药剂学第三章灭菌制剂与无菌制剂01
医学院
教案
2006 ~ 2007 学年第1 学期
所在单位药学系
教研室药剂教研室
课程名称药剂学
授课对象2004级药学专科1班
授课教师
职称助教
教材名称《药剂学》第五版
2006 年9 月
教案首页
教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节
讲授内容第一节概述学时分配2学时
教学目的掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。
熟悉物理灭菌法的常用设备。
熟悉D、Z、F、F0值的含义。
熟悉化学灭菌法和无菌操作法。
熟悉空气过滤的原理及影响因素。
了解空气过滤的常用设备。
了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。了解冷冻干燥的基本原理。
教学重点灭菌、无菌的概念和物理灭菌法
教学难点物理灭菌法的常用设备。
D、Z、F、F0值的含义。
教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等
参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年
张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月
教学后记本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。
教学活动教学内容学生活动备注
【引入】【提问】
【过渡】【新课】【板书】【讲述】
【提问】【比较】
【比较】【过渡】
【讲述】经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？
有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。按形态分为：
固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。
按制法分类可分为哪几类？
可分为：浸出制剂、无菌制剂等。
本章开始学习无菌制剂。
第三章灭菌制剂和无菌制剂
第一节概述
基本概念
⒈灭菌和灭菌法
灭菌与无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
如果有菌将会导致什么后果？
灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致
病微生物繁殖体和芽胞的手段。
灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致
病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。
⒉无菌和无菌操作法
无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生
物。
无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作中利用或控制一定的条
件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。
灭菌和无菌的联系区别？
⒊防腐和消毒
防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦
称抑菌。
防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。
消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。
消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。
防腐和消毒的联系区别？
经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？灭菌制剂与无
思考回答
思考回答
思考回答
思考回答
思考回顾
积极回答
能够回答
积极参与
教学活动教学内容学生活动备注
【比较】
【过渡】
【板书】【讲述】
【幻灯】
【过渡】【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【强调】菌制剂又是指什么，现在学习。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
⒈分类
按人体对环境微生物的耐受程度分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂
(即限菌制剂)。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的
药物制剂。
按除去活微生物的制备工艺：无菌制剂分灭菌制剂和无菌制剂。
广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检
出活菌，后者限制染菌的种类与数量。
⒉定义
灭菌制剂：采用某一物理或化学方法将杀灭或除去所有活的微生物繁殖
体和芽孢的一类药物制剂。
无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁
殖体和芽孢的一类药物制剂。
灭菌制剂与无菌制剂的联系区别
⒊种类
注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等
眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；
植入型制剂：植入片等；
创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。
手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
我们学习了灭菌制剂与无菌制剂，那么怎样达到无菌状态？则涉及到灭
菌与无菌技术，即第一节概论的重点。
二、灭菌与无菌技术
采用灭菌与无菌技术的主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽
胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂
的临床疗效。因此，研究、选择有效的灭菌方法，对保证产品质量具有
重要意义。
比较概念
思考
教学活动教学内容学生活动备注【板书】
【讲述】
【板书】
【讲述】
【强调】
【幻灯】【讲述】
【强调】【提问】
【幻灯】【讲述】
【提问】【解释】下面我们将依次学习物理灭菌技术、化学灭菌法、无菌操作法。
㈠物理灭菌技术
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过
滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。
包括干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。
⒈干热灭菌法
干热灭菌法：在干燥环境中进行灭菌的技术，包括火焰灭菌法和干热空
气灭菌法。
⑴火焰灭菌法：火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，
适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。
⑵干热空气灭菌法
指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以
及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的
粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。
一般认为繁殖型细菌在100℃以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽孢
在120℃以下长时间加热也不死亡，在140℃前后则杀菌效率急剧增长。
在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间
受高热作用才能达到灭菌的目的。因此，干热空气灭菌法采用的温度一
般比湿热灭菌法高。为了确保灭菌效果，一般规定为：
135~145℃灭菌3~5h；160~170℃灭菌2~4h；180~200℃灭菌~1h。
⒉湿热灭菌法
湿热灭菌法是用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。
思考回答
思考
回答正确
回答较准确
教学活动教学内容学生活动备注
【提问】【解释】
【提问】【强调】
【幻灯】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】由于蒸气潜热大、穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠、操
作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热
压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据
药品性质进行选用。
（1）热压灭菌法
热压灭菌法指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强
的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，适用于耐高温
和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、
滤膜过滤器等。
本法公认为最可靠的湿热灭菌法。
在一般情况下，热压灭菌法所需的温度(蒸气表压)与时间的关系为：
115℃(67kPa)，30min；121℃(97kPa)，20min；126℃(139kPa)，15min。
在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。
湿热灭菌一般要求F0 ＝1～12分钟。
影响湿热灭菌的主要因素：
1) 微生物的种类与数量：种类不同，耐热、耐压性能存在很大差异，
不同发育阶段对热、压的抵抗力不同，其耐热、压的次序为芽胞>繁殖
