白介素-6+在多发性骨髓瘤中的作用及靶向治疗研究进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞克隆恶性增生性疾病,其特征是浆细胞在骨髓内恶性增殖,临床表现为骨髓瘤细胞增生、浸润和破坏骨组织及髓外其他组织,导致骨痛、

病理性骨折、贫血、出血、高血钙症、肾功能不全及免疫功能异常等[1]。

白介素-6(IL-6)是维持MM 细胞生长和促进

其增殖最为关键的一种细胞因子。IL -6基因定位在7号染色体,其长度约为5.0kb,有5个外显子和4个内含子。人IL-6含有184个氨基酸残基、相对分子质量为26kD 的糖蛋白。IL-6与IL-6R 结合形成IL-6/IL-6R 独特结构的复合物,诱导2分子gp130形成同型二聚体,从而引起细胞间的信号传递,调控细胞合成mRNA 并最终发挥其生

收稿日期:2013-10-17;修回日期:2014-04-18

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81071947)

作者简介:周杨(1986-),女,湖南长沙人,硕士研究生,主要从事多发性骨髓瘤致病机制的研究;*通讯作者:胡维新(1950-),男,湖南汝城人,中南大学生命科学院教授,博士生导师,主要从事多发性骨髓瘤致病机制的研究,E-mail:weixinhu@https://www.360docs.net/doc/5513671371.html, 。

白介素-6在多发性骨髓瘤中的作用及靶

向治疗研究进展

周杨,胡维新*

(中南大学生命科学学院,中国湖南长沙410078)

摘

要:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞克隆性增殖和异常积聚的一种恶性疾病。白介素-6(IL-6)是MM 最关键的生长因子,能参与细胞内信号转导,促进细胞生长增殖,其基因异常表达或分泌往往引起MM 的发生。IL-6在MM 中的作用居多,如参与信号转导、免疫反应以及增殖、生存、耐药性等。目前依据IL-6

在MM 发生发展中的作用,针对IL-6在MM 的靶向治疗已成为MM 治疗的趋势。靶向治疗主要在信号通路、骨髓微环境、免疫反应以及遗传表观学等方面展开研究,并在临床应用上发挥关键性作用。关键词:多发性骨髓瘤;白介素-6;靶向治疗中图分类号:Q71

文献标识码:A

文章编号:1007-7847(2014)04-0363-04

Effect of IL-6and Research Progresses for Targeting Treatment

in Multiple Myeloma

ZHOU Yang,HU Wei-xin *

(School of Life Sciences,Central South University,Changsha 410078,Hunan,China )

·综述·

Abstract:Multiple myeloma (MM)is a type of cancer occurring in the bone marrow due to malignant trans -formation and clone expansion of plasma cells.Interleukin-6(IL-6),which is one of the most important and well characterized cytokines in MM,triggers cellular signaling,promotes MM cell growth and survival,and

confers drug resistance.The abnormal expressions of IL-6gene or secretion often lead to MM.IL-6has var -ious effects in MM cells,such as signaling transmission immune response,proliferation,survival,drug resis -tance,etc.At present,on the basis of IL-6in its role in the development of MM,MM targeted therapy has become the trend of treatment in MM.Further studies on targeted therapy of IL-6in MM are being done,mainly in the signal path,the bone marrow microenvironment,immune response and apparent genetic study and so on,and at the same time,research progress towards its targeted therapy plays a key role in clinical

application.

Key words:multiple myeloma;interleukin-6;targeted therapy

（Life Science Research ，2014，18（4）：363~366）

第18卷第4期生命科学研究Vol.18No.42014年8月Life Science Research Aug.2014

生命科学研究圆园14年

物学作用[2]。MM患者体内IL-6有两个来源:1)肿瘤细胞的自身分泌;2)骨髓中肿瘤细胞微环境中的旁分泌。IL-6是由Th2细胞分泌的B细胞刺激因子,可以促进B细胞分化为IgG分泌细胞并产生多克隆IgG,促进T细胞的增殖和分化[3]。MM 细胞通过MM骨髓基质细胞的黏附分子、细胞因子以及受体得以存活和增殖。DNA甲基化和染色质构象变化等非基因序列改变所致基因表达水平变化,影响MM的生成。本文主要从IL-6相关的信号通路、骨髓微环境、免疫缺陷以及表观遗传学4个方面来阐述其对MM的靶向治疗。

1IL-6与MM发生发展的关系

IL-6与MM的发生发展有着千丝万缕的联系,常与MM的骨髓微环境、免疫缺陷、信号转导等密不可分。

1.1IL-6与MM的信号通路

IL-6涉及参与MM多条信号通路,其中最为主要的IL-6介导两条信号通路JAK/STAT途径、Ras/MAPK途径的级联活化反应。IL-6通过调节Bcl-2表达实现其对骨髓瘤细胞凋亡的抑制作用,即通过激活IL-6受体链gp130信号和STAT信号转导链介导,与p53共同通过对p21蛋白、Bcl-2基因家族以及某些原癌基因的调节参与细胞凋亡的调控,抑制p53介导的凋亡,从而促进Bcl-2家族成员Bcl-xL以及Mcl-1等基因的表达,最终IL-6通过这些抗凋亡蛋白的表达介导MM细胞的存活与抗凋亡作用[4]。IL-6还激活PI3K/Akt/NF-κB途径,通过Caspase3的上游基因,共同发挥抗凋亡作用[5,6]。

