蛋白质，通过基因工程手段改造已有的或创建新的编码蛋白质的基因去合成蛋白质等。

原理：从预期的蛋白质功能出发→设计预期的蛋白质结构→推测应有的氨基酸序列→找到相对应的脱氧核苷酸（基因）。

优缺点：1.广泛应用到食品工业、日用品工业方面、医学上。

2.蛋白质工程合成的是天然不存在的蛋白质。

3.提高稳定性，融合蛋白质，活性改变；治癌酶改造；嵌合抗体。

4.高级结构了解有限，运用不广泛。

10.什么是代谢工程？原理？优缺点？

概念：代谢工程（Metabolic engineering）又称途径工程，一般定义为通过某些特定生化反应的修饰来定向改善细胞的特性，或是利用重组DNA技术来创造新的化合物。

原理：原理设计到生物化学原理；化学计量学，分子反应动力学，热力学及其控制学原理；酶学原理；分子生物学原理；细胞生理学原理；生化过程和化学工程原理；基因组学，蛋白质组学等各种组学原理。

优缺点：

1.提高微生物转化的目标产物得率、产率或生产强度；

2.通过基因改造合成原细胞无法得到的新产物；

3.代谢过程复杂。

11.什么是基因治疗？原理？优缺点？

狭义概念：指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，因而达到治疗疾病的目的。

广义概念：指把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。

原理：将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发回治疗的作用，从而达到治疗疾病的作用。

优点：1、它的制品是基因及其载体, 而不是基因表达的蛋白产物, 故不需要基因工程所需要的、复杂的对蛋白产物的分离、纯化工艺；2、它所需的生产成本远远低于基因工程产品；3、从理论上来说, 它具有更大的潜力。即凡能治病的基因, 都有可能开发成为“药物”。

缺点：目前,除了伦理道德的争议外，基因治疗存在的主要问题是：1. 用于治疗的基因过少。2.基因治疗缺乏靶向性。3.载体转移基因的效率，导入基因的持续表达及表达效率的问题。4.受体细胞的研究，受体细胞在体外行为是否改变。5.导入的基因表达缺乏可控性。6.基因治疗的安全性。

12.酶的固定化有什么优缺点？

优点：具有生物催化剂的功能，又有固相催化剂的功能。

①可多次使用②反应后，酶底物产物易分开，产物中无残留酶，易纯化，产品质量高。③反应条件易控制。

④酶的利用效率高。⑤比水溶性酶更适合于多酶反应。

缺点：①固定化时，酶活力有损失；②增加了生产的成本，工厂初始投资大；③只能用于可溶性底物，而且较适于小分子底物，对大分子底物不适宜；④胞内酶必须经过酶的分离纯化过程；⑤与完整菌体相比不适宜用于多酶反应，特别是需要辅助因子的反应。

13.纳米给药有什么优缺点？

优点：①所用材料便于进一步表面修饰(单抗)达到主动靶向目的。②易通过血管和细胞③物理稳定性好：便于加热灭菌和存贮。④缓释性：表面粘附性和细小粒径，延长疗效⑤药物保护：可通过胃肠道淋巴结进入血液循环，避免胃肠道破坏和肝脏首过效应。⑥靶向性：可改变膜的转运机制，利于肝内靶向作用。

缺点：①对用纳米给药系统的实际应用研究缺乏。②纳米给药的分子靶标准确性还是一个挑战。③并不是所有的药物都适合制备成纳米粒；④后处理步骤复杂，制备中使用的二氯甲烷、丙酮、芝麻油等去除困难，使用的无机盐、甲醛等试剂也存在毒性方面的问题，还有纯化、灭菌、制剂贮存等问题；⑤一些聚合物价格昂贵，制备工艺复杂而且重现性不好，产率较低，生产成本高。

14.什么是生物导弹？原理？优缺点？

定义：是免疫导向药物的形象称呼，它由单克隆抗体与药物、酶或放射性同位素配合而成，因带有单克隆抗体而能自动导向，在生物体内与特定目标细胞或组织结合，并由其携带的药物产生治疗作用。