体>衰老体。微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。
2) 蒸气性质：蒸气有饱和蒸气、湿饱和蒸气和过热蒸气。饱和蒸气热
含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高；湿饱和蒸气因含有水分，热含
量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低；过热蒸气温度高于饱和蒸气，
但穿透力差，灭菌效率低，易引起药品不稳定性。
热压灭菌应采用饱和蒸气。
为什么采用饱和蒸气？
3) 药品性质和灭菌时间：灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏
的可能性愈大。因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳
定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时
间。
4) 其他：介质pH对微生物的生长和活力具有较大影响。一般情况下，
在中性环境微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微
思考回答
思考
对内容把握
较好
教学活动教学内容学生活动备注
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【过渡】【板书】【讲述】
【板书】【讲述】生物的生长和发育。介质中的营养成分愈丰富(如含糖类、蛋白质等)，微生物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。
热压灭菌器使用注意事项：
应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布均对灭菌的温度有一定影响。
(1) 必须使用饱和蒸气。
(2) 必须将灭菌器内的空气排尽。
为什么？
如果灭菌器内的空气存在，则压力表上所表示的压力是灭菌器内蒸气和空气二者的总压，而非单纯的蒸气压力。结果压力虽然达到，但温度达不到预定的水平。
由于水蒸气被空气稀释，妨碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触，而降低了水蒸气的灭菌效果。附有真空装置的热压灭菌器，在通入蒸气前将柜内空气抽出，可加快预热过程，缩短灭菌时间。减压还可有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。(3) 灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时开始计时。
为什么？
压力表和温度计通常测定灭菌器内温度，而不是被灭菌物内温度，最好设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂如利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药品作指示，判断灭菌温度是否达到。(4) 灭菌完毕后，先停止加热，逐渐减压下降到零，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌柜待10～15分钟，再全部打开。
为什么？
这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工伤事故。
教学活动教学内容学生活动备注
【板书】
【讲述】
【板书】
【讲述】【幻灯】⑵流通蒸气灭菌
流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，即100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。
缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。
目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2 ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。
⑶煮沸灭菌法
煮沸灭菌法就是把安瓿（bu）或其他物品(如注射器、注射针头等)放入水中煮沸灭菌，一般是100℃，30-60min。
此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。
⑷低温间歇灭菌法
低温间歇灭菌法：将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24 小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再次加热灭菌放置，反复多次，将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭。
适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。
缺点：时间长，消灭芽孢的效果不完全。
应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。
教学活动教学内容学生活动备注
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】⒊过滤除菌法
过滤除菌法是使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。
适于不耐热的药液的灭菌。
过滤除菌的滤器要求：
(1) 能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。
(2) 孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为μm。
(3) 采用微孔薄膜作灭菌滤器，一般选用孔径μm的滤膜。
(4) G6号垂熔玻璃滤器，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH。
⒋射线灭菌法
射线灭菌法系采用辐射、微波和紫外线杀死微生物和芽孢的方法。
⑴辐射灭菌法
系采用放射性同位素(60Co和137Cs)放射的 射线杀死微生物和芽孢的方法。
辐射灭菌剂量一般为×104Gy(戈瑞)。
适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等。
特点是不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，对某些药物(特别是溶液型)可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。
⑵微波灭菌法
系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀死微生物和芽孢的方法。
适合于液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。
特点：能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。
⑶紫外线灭菌法
定义
教学活动教学内容学生活动备注
【板书】【讲述】
【板书】【讲述】
【过渡】【板书】【讲述】一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成比例地减弱，并可被不同的表面反射。其穿透作用微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水，其中悬浮物或水中盐类增多时，则穿透程度显著下降。所以紫外线广泛作空气灭菌和表面灭菌之用。
普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。
以上是物理灭菌技术，下面学习化学灭菌法
㈡化学灭菌法
本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死。
常用的方法有：
1. 气体灭菌法
(1) 环氧乙烷：杀菌作用，由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代。
(2) 甲醛
(3) 丙二醇
(4) 乳酸
(5) 过氧乙酸
2. 药液灭菌法
应用化学杀菌剂溶液灭菌，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。
化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。
化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。
常用％％新洁尔灭溶液，75％酒精等。
由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。
㈢无菌操作法
无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂
教学活动教学内容学生活动备注【幻灯】
【板书】
【讲述】
【板书】
【讲述】
的制备。
无菌操作场所：①无菌操作室；②层流洁净工作台；③无菌操作柜。
无菌操作室灭菌
1) 甲醛溶液加热熏蒸。
2) 紫外线灭菌：每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开
小时。
3) 液体灭菌：用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、％新洁尔灭溶液或75％酒
精等对室内空间、用具、地面、墙壁等喷洒或擦试
无菌操作
操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，
观看了解重点参
数
教学活动教学内容学生活动备注
【提问】
【板书】【讲述】
【幻灯】【讲述】不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。
安瓿要150-180℃，2-3h干热灭菌；橡皮塞要以121℃，1h热压灭菌；有
关器具、机器都要灭菌。
用无菌操作法制备的注射剂，要加入抑菌剂。
小量无菌制剂的制备，可在无菌操作柜中进行。
㈣灭菌参数F与F0值
无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭
