慢性肾功能不全 指南分析

慢性肾功能不全指导原则（主要内容）

1.治疗疗效标准/目标：

预防或减缓发展的最终目的是保护慢性肾病肾功能不全的肾功能、改善肾和总生存期。

预防和延缓CKD是慢病管理中最主要的，主要有两个不同的治疗目标：

一级预防:在高风险人群中（如糖尿病、原发性高血压等）预防慢性肾脏疾病。受试者没有明显的慢性肾脏疾病的迹象，即没有任何肾损害的迹象。

二级预防:包括减缓慢性肾脏疾病进展，患者存在慢性肾脏疾病的迹象。

不希望只有代表肾病理检测，如不接受蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)的微小变化作为一个独立的指标或构成一个独立的标志的一部分。

2.评估疗效标准的方法

肾功能的评估

血清肌酐，有或没有胱抑素C，相应的估计肾小球滤过率(GFR)(eGFR)被用于一些试验来评估肾功能和在今后的试验中也可以接受。然而,这些方法不够准确反映的全部真实的肾小球滤过率(GFR)。然而，这些方法并不足够准确地表示真实GFR的全部范围。虽然使用外源物质（碘海醇，伊马替拉或其他有效标记物）的清除来测量GFR（mGFR）可能更准确，但是在全球发展中进行关键研究的常规临床实践中正确使用的困难也得到承认。建议在预先确定的患者亚组中使用测量的GFR作为eGFR的验证性检验。由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR 估计目前优于基于胱抑素C的估计。不考虑用于eGFR估计的测量，需要考虑所有产生生物标志物变异性的混杂因子及其对数据解释的影响。

然而在一些情况下，GFR的精确测定被认为是必不可少的，例如当GFR的预期下降非常缓慢时，导致试验研究时间非常长（多年），或由于用于估计的生物标志物的非GFR决定因素的巨大差异来估计GFR是不可靠的，因此建议将mGFR 优先于eGFR。eGFR使用验证的方程例如肾脏疾病研究组（MDRD）或慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）中的饮食改变也可用于补充mGFR，特别是对于纵向观察中的多次测量。

应考虑急性血液动力学对评估GFR下降的影响。研究设计应证明急性作用

的特定模式进行，其中描述了研究药物的急性作用和更长久的影响。在探索性研究中要详细描述的模式应包括急性效应（如血液动力学）的性质，急性作用的最大和平稳时间（如3个月后），急性作用的量值，相称性和可逆性，以及观察长期有益的正确效果所需的线性和时间。

蛋白尿白蛋白尿评估

蛋白尿应该评估定时(例如24小时)或随机的尿液收集测量定量评估蛋白尿。以测量白蛋白与肌酐比（ACR）或蛋白质 - 肌酸酐（PCR）。为了解决昼夜变化，应该在第一天早晨的样品上收集未定型的尿样。 ACR优于PCR，特别是在较低的蛋白尿水平，除非PCR提供了代表定义肾损伤的最佳方式的合理选项，因为这可能是糖尿病肾病的情况。如果可行，应在阳性ACR / PCR结果后进行定时尿样，以确认结果。或者，定时尿样可以被重复ACR / PCR替代。定时尿样是选择用于评估研究期间治疗效果的方法。

研究时间的评估

对于一级预防，研究时间通常应基于预测的恶化率和入选时选择的队列的基线GFR（另见第4节）。预计一级预防研究可能需要大量时间。

对于二级预防，适用与一级预防相同的一般原则；研究期限可以根据预期的进展速度和CKD进入阶段进行调整。在CKD恶化缓慢的情况下，对于初次研制可能需要关注中度或严重受损的肾功能的受试者。

确证性实验

开发用于预防或减缓肾功能不全进展的新药物的目标是：

?与标准治疗相比，有或没有安慰剂，证明其优越性（可能包括活性比较）。?与授权的活性药物相比，证明非劣效

这些可以用于初级或二级预防进展为肾功能衰竭。

设计要素

新药开发,目的是预防、延缓某些病因导致肾损害后的肾功能丧失。其他产品如果用于肾损害可能需要不同目的和不同的验证性研究。

大多数临床试验旨在与标准、规范的治疗比较新疗法的有效性效和安全性。比较试验应根据产品研发目的设计随机、平行组,双盲研究,即:

