新版中国黑素瘤诊治指南解读2012_斯璐

新版中国黑素瘤诊治指南解读

100142北京北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐，郭军

【摘要】黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。据统计，2008年欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率均为0.3/10万。我国每年新发黑色素瘤病例约2万例，黑色素瘤已成为严重危及我国人民健康的疾病之一，为了提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外符合循证医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床实践指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）于2007年5月成立了CSCO黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参与，于2008年制定了“中国黑色素瘤专家共识第一版”，后经专家研讨会多次讨论、反复修订并广泛征求意见，制定了“中国黑色素瘤诊治指南（2011版）”。

【关键词】黑色素瘤；中国；指南；解读

中图分类号：R739.5文献标识码：A文章编号：1009－0460（2012）02－0172－02

Interpretation of clinical practice guidelines for management of melanoma in China（new version of2011）SI Lu，GUO Jun．Department of Melanoma and Kidney Cancer，Peking University Cancer Hospital，Beijing 100142，China

【Abstract】Melanoma is one of the most common and progressive malignancies．The melanoma morbidity of male and female population in less developed countries were0.7and0.6per100000persons respectively，and the melanoma mortality were0.3per 100000persons in2008．About20000melanoma patients are newly diagnosed annually and melanoma is gradually becoming a health threatening disease in China．Melanoma Branch came into being on May of2007at the call of Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）in order to enhance the integrated management and research and comprehend evidence-based clinical practices．Several spe-cialists from different fields participated into shaping the preliminary guidelines which was refined time and again．Finally，new version of2011guidelines was created．

【Key Words】Melanoma；China；Guidelines；Interpretation

2011版中国黑色素瘤诊治指南是在《中国黑色素瘤诊治指南2009版》基础上，更新了国际最新的治疗进展和我国的临床实践经验，经专家研讨会并反复广泛征求意见而制定的。

新近发表在BMC Cancer杂志的522例中国黑色素瘤患者的流行病学资料表明肢端和粘膜黑色素瘤为我国黑色素瘤的主要病理亚型。我国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡。分期、厚度为我国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤。今年发表在Clin Cancer Res和Eur J Cancer上的2篇文章对502例我国黑色素瘤患者进行基因检测分析，发现BRAF突变率为25.9%，其中87.3%为V600E突变，CKIT突变率为10.8%，扩增率为7.4%。发现KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素，KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素。

对于病理分型，国际上倾向于针对分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间的关系将黑色素瘤分为四种新的基本类型：肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型（CSD）和非慢性日光损伤型（Non-CSD，包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体。新的分类法更有利于临床应用，包括分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。

辅助治疗的改动较大，标准干扰素辅助治疗除引用国外原有的标准剂量（20MIU/m2d1-5?4w+ 10MIU/m2tiw?48w）外，同时增加了中国患者的治疗经验（15MIU/m2d1-5?4w+9MIU tiw?48w，引自

Eur J Cancer）。根据EORTC18991的临床结果，新增了5年长效干扰素治疗方案（参考NCCN黑色素瘤指南2011年第3版）。辅助放疗新分为辅助放疗和姑息放疗。建议鼻咽、食管粘膜原发黑色素瘤术后做辅助放疗；对于脑转移的放疗，首选立体定向放疗，如转移灶＞5个、直径≥3cm可考虑全脑放疗，另外脑转移灶切除后也推荐行全脑放疗。

近年来，晚期黑色素瘤的治疗进展较快，特别是2011年美国FDA新批准治疗晚期黑色素瘤的Ipillimumab和治疗晚期BRAF V600E突变的Vemu-rafenib，均纳入了本指南。

2011年ASCO大会上，Chapman教授报告了BRAF V600E抑制剂Vemurafenib（PLX4032）与DTIC对照治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤患者的Ⅲ临床研究的结果。该项（BRIM-3）试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果Vemurafenib组有效率（RR）达到48.4%，而达卡巴嗪（DTIC）组只有5.5%，所有的亚组分析均证明Vemurafenib组均比DTIC组大大提高了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其风险比分别是0.26和0.37。

2011年新英格兰医学杂志刊登了Ipilimumab 治疗晚期黑色素瘤并延长黑色素瘤患者生存的Ⅲ期临床研究，结果显示单药或联合GP100疫苗比单用GP100疫苗明显改善了患者的生存，但由于对照组不是标准的晚期黑色素瘤标准治疗而被少数人诟病。2011年ASCO大会上公布了Ipillimumab联合DTIC与DTIC单药化疗对照的Ⅲ期临床研究结果，显得更有说服力。在这些随机双盲Ⅲ期研究中共入组了502例患者，结果证实Ipilimumab+DTIC 作为一线治疗较DTIC单药组明显延长了患者的OS 接近2倍。长期随访观察显示，Ipilimumab+DTIC 组1、2、3年生存率分别为47.3%、28.5%和20.8%，而单药DTIC组仅为36.3%、17.9%和12.2%。Ipilimumab+DTIC组的RR为15.2%，DTIC组10.3%，两组差异不大。该研究第1次证实了某些治疗有可能取代过去长达30余年的DTIC 标准一线治疗，从而有可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗。虽然没有BRIM3试验那么高的反应率，但是考虑到这项试验没有对黑色素瘤患者进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一项有可能延长生命的新方法，且更加实用。

针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在2011年6月20日JCO杂志得以发表。43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS 更长，另外多发CKIT变异的患者较单发者的PFS 长（差异均无统计学意义）。10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）SD，20例患者（46.5%）PD。虽然有效率不如BRAF V600E抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的，1年生存率达到51.0%，中位OS达到14个月；并且，获得PR或SD患者的中位OS为15个月，与疾病进展的患者相比，差异有统计学意义（P=0.036）。故本指南也将伊马替尼作为KIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ类证据推荐。

对于我国黑色素瘤患者来说，26%有BRAF变异，18%左右有CKIT变异，还有56%的患者有可能通过Ipillimumab治疗而获益。对于那些肿瘤负荷不大、症状不明显的晚期黑色素瘤患者来说，选择Ipillimumab有可能得到长期生存获益，因而其意义也同样深远。

收稿日期：2011－12－23