菌方法的可靠性进行验证是很必要的。
主要原因：①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温
度；②无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的
微生物。
1. D值
D值为在一定温度下杀灭微生物90％所需时间；也可定义为降低微生物
一个十位数或一个对数值（如log100降低到log10）所需的时间。
微生物致死间曲线与D值微生物死亡速度属一级过程。
dN / dt = -kt，即lgN0-lgN t = kt /
D = t = (lg100-lg10) / k
D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
2. Z值
在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，Z值为
降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所
需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温
度。
Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)，即D2/D1 = 10(T2-T1)/Z
3. F值
F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。
F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度(T0)给定Z
值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(equivalent time)，以分为单
位。
F= ?t∑10(T-T0)/Z
思考推导
观看
积极参与，推
导正确
教学活动教学内容学生活动备注
【幻灯】【幻灯】
【板书】【幻灯】
【讲述】?t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为或更小，T是每个?t测量被
灭菌的温度，T0是参比温度。
4. F0值
F0值为在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效果与121℃，
Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
物理F0 = ?t∑10(T-121) / Z
也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全
暴露于121℃使微生物致死效力。
生物F0 = D121℃×(lgN0-lgN t)
N t为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率(probability of
nonsterility)，当N t为10-6时(原有菌数的百万分之一)，可认为灭菌效果较
可靠。
影响F0值的因素：
①容器大小、形状及热的穿透性等。
②灭菌产品溶液的性质、填充量等。
③容器在灭菌器中的数量及分布等。
测定F0值应注意的问题
为了使F0测定准确，先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为的热电偶，
并对热电偶进行校验。
灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的温度
记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程和灭菌后，自动显
示F0值。
灭菌工艺和灭菌器要验证
为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：
根据F0 =D121?(logN0-logN t)，若N0越大，即被灭菌物中微生物越多，则
灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措
施使每个容器的含菌数控制在10以下。
其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0
为8分，则实际操作应控制F0为12分。
以上是灭菌与无菌技术，是本节的重点；下面学习空气净化技术
观看思考对相图知识
掌握较好
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【幻灯】【小结】三、空气净化技术
(一)概述
空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。分工业净化(尘埃
粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。
(二)洁净室空气净化标准
1. 含尘浓度
单位体积空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。
2. 净化方法
常见的可分为三类：
(1)一般净化
指标是温度和湿度，采用初效过滤器。
(2)中等净化
指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子mg/m3，尘埃粒子粒径不得大
于1.0μm)，采用初、中效过滤器。
(3)超净净化
指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子，初、中、高效过滤器。
3. 洁净室的净化度标准
(1) 药品生产管理规范中净化度标准
洁净级别
尘粒数(粒/升)
粒径≥0.5 μm
尘粒数(粒/英尺3)
粒径≥0.5 μm
温度
(℃)
相邻级别
室间压差
湿度
(%)
菌落数100 ≤≤100
18-26 正压40-60
<1
10000 ≤350 ≤10000 <3
100000 ≤3500 ≤100000 <10
＞100000 ≤35000 ≤1000000 /
(2) 美国联邦洁净室标准(209B)中净化度标准
回顾知识
教学活动教学内容学生活动备注
(三)浮尘浓度的测定方法与无菌检查法
1. 浮尘浓度的测定方法
（1）光散射式粒子计数法
（2）滤膜显微镜计数法
（3）光电比色计数法
2. 无菌检查法
药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物
生存，方能使用。
灭菌效果，应以杀死芽孢为标准(细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不
易杀死)。
在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要达到灭菌的
目的，且要保证药稳定性。
法定的无菌检查法，包括有直接接种法和薄膜过滤法。
薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可过滤较大量的样品可滤除抑
菌性物质，过滤后的薄膜，即可直接接种于培养基管中，或直接用显微
镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数减少，节省
培养基，操作比较简单。
(四) 空气净化技术
1、过滤方式：表面过滤和深层过滤。
2、空气过滤机理：拦截作用和吸附作用。
3、影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实
性、附尘。
4、空气过滤器：板式、楔xie式、袋式和折叠式。
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5、空气过滤器的特性：了解
(1)过滤效率(η)
η = 1-C2/C1
多级串联过滤η = (C1-C n)/C1=1-(1- η1) (1- η2)...... (1- ηn)
为什么是这种公式？推导
(2)穿透率(K)和净化率(Kc)
K= C2/C1=1- η，K c=1/K= C1/C2
(3)容尘量：系过滤器允许积尘的最大量。
一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以
下的积尘量。
(五)净化室的设计
生产区域：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100
级)。
洁净区基本布局：人流、物流和空气流
2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求
3、空气净化系统的设计及要求
(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初
效－中效－高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效－中效)。
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(2)气流要求：层流(100级)、乱流(紊流，级)。
洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。
四、冷冻干燥技术了解
(一)概述
(二)冷冻干燥原理及曲线
冷冻干燥曲线及其分析
在冷冻干燥时，制品温度与板温随时间的变化所绘的曲线称为冷冻干燥
曲线。
先将冻干箱空箱降温到-40~-50℃，然后将产品放入冻干箱内进行预冻
(降温阶段)，制品的升华是在高真空下进行的。冷冻干燥时可分为升华
和再干燥阶段，升华阶段进行第一步加热，使冰大量升华，此时制品温
度不宜超过共熔点。干燥阶段进行第二步加热，以提高干燥程度，此时
板温一般控制在30℃左右，直到制品温度与板温重合即达终点。
教学活动教学内容学生活动备注冷冻干燥曲线及其分析
(三) 冷冻干燥设备：制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统
(三) 冷冻干燥设备
按结构分，由冻干箱、冷凝器、冷冻机、真空泵和阀门、电器控制元件
组成。冻干箱是能抽成真空的密闭容器，箱内设有若干层搁板，搁板内
置冷冻管和加热管。冷凝器内装有螺旋冷冻管数组，其操作温度应低于
冻干箱内的温度，工作温度可达-45 ~-60℃，其作用是将来自干燥箱中
升华的水分进行冷凝，以保证冻干过程顺利进行