a)来代替方案中的一个或多个部分，预防或延缓肾功能不全进展,从而提高疗效,

安全或依从性；这可能包括新的治疗概念

b)作为加载提高标准治疗的效果,最好是在标准治疗基础上通过加载实验，显示与安慰剂相比的优势。

如果已经证明安全性数据应该令人放心，以排除缺点，那么对于已建立的药用产品的非劣效性就会有所不同，但是不同的安全性也可以被认为是有利的。

在这种情况下，临床相关的安全终点应该被预先定义，并且可能取决于已建立的药物产品的类型和潜在的疾病。研究期限应足以覆盖足够数量的有针对性的事件。

终点选择

主要终点

一级预防

主要疗效终点应该是预防或减缓肾功能水平的下降，定义为

- 临床有意义和稳定的GFR损失率（通过斜率或时间到事件分析测量）

有或没有一个共同主要终点，或

（a）预防蛋白尿/白蛋白尿或

（b）发生CKD 3或的时间

（c）CKD 3发生率或升高率

或者，这些（a）至（c）终点应被视为关键次要的终点。

二级预防

CKD二级预防的目标是（1）减缓GFR下降，（2）减少蛋白尿/白蛋白尿。

建议的主要终点是预定义并且证实GFR损失到一定程度的时间，例如50％。可以使用其他（较低）比例的量值，只要该量级适用于特定原发性疾病或特定患者群体（例如，将成人数据推广给儿科患者）。

如果发生晚期或快速进展性疾病，全因死亡率应被视为共同主要终点的一部分。应全面报道全因死亡和肾功能衰竭综合征（CKD 5或5D，见定义）。

在预期死亡率非常低的情况下，比较死亡率可能被认为是主要次要终点。

由于临床治疗决定对主要终点的差异的潜在影响，例如开始透析，应计划敏感性分析（例如，在开始肾脏替代疗法中遇到各种地理方法或“评估功效的方法”中提到的考虑因素））。根据试验设计，应该计划对结局措施的额外评估，例

如独立的盲人评估者应评估公开审判的结果，并按照预先确定的规则执行。如果独立审查人员之间缺乏一致性，集中的盲目审判小组应就此类案件的结果作出决定。

次要终点：

应考虑以下初级和二级预防的次要终点，取决于试验设计的期限。

不同时间点的肾功能，例如6,12,24个月，3年和5年；

?蛋白尿发生率或恶化；

?达到不同CKD阶段代表肾损伤进展的时间；

?不同时间点的肾功能保存，肾衰的原因；

?不同时间点患者生存，死亡原因；

?第一次心血管事件的发生和/或时间；

?生活质量（QoL）结果。

该列表不是设计为优先级排名的列表; 次要终点进入关键次要等级的排名仍然是特定发展计划的对象。可能会特别感兴趣地报告预防CKD新发并发症的临床相关发展或进展的益处。这些可以通过评估第一次治疗发作的开始或通过评估强化并发疗法被认为是必要的时间点进行评估。这些终点用作主要或次要终点的效用目前不被认为是充分验证的。

在研究期间，CKD人群中考虑的这些探索性临床相关终点可能包括：

?第二次心血管事件的发生率和/或时间;

?首次发作/加强抗高血压治疗的发生率和/或时间;

?第一次发作/强化血脂异常治疗的发生率和/或时间;

?发病和/或首次发作/加剧贫血治疗的时间;

?发生和/或首次/加强骨骼和矿物代谢异常治疗的时间;

?首次/强化代谢性酸中毒治疗的发生率和/或时间;

?营养不良的发生和/或时间;

?首次/强化钠和水限制治疗的发生和/或时间;

?首次/强化高钾血症治疗的发生率和/或时间。

开始第一次或加强伴随治疗的所有标准都可能受不同主观调查者的判断的影响。为了便于对这些数据进行解释并避免偏见，应在协议中规定预定义的标

准，并且应该监测这些标准的遵守情况。

对照的选择

比较药物和剂量的选择取决于所寻求的指征，肾脏疾病的类型和肾功能不全的进展风险。如果已经存在经批准的欧洲方案，强烈建议与该方案进行比较。在没有给定指征的批准方案或标准临床实践使用未经批准的方案的情况下，应采用最佳治疗标准。

在可行的情况下，安慰剂是治疗标准或替代研究的有价值的选择。关于在欧洲一级选择未经批准的比较方案，在开始确认研究之前，建议就选择比较方寻求欧洲科学建议。

安全方面：

通常基于治疗突发性不良事件，常规临床实验室检查结果和与特定肾功能下降速率和正在评估的药物类型相关的时间间隔进行生命体征测量来评估安全性。

预期肾功能不全的受试者需要接受肾脏保护性药物的长期观察和治疗。因此，从长期研究中获得的数据至关重要。在可行的情况下，收集和分析短暂急性肾损伤发作后CKD进展的数据。

