药物设计答案(总)

作业

0 导论

1. 名词解释

①药物发现

就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。

②药物设计

仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。

③受体

生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。

④配基

能

与受体产生特异性结合（分

子识别）的生物活性物质（包

括信息分子和药物）。

⑤合理药物设计

根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

⑥组合化学

用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。

⑦高通量筛选

运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。

⑧高内涵筛选

在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。

⑨外消旋转换

将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。

2. 简答题

①简述药物发现的基本阶段。

共包括6个阶段。

基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；

可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；

非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。

临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。

注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。

第一章

1. 简答题

（1）化合物的三个来源。

①天然产物的提取物；

②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；

③各研究机构合成积累的库存化合物。

（2）组合化学的基本特点。

采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。主要特点：

a. 一步生成多种产物。（基本特点）

b. 活性筛选的高通量化

（3）固相组合合成的优缺点。

优点：

①产物纯化容易，一般只需过滤即可；

②由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯度较高；

③容易实现自动化操作。

缺点：

①固相组合合成需要寻找简便、高效的反应；

②需要比较合适的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素；

③固相组合合成在反应过程中的监控不如液相方便、及时。

（4）固相载体的基本要求。

a. 一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀；

b. 化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开；

c.具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。

（5）液相组合合成的优点和最大困难。

优点：①不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用；

②无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响；

③反应过程便于跟踪检测；

④无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工

业化生产。

最大困难：反应的后处理比较麻烦，特别是产物的纯化工作。

（6）筛选的主要内容。

建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进行药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。主