本次课我们学习了第三章第一节概述部分，重点是灭菌、无菌概念及其
技术，课后我们注意复习，并预习第二三节的内容。
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 7.注射给药系统的新进展 一、灭菌与无菌制剂常用的技术 （一）几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 （二）物理灭菌技术 1.干热灭菌法 ◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h） ◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽 包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇 影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法 特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物 适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件（药师）： 116℃×40min 121℃×30min 126℃×15min F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12) 使用热压灭菌柜注意事项： ①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气； ③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸
可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
灭菌与无菌制剂
内容摘要 第一节概述 第二节注射剂 第三节注射剂的制备 第四节输液 第五节注射用无菌粉末 第六节眼用制剂 第七节其他灭菌与无菌制剂 第一节概述 ?灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。 1．灭菌和灭菌法 ●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖 体和芽胞的手段(过程)。 ●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体 和芽胞的方法或技术。 2．无菌和无菌操作法 ●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 ●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品 避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 3．防腐和消毒 ●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 ●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生 物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制 剂(即限菌制剂)。 ●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如 口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 1．定义 ●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 ?灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 ?无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2．种类 ●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： ?注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； ?眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； ?植入型制剂：植入片等； ?创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； ?手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
gmp：无菌试题
GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级级级级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） -0.54m无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A） A. 3 B．4 C．5 D．6
8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD） A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。
（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 B．灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 C．灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 D．发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 5.无菌产品生产应当尽可能缩短包装材料、容器和设备哪些处理环节的间隔时间？（ABCD）
药剂学-3 无菌制剂和灭菌制剂(名解与简答)
第七章无菌制剂和灭菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和 Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2.影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3.使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4.试述净化空气过滤机理及影响因素。 5.何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6.注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7.蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9.常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？ 12.设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14.复方氨基酸注射液处方设计的关键是什么？生产中易产生的问题有哪些？ 15.试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 16.注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？冷冻干燥的原理是？简述冷冻干 17.燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 18.试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 19.滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？
药剂学第三章灭菌制剂与无菌制剂01
医学院 教案 2006 ~ 2007 学年第1 学期 所在单位药学系 教研室药剂教研室 课程名称药剂学 授课对象2004级药学专科1班 授课教师 职称助教 教材名称《药剂学》第五版 2006 年9 月
教案首页 教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节 讲授内容第一节概述学时分配2学时 教学目的掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。 熟悉物理灭菌法的常用设备。 熟悉D、Z、F、F0值的含义。 熟悉化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气过滤的原理及影响因素。 了解空气过滤的常用设备。 了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。了解冷冻干燥的基本原理。 教学重点灭菌、无菌的概念和物理灭菌法 教学难点物理灭菌法的常用设备。 D、Z、F、F0值的含义。 教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等 参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年 张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月 教学后记本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。