原理：由于单克隆抗体具有高度专一性，能够识别细胞表面抗原、各种受体、各种体液及细胞内或组织内的各种成分，能精确瞄准和捕获靶细胞，特异性地与靶细胞发生发生反应，其携带的药物到达特定目标细胞或组织，发挥治疗作用。

优点：1、对人体不会引起异种蛋白所致免疫反应

2、分子较小易进入特定细胞和组织

3、能根据需要设计特定成分抗体

4、比价容易进行大量生产

缺点：1、杂交瘤是鼠来源的，因此产生的抗体也是鼠源的蛋白，对人体而言是一种异种蛋白。

2、异种蛋白在人体内可能会引起免疫反应或排斥，有事会引起严重的致死性因反应。如何解决这个问题一直是生物导弹在人体内应用的重要问题。

15表观遗传学对生物制药有什么影响？

表观遗传学：又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”，是在不改变DNA序列的提前下，某些机制所引起的可遗传的基因表达或细胞表现型的变化，即遗传信息表达模式的改变。主要包括DNA甲基化，组蛋白共价修饰，染色质重塑，基因沉默和RNA 编辑等调控机制。利用小分子表观遗传试剂使得不表达或微量表达的基因得以表达，从而发现新的化合物实体。

16什么是3D细胞培养？优缺点？与3D打印相比有什么不同？

3D细胞培养：生物细胞在人为创建的环境下生长增殖同时与模拟体内细胞环境的周围环境进行相互作用。优点：①3D细胞培养体系可以模拟胞内环境，具有2D培养体系缺乏的细胞粘附因子、细胞外基质及其调节因子、激素、磷脂以及运动分子。②3D培养系统下细胞不会丧失上皮细胞极性，基因表达更接近人体内基因表达方式，能够依赖基质调控细胞增长，诱导血管萌发以及腺体分支，诱导细胞分化。③且3D基质中单细胞及细胞群体的运动形式发生改变。

缺点：①3D细胞培养规范化的模式未建立，基质模拟体内环境的能力不稳定。②3D细胞培养所模拟的状态为静止的或历时较短的。③尽管3D细胞培养型所形成的营养不受人为控制的条件变化导致3D细胞培养模型的不稳定性，可重复性较差。④3D细胞培养体外模型缺乏复杂的脉管系统，而体内这些脉管系统通过简单扩散可以为组织提供氧、营养并清除废物。

与3D打印区别：利用一种全新的3D打印技术，首次用人类胚胎干细胞进行了3D打印。利用人类胚胎干细胞准确构建三维组织和结构，从而大大加速和改善药物检测工艺的发展。而3D细胞培养指生物细胞在人为创建的环境下生长增殖同时与模拟体内细胞环境的周围环境进行相互作用。

17.什么是天才菌株？怎样才能筛选到天才菌株？

概念：天才菌株是指代谢产量高、产物结构类型丰富且能够产生结构新颖的系列活性化合物的微生物菌株。筛选：对于分离得到的大量微生物我们还要通过生物和化学集成的手段进行筛选，才有可能获得天才菌株。

1.抑菌活性筛选：通常通过纸片扩散法和打孔法对微生物发酵产物进行常见致病菌株（白念、铜绿等）的活性测定。

2.细胞毒活性筛选：运用MTT法和CCK-8法对发酵产物的细胞毒活性进行测定。终浓度为100μg/ml。

3.化学筛选：TLC特征显色，薄层色谱分离，利用广谱显色剂（浓硫酸-香草醛显色剂）和HPLC-UV-MS 集成法，来分析产物的丰富程度以及紫外吸收特点。

19.你认为今后十年生物制药发展的方向是什么？

1.新技术的出现推动生物制药的发展：例如计算机模拟和分子图像处理技术相结合可以提高设计具有特定功能特性的分子的能力，药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。

2.自从人类基因组计划完成以来,结构基因组，功能基因组，蛋白质组等研究计划相继起动。人类基因组的遗传结构是宝贵的医药资源，是生物制药研究的重要依据，对以后生物制药发展的有着重大的意义和深远的影响。

3.在单一的方向的研究已经达到了一个极限,想要有技术方面的突破就要不断地进行新的思路的创新,通过

技术的手段更好的解决问题,对于其他的领域进行不断的拓展，进行多领域的协同合作，从而更好的开发新的药物。