要包括：

①药物靶点的选择和确认；

②筛选模型和方法；

③高通量及高内涵筛选。

（7）简述靶点发现的确证的步骤。

①构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物

芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定；

②对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用；

③验证靶点。

（8）简述几种主要的药物筛选方法

主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。

其中分子水平的药物筛选模型包括：①受体筛选模型；②酶筛选模型；

③核酸筛选模型；④离子通道筛选模型等

细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。

整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。

2. 推导题

（1）以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。

P

X Y

Z

X Y Z

XX YX ZX XY YY ZY

XZ YZ ZZ

X

Y

Z

XXX YXX ZXX

XYX YYX ZYX XZX YZX ZZX

X

Y

Z

XXY YXY ZXY

XYY YYY ZYY XZY YZY ZZY

XXZ YXZ ZXZ

XYZ YYZ ZYZ XZZ YZZ ZZZ

A

B

C

等分－反应（第一次混分偶合）

混合－等分－反应（第二次混分偶合）

混合－等分－反应（第三次混分偶合）

1混分法生成化合物库的过程

2筛选过程

设B 库活性最高，重复B 库合成过程：

XX

YX ZX

XY

YY ZY

XZ

YZ ZZ

Y

Y Y XXY

YXY ZXY

XYY YYY ZYY

XZY

YZY

ZZY D

E

F

将亚库拆分为D 、E 、F 三组，进行第二次筛选，设D 组活性最好，再重复D 组合成：

X Y Z XX

YX

ZX

X X X

XXY YXY ZXY

G

H

I

（2）写出索引组合合成过程和筛选方法。

（3）写出正交单照法经8步反应的16种产物的过程。

A A A A

A A A A

B B B B

A A A A

B B B B

A A A A

B B B B

C C C C

C C C C

D D D D A B C

D

（1）

（2）

（3）

（4）

AE A A A

BE B B B

CE C C C

DE D D D

E

（5）

AE AF AG AI

BE BF

BG BI

CE CF

CG CI

DE DF

DG DI

（8）

I

8步16种产物

（4）写出二进制半照法经4步反应的16种产物的过程。

# # # #

A

A

A

A

A

A

A

A

A

（1）

（2）

（3）#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

#

偶合A

B AB

AB

A

A

AB

AB

A

A

B

B

#

#

B

B

#

#

C

C

偶合B

ABC

AB

AC

A

ABC

AB

AC

A

BC

B

C

#

BC

B

C

#

ABCD

ABD

ACD

AD

ABC

AB

AC

A

BCD

BD

CD

D

BC

B

C

#

D D

偶合C偶合D

（4）

4步16种产物

第二章

1. 名词解释

①基于功能的途径

基于功能的途径是针对疾病所有的功能异常来进行药物设计，从而寻找能够将异常细胞功能调节回归到正常的化合物。

②基于机制的途径

针对药物的作用机制，以药物作用的靶点为基础，考虑药物与靶点的作用过程，通过靶向特异性的机制而产生作用，并要模拟药物在体内的吸收、转运和代谢等动态过程。

③基于症状的途径

针对疾病特异性的症状或生理变化来进行药物设计，以期改善疾病的状态、达到治疗的目的。

④药物靶点的内涵

药物作用的靶点是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。

⑤基因敲除

该技术把编码目标蛋白的基因敲除，产生不再表达该蛋白的动物，研究该

目标蛋白的功能，为靶点的特征提供很多有用的信息。

⑥反义技术

反义技术是针对对待研究靶点的核苷酸序列，设计并合成与之互补的DNA 寡核苷酸系列。

2. 简答题

①简述基于症状途径的药物设计的主要步骤。

a. 建立疾病的模型，模拟所研究疾病的某些症状；

b. 进行模型的确证

利用临床上对该疾病有效的药物进行验证，以证明该模型的有效性；

c. 化合物的筛选

若被筛化合物的药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物的毒副作用小，则可作为先导物；

d. 最后进行先导物优化

参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质和不良反应。

②理想靶点的特点

①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性；

②药物作用于靶点后引起的毒副反应小；

③便于筛选药物的靶点成药性。

③功能基因组学研究内容。

①研究已知基因的序列与功能的关系；

②从以常规克隆为基础的基因分析转向以序列和功能分析为基础的基因分离；

③从单个基因的致病机制研究转向多基因致病机制的研究；

④研究正常组织与病态组织、激活组织，病态组织与被治疗组织等的功能基因组和蛋白质组的区别；

⑤分析基因组与蛋白质组的结构与功能关系，总结规律。

④基于靶点药物设计的主要任务。

主要任务

①发现和确证靶点的研究；

②针对已经确证的靶点进行药物设计。

⑤机制性靶点的优点。

基于机制性靶点的药物设计避免了单基因引起某种疾病的局限性，可以更广泛地进行应用。

⑥针对基因性靶点进行药物设计的目的。

能开发出这样一种药物，能选择性地调节疾病相关基因或基因产物的作用，而对机体中其他的基因或分子机制没有影响。

第三章

1名词解释

（1）首过效应

胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象。

（2）基于性质的药物设计

化合物分子结构、理化性质与其ADME之间存在密切的联系，根据其相关性预测化合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良药动学特征的药物的方法。

（3）极性表面积

极性表面积是指分子中极性原子的总表面积，是预测药物转运性质的重要参数。

（4）类药性

指化合物与已知药物的相似性。

2. 简答题

（1）简述药物在体内的ADME过程

药物或制剂给药后，通过吸收由给药部位进入体循环，经过可逆转运在血液、组织及器官间分布，在体内酶系统、体液的pH值或肠道菌丛的作用下发生代谢，结构发生了转变，药物或其代谢产物产生相应的作用后，最后排出体外。（2）简述药物透过生物膜主要途径

主要有四种途径：

a. 被动转运：（一般途径）指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理即从高浓度向低浓度扩散过程。

b. 载体媒介转运：借助生物膜上的转运体为载体，使药物透过生物膜而被

吸收的过程为载体媒介转运。

c. 膜动转运：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

d. 细胞旁路转运：指物质通过细胞间的紧密连接中充满水的小孔透过细胞单层膜的过程。

（3）简述膜动转运及其方式

指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式。包括出胞和入胞两种方式，其中入胞作用包括胞饮和吞噬两种方式。

（4）理想的药物

各种药物能选择性地进入发挥作用的靶器官，在必要的时间内维持靶器官内适宜浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外，以保证药物的有效性，同时，就尽量少向其他不必要的组织器官分布，尤其是毒性靶器官，把药物的毒副作用限制在最低程度，保证用药的安全性。

（5）简述主要药物动力学参数及其在治疗中的应用

半衰期（t1/2）决定给药间隔：给药间隔大于半衰期，药物浓度会产生大的波动；小于半衰期则会产生药物积累。

清除率决定给药速度：保持药物进入量＝药物的清除量;

生物利用度决定剂量调整：药物在血中达到最佳临床效果而不引起毒性的浓度范围，一般处于最小有效浓度MEC和最小中毒浓度MTC之间；

表观分布容积决定负荷剂量：达到稳态浓度所需药物量＝稳态时体内药物量，即负荷剂量＝稳态时药物量

（6）简述药动性优化的途径。

主要有两条途径：

a. 通过结构修饰改善化合物药动学性质，包括：降低代谢清除率；改善分布容积；改善血浆蛋白结合；调节化合物与转运体的亲和力；前体药物

b. 通过制剂方法改善药物药动学性质，如制成以下制剂：

固体分散体；包合物；乳剂及微乳；微囊与微球；纳米粒；脂质体

第四章

1. 名词解释

①分子识别

某给定受体对作用物选择性结合并产生某种特定功能的过程，是分子间强烈而特殊的非共价键作用。

②药效基团

一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的特征结构。能被受体所识别，与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片断及其三维空间位置的排布。