教学活动教学内容学生活动备注 【引入】【提问】 【过渡】【新课】【板书】【讲述】 【提问】【比较】 【比较】【过渡】 【讲述】经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？ 有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。按形态分为： 固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。 按制法分类可分为哪几类？ 可分为：浸出制剂、无菌制剂等。 本章开始学习无菌制剂。 第三章灭菌制剂和无菌制剂 第一节概述 基本概念 ⒈灭菌和灭菌法 灭菌与无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 如果有菌将会导致什么后果？ 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。 ⒉无菌和无菌操作法 无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生 物。 无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作中利用或控制一定的条 件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。 灭菌和无菌的联系区别？ ⒊防腐和消毒 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦 称抑菌。 防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。 防腐和消毒的联系区别？ 经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？灭菌制剂与无 思考回答 思考回答 思考回答 思考回答 思考回顾 积极回答 能够回答 积极参与
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的 存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法 可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物 理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。 在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌 设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响 了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。 1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求 无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两 种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌
类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。 1．1 最终灭菌产品 在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中， 配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包 装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶 经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌 设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
2010版GMP无菌制剂实施指南
无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌 14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
错误!文档中没有指定样式的文字。无菌制剂GMP实施指南14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂 （一）物理灭菌技术 1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、 注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/ 沸水/ 流通蒸汽包括4 类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因 素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/ 金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件： F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥ 8?12 使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min 后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻 璃瓶炸裂，确保安全生产。
2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流） 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态） 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级） 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 注：
灭菌制剂 与无菌制剂
第三章灭菌与无菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？
12. 设计10% 维生素C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？ 16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？ 19. 配制1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等渗溶液（1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 ，1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58 ） 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ，配制2% 滴眼液500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？ 21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释 1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。 2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。 输液：由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液） 4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原(pyrogen) 。 反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明： 1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。 2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。 1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分
投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。 2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。 3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。 并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。以下是新厂区投入明细。
2010版GMP附录1-无菌药品
2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净
度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒
第三章灭菌与无菌制剂习题
第三章灭菌与无菌制剂 一、A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水 11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是
(完整版)药剂学第十章无菌制剂与灭菌制剂
第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章无菌制剂与灭菌制剂
第三章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章 灭菌与无菌制剂习题
第三章灭菌与无菌制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水
11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B、耐热、不溶于水 C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热 E、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏 B、具有水溶性 C、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏 E、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物
2010版GMP无菌制剂 实施指南
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005