肾脏与原发性非肾脏疾病之间可能存在相互关系，尤其是心血管疾病。在CKD患者中应评估对原发性疾病事件的任何伤害。应考虑各种原发性疾病的指导原则。

由于正在调查的药物产品或伴随的基线治疗引起的肾毒性风险应仔细评估将特征性肾毒性事件的大小和时间，从而能够评估耐受水平和对所要求保护的适应症的影响。鼓励调查/鉴定新的和现有的早期安全信号的候选生物标志物，如肾损伤分子1（KIM-1）或中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。

应特别调查重叠的安全信号（如药用产品引起的新生糖尿病，高脂血症，肾毒性，心血管并发症，伤口愈合并发症或其他已知的慢性同种异体移植肾病发病伴随免疫抑制剂的不良反应或疾病进展）将这些影响与疾病的自然原因区分开来。应考虑相关的监管指导文件，如评估药品的心血管安全性。

在特殊人群的研究

老年患者研究：老年是CKD的重要危险因素，移植受者年龄越来越大。确

认研究应包括足够数量的老年患者，而不限制上限（对特殊人群的支持：老年病学 - CPMP / ICH / 379/99（ICH E7））。在这个年龄组中，肾功能的准确测量（使用年龄参考范围）和伴随疾病（例如心血管疾病，糖尿病，肾脏骨病）的最佳管理都是重要的。

儿科患者研究：儿科人群中的药物开发计划和进行临床调查的适当时机应根据具体情况确定。具体临床方面应详细说明儿科调查计划中的年龄类别（另见儿科人群药物临床调查 - CPMP / ICH / 2711/99 ICH E11）。

应该对儿童进行药代动力学和专门的功效/安全性研究，以解决与CKD的发展或进展相关的特定儿科问题，例如（a）治疗所有全身性疾病和风险因素（如碳水化合物代谢异常/糖尿病，高血压），增加风险用于肾病;和（b）预防钠和磷酸盐过度，代谢性酸中毒和贫血（铁缺乏和红细胞生成素补充），高尿酸血症，高脂血症和牙斑;应使用大多数信息量估计来测量肾功能，如Schwartz修订复合eGFR估计（2009年）。

定义

慢性肾脏疾病（CKD） - 肾损伤或肾小球滤过率（GFR）低于60ml / min / 1.73平方米，持续3个月或更长时间，无论原因如何。基于GFR和蛋白尿水平的CKD分类是合理的，例如，根据肾脏疾病结果质量计划（K / DOQI）指南将CKD分为五个阶段。简单来说，阶段1和2由肾损伤标记物的存在定义，并通过不存在（GFR> 90ml / min / 1.73m2或1级）或存在（GFR60-89ml / min）彼此区分/1.73m2或阶段2）轻度降低的GFR。阶段3至5基于GFR的水平：30-59ml / min / 1.73m2或阶段3,15-29ml / min / 1.73m2或阶段4;和<15ml / min / 1.73m2，或阶段5.透析阶段注明为阶段5D。

相关的其他相关更新，如KDIGO或NICE修改。

肾脏疾病的进展 - （1）肾功能水平的下降，在纵向跟踪可靠（和相当的）肾功能测定的患者中观察到，或（2）由起始定义的肾衰竭发作的肾替代疗法，无论是症状或肾功能下降的并发症。肾脏替代疗法包括血液透析，腹膜透析或肾移植。术后“肾功能不全”适用于正常和年龄相关的肾功能的任何恶化。术后“肾存活”适用于肾衰竭以上水平的肾功能。

糖尿病肾病相关知识

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变,如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy),与既往糖尿病肾病（DN）虽仅一字之差，但更科学、严谨，将来逐渐由DKD取代DN这个术语。DKD是美国肾脏病基金会（NKF）2007年提出，全文发表于AJKD,VOL 49, NO 2, SUPPL，全文中有这样一句：“The term “diabetic nephropathy”should be replaced by DKD. The term diabetic glomerulopathy should be reserved for biopsy-proven kidney disease caused by diabetes。译为：术语“糖尿病肾病”（DN）应该被“糖尿病肾脏病变”（DKD）取代。术语“糖尿病肾小球病变”应保留用于活检证实肾脏病由糖尿病所致。

2,诊断建议如下：1）糖尿病者伴有大量白蛋白尿，或2型糖尿病者伴微量白蛋白尿同时伴糖尿病视网膜病变或1型糖尿病10年病程以上伴微量白蛋白尿存在；2)需排除其它原因导致的CKD：缺乏糖尿病视网膜病变；GFR迅速降低；迅速增加的蛋白尿或肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣阳性；其他系统性疾病的症状或体征或予ACEI或ARB后 2-3月内>30%的GFR减少。