③药动基团

药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药代动力学性质。

④毒性基团

产生的生物活性为毒性效应的基团（往往存在于病原体的化学治疗药物中）。可分为毒性基团和潜在毒性基团两种。

⑤药效构象

药物分子与受体结合时的构象。

⑥定量构效关系

研究一组化合物的生物活性与结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。

⑦全新药物设计。

称从头设计，或称为三维结构生成或从头构造法。它是根据受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构。它能提供结构全新的具有启发性的先导物。这是一种模建的方法，有如量体裁衣。

2. 简答题

①诱导契合学说的基本要点。

i）结晶状态酶的受点，其形状与底物的形状不一定是互补的；

ii）在E—S相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导，发生构象变化，产生互补性的契合；

iii）这种构象的诱导变化是可逆的；

iv）药物与受体分子结合和解离时，也会对受体的构象产生可逆变化；

v）诱导契合是相互的，柔性的药物分子也可能发生构象的改变，激动剂与受体诱导契合后，可改变受体的构象，引起生物活性，拮抗剂也可与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。

②二态模型的占领－活化学说的基本要点。

i）把激动剂和拮抗剂对受体的作用区别为在同一个分子上的两个不同的作用点；

ii）未被药物占领的受体有两种状态，一种是活化态R，另一种是活化态R#，两者间存在动态平衡；

iii）激动剂对R#有较高的亲和力，使平衡向生成R#方向移动，拮抗剂对R 受体有较高的亲和力，使平衡向R方向移动；

iv）由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合，激动剂不能再与受体结合，反之亦然。

③试运用二态模型的占领－活化学说解释激动剂和拮抗剂相反的生物效应。

激动剂往往具有较强的极性，易与亲水的活化态结合，处于活化形式的受体可自由地在膜表面上扩散，并可与酶发生可逆性结合，从而调节、控制酶的活性。

拮抗剂则含疏水基团，可与疏水性的非活化态结合，因而使受体处于静止状态，不能引发酶反应。

④效应子与底物间的相互作用

通过“锁—钥”机理相互作用，两者之间需形状互补，还会发生各自的变构作用以适应对方的构象要求而契合；另外，在性质上互补。

⑤简述全新药物设计的步骤。

第一步，定义出受体活性位点，从受体的活性部位入手，确定受体位点，在此部位可直接设计，也可推测药物的药效基团模型；

第二步，产生配体分子。有多种产生配体的方法，无论用何种设计方法，都可得到数量极多的分子；

第三步，为配体分子打分，对众多的配体分子进行能量评估，从中挑选出最好配体，选取若干高分段的分子进行下一轮研究。如图所示：

⑥简述基于靶点结构的药物设计的类型。

①全新药物设计，包括：模板定位法，原子生长法，分子碎片法，其他方法如动力学算法、基于三维结构的全新药物设计等。

②基于靶点结构的虚拟筛选。

⑦简述基于配体结构的药物设计的类型。

3D—QSAR：将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系设计新化合物；

药效基团模型法：对一系列活性化合物作3D—QSAR分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状，结构和性质，推测得到靶物质信息，来设计新的配基分子。

基于药效基团模型的三维结构搜寻：以药效基团模型为搜寻标准，来搜寻小分子三维结构数据库，得到新配基分子。

第六章

1. 名词解释

①生物电子等排体

凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。

②前药

前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放活性物质而发挥药理作用的化合物。

③软药

据药物的代谢机理，所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。

④类似物设计

以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预定的设想经结构修饰或

改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。

⑤ 治疗指数

半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比：

一般地，TI 越大，它的安全性和有效性越有保证。 2. 简答题

① 简述拼合原理的要点

将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协调地完成治疗过程。

② 简述前药的设计原则。 ① 前药设计的阶段

a. 据所要克服的缺点，构建前药设计的策略；

b. 确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质；

c. 确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官释放出原药。

② 前药应满足的标准

a. 在原药的最适宜功能基处键合载体分子;

b. 应当明确前药在体内的活化机理；

c. 前药应当在体内定量地转化成原药，并且转化的速率应足够使在靶组织达到有效的作用浓度;

d. 前药应当容易合成与纯化；

e. 前药和裂解后的载体应无生物活性。 ③ 简述药物评价的方法。

应从它的药效和毒性两个方面来衡量，不能只根据药效的强弱下结论，设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同等重要。

药效与毒性的关系，采用治疗指数（TI ）来表示：

50

50

ED LD TI

一般地，TI 越大，它的安全性和有效性越有保证。 ④ 简述软类似物的设计原理。

a. 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似；

b. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或无影响；

c. 易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的；

d. 易代谢部分是药物失活的主要或唯一途径；

e. 通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率；

f. 代谢产物无毒、低毒或无明显的生物活性；

g. 代谢过程不产生高度反应活性的中间体。

⑤ 临床用药物存在的主要问题。 ① 选择性不够； ② 作用强度较弱； ③ 药动学性质不佳； ④ 有毒副作用。

第七章

1. 名词解释

① 可逆性酶抑制剂

即I 与酶的结合是可逆的，形成的复合物可以部分解离回到游离的酶和抑制剂，两者间存在一个平衡：

② 多底物类似物抑制剂

模拟多种底物及其和酶结合的条件与要求，将两个或多个底物的主要结构通过共价键连接或采用合适的基因连接成单个分子，并能达到在与酶活性部位结合时，能够类似于酶正常的催化反应的过渡态结构要求，可能成为该酶分子特异性

50

50ED LD TI =

EI I E ?+

抑制剂。

③伪不可逆抑制剂

和靶酶作用以共价键结合的方式形成复合物EI，表面上看是不可逆抑制，但共价复合物EI都有一相当的半衰期，因此称为伪不可逆抑制剂。

④β－肽

由β—氨基酸以酰胺链聚合而成的寡聚体。

⑤假肽

当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物就称为假肽。

2. 简答题

①比较三种可逆性酶抑制剂的特点。

a. 竞争性抑制剂

多数在结构上与底物E相似，在与底物S竞争酶上的活性部位形成不活性的酶抑制剂复合物EI，减少了E与S的相互作用。竞争性抑制作用主要取决S 和I的浓度，当[I]>>[S]时，则酶的活性中心全被I所占据，E不与S结合，受到抑制；[I]<<[S]时，则I不能与[E]结合失去抑制能力。

b. 非竞争性抑制剂

酶可同时与底物S和抑制剂结合，两者没有竞争，非竞争性抑制剂与ES结合，形成ESI，阻断复合物ES分解为E+P。特点是：

i) I与S同E的结合部位不同，一般不结合在活性部位;

ii) 仅改变酶促反应中最大反应速率的参数;

iii) [S]↑，不能改变被抑制的状态(I－E结合部位和方式不同于S－E)。

c. 反竞争性抑制剂

它是混合型抑制剂，其特点是：

i) E必须先与S形成ES后，再与之结合;

ii) 同时改变酶促反应的KM和最大反应速率。

②假肽开发的意义。

a. 增加代谢稳定性；

b. 发展对受体亚型的选择性；

c. 改变药理学功能和增强药物动力学性质；

d. 在肽序列选择性部位进行电子等排体修饰，可通过对肽骨架不同程度的旋转自由度的分析研究起到构象探针的作用；

e. 肽骨架的修饰可改变酰胺键的选择性，从而探索生物活性的特殊要求。

③药用酶抑制剂应具备的条件。

①结构应与底物E或反应中间物甚至产物相似，以便通过与底物相似的方式与酶结合;

②抑制剂必须到达作用部位(靶酶)，且在那里要维持一定的浓度；

③抑制剂应用具有特异性，即其作用仅限于靶酶，不过设计仅抑制某种靶酶的专一性抑制剂较困难。

④在设计和合成哺乳动物的多种酶的竞争性抑制剂研究中常出现的问题是什么？试分析其产生的原因。

常见问题：体外有效体内无效

原因：i）抑制剂没有适当的脂水分配系数，不易穿过多种细胞膜而达到靶酶；

ii）抑制剂达到靶酶只引起短暂的抑制效应，以后由于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，在这种抑制水平上不足以引起药理

效应；

iii) 靶酶在代谢途径中不是催化处于决速的步骤，不能发挥最大效率。

⑤β－肽螺旋结构的特点。

i. 在室温下稳定，在较高温度下也具有明显抗解旋作用；

ii. 具有迅速恢复螺旋结构的能力；

iii. β—肽主链仅由6个氨基酸残基组成的寡聚体便可形成稳定螺旋结构，正常肽键要延续到15~20个氨基酸残基才表现出明显的二级结构；

iv. β—肽主链C原子上以不同的取代方式创造了合成更多可折叠或相同螺旋结构化合物的可能性；

v. 对蛋白酶的水解十分稳定。