糖尿病慢性肾脏疾病（CKD）与糖尿病肾脏疾病（DKD）1999年美国肾脏病基金会（NKF）公布的K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）指南提出了新的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）定义，指南将CKD的确定基于肾损伤的证据和肾小球率过滤（GFR），与病因无关。慢性肾脏病的标准为：

1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条：

①病理学检查异常

②肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常。|

2. GFR<60ml·min-1 ·1.73m-2 ≥3个月，有或无肾脏损伤证据。蛋白尿是CKD重要的临床表现之一。

K/DOQI指南及ADA建议使用CG、MDRD等公式评估GFR。我们比较了两种评估公式（CG和MDRD公式）对中国社区糖尿病人群肾小球率过滤（GFR）的估测及其与微血管危险的相关性。1009名2型糖尿病患者入选，分别用两种公式评估肾功能并按照GFR水平分为低GFR组（GFR<60ml·min-1 ·1.73m-2）和对照组，比较不同组别之间微血管的危险性。结果显示，用CG公式评估的低GFR 的患病率为32.7%，而用MDRD公式所得的患病率仅为5.2%.CG公式定义的低GFR对预测微血管危险性的敏感度为

37.0%，特异度为71.7%；而MDRD公式的敏感度为7.9%，特异度为96.6%。由此可见，两种公式对中国糖尿病人群的肾功能的估测差别较大，各有优缺点。我国肾脏病学者根据我国研究结果提出了改良的MDRD：c-7GFR4（ml·min-1 ·1.73m-2）=193×Pcr-1.064×age-0.161×BUN-0.197×albumin0.274×0.80(if female)；c-a7GFR4（ml·min-1 ·1.73m-2）=175×Pcr-1.234×age-0.179×0.79 (if female)。

华山课题组采用CG公式估计了GFR并研究了上海市中心城区已诊断2型糖尿病患者CKD的患病率及其相关危险因素，并且初步分析了CKD和DR的关系。研究结果显示上海市中心城区已诊断2型糖尿病患者CKD（1-5期）的患病率为63.9%，其中1期为8。8%，2期为22.3%，3-5期为32.8%。CKD患病率随年龄增长而增加。CKD患者与非患者相比，年龄更大，糖尿病病程更长，收缩压、尿素氮、肌酐及尿ACR 更高。男性CKD3-5期比例更高，而女性CKD1-2期比例更高。Logistic回归分析显示，CKD的主要危险因素为糖尿病病程、高龄、收缩压和尿素氮水平高。非CKD者糖尿病视网膜病变的患病率为15.6%，CKD者糖尿病视网膜病变的患病率为27.6%，控制相关因素后，GFR的下降与糖尿病视网膜病变的患病率为15.6%，CKD者糖尿病视网膜病变的患病率为27.6%，控制相关因素后，GFR的下降与糖尿病视网膜病变仍呈明显

相关。本课题组建议即使正常白蛋白尿者也应该定期检查GFR，对于2型糖尿病患者，GFR下降可能预示糖尿病视网膜病变的发生。

2007年NKF提出糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）定义，DKD的诊断建议如下：糖尿病者伴有大量白蛋白尿，或2型糖尿病者伴微量白蛋白尿同时伴糖尿病视网膜病变或10年以上T1DM；需排除其它原因导致的CKD，如无糖尿病视网膜病变，GFR快速降低；快速增加蛋白尿或肾病综合征；难治性高血压；活性尿沉渣；系统性疾病的体征症状和在开始应用ACE或ARB抑制物2-3月内GFR下降超过30%。本课题组采用CG公式估计了GFR并研究了上海市中心城区已诊断2型糖尿病者DKD的患病率，结果显上海市中心城区已诊断2型糖尿病者DKD的患病率仅为16.9%。NKF提出拟将DN改称DKD，但需更多循证医学支持。

表面加强激光解吸电离-飞行时间-质谱（Surface enhanced laser desorption / ionization time-of-flight mass spectrometry，SELDI-TOF-MS）是新近发展起来的高通量的蛋白质组学技术。应用SELDI-TOF-MS技术获得2型糖尿病肾病血清和尿液的全蛋白指纹图谱，结合数据挖掘的方法筛选DN的生物标记物，建立DN血清及尿液的蛋白质组诊断决策树模型，为临床医疗提供新的思路和工具。血清蛋白诊断决策树模型经过盲法验证准确率为90.00%(45/50)，

敏感性90.91%（20/22），特异性89.29%（25/28）。尿液蛋白诊断模型准确率也达到86.00%。决策树模型可能为2型糖尿病肾病诊断提供信息。