1.2IL-6与MM的骨髓微环境

骨髓瘤的生长发育受细胞因子网络的调节,细胞因子调控紊乱对MM的发生发展具有重要作用。IL-6通过骨髓基质细胞旁分泌和瘤细胞自分泌到骨髓微环境来刺激MM细胞生长和增殖[7]。在骨髓微环境中,除了IL-6,还有DKK1、TNF-α等重要的细胞因子,它们之间相互联系、相互制约形成一个错综复杂的网络结构。MM细胞激活破骨细胞活性,分泌DKK1,抑制骨髓基质细胞向成骨细胞分化,未分化的骨髓基质干细胞能够产生IL-6,刺激分泌DKK1的MM细胞增殖[8]。TNF-α通过IL-6刺激骨髓瘤细胞的生长繁殖,促进破骨细胞的增生,抑制骨骼胶原基质合成,具有破骨激活因子样作用[9]。1.3IL-6与MM的免疫缺陷

MM的免疫缺陷与消极性生存有关,许多免疫活性化合物包含IL-6,细胞免疫系统复合物与疾病控制有一个潜在的积极关系[10]。Braga等[10]研究发现,在Tregs细胞中,IL-6控制了Foxp3/ RORγt平衡。在MM中,Foxp3过表达暗示在肿瘤环境中Tregs的一个免疫抑制积累。Tregs被认为是功能缺失和淋巴细胞的复制的抑制丧失,其数目在MM病人明显减少。这也就说明MM细胞中存在免疫缺陷。

1.4其他

IL-6可通过上调锰超氧化物歧化酶抵抗药物如地塞米松(dexamethasone,DEX)等诱导引起的氧化应激反应。在MM中,IL-6增加NF-κB的激活、MnSOD的活性和mRNA的表达,具有抗辐射作用[11];逆向改变由地塞米松诱导的IL-6抗体和AG490增强的生长抑制和凋亡,使细胞具有耐药性[12]。

2MM的靶向治疗

MM的治疗在当前临床上仍然十分困难,学者们通过不同发病机制采取靶向治疗,对MM病人的生存都取得了一定的成就。同时,新的药物筛选和设计也将为MM的治疗开辟了新的治疗途径。2.1IL-6信号通路的靶向治疗

MM中的IL-6通过识别靶细胞表面的低亲和力受体IL-6R,进而与其高亲和力受体gp130相结合形成三聚体复合物,经胞内信号途径而发挥多种生物学效应[12]。

IL-6信号转导的靶向治疗策略基本上分为两个方面,一是阻断或干扰胞外异六聚体的形成和相互作用;二是阻断胞内的信号转导路径。靶向胞外IL-6和受体复合物的研究,主要是干扰或阻遏胞外异六聚体复合物的形成。而拮抗剂则包括3种,其一是能同IL-6竞争结合IL-6R,但不能激活gp130的IL-6的突变体分子;其二是能同IL-6R竞争结合IL-6,但不能同gp130相互作用sIL-6R的突变体分子[13];再者是可溶gp130分子。

而对胞内信号转导途径的治疗研究,主要是靶向JAK/STAT和靶向MAPK的药物开发以及抗RAS疗法等方面。而靶向信号转导下游的因子则可以阻遏多种因素引发的信号转导,如CYT387使骨髓瘤IL-6信号转导途径的JAK/STAT途径受抑,从而诱导MM细胞的凋亡[14];Isoliquirtigenin(ISL)

364

第4期周杨等：白介素-6在多发性骨髓瘤中的作用及靶向治疗研究进展

阻断IL-6信号抑制MM的生长[15],塔西单抗(toci-lizumab)阻碍IL-6信号通路亦可作为有效治疗MM的选择[16]。抗IL-6mAb1339抑制STAT3磷酸化及细胞外信号转导激酶1/2和AKT,从而显著抑制MM的生长[11]。许多IL-6McAbs和IL-6下游蛋白小分子抑制剂正进行第Ⅰ和Ⅱ阶段临床试验,这将在MM抗IL-6治疗中继续产生治疗效果。Siltuximab单克隆抗体能阻断MM的IL-6信号通路,对MM的治疗研究提供了新的思路[17]。

2.2MM的微环境的药物靶向治疗

Wu等[18]发现,MM微环境的药物靶向治疗有许多类型,具体可分为:1)干扰骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用的药物,如沙利度胺及其类似物、三氧化二砷、核因子(NF-κB)蛋白酶体抑制剂,典型代表是硼替佐米;2)针对骨髓微环境,如有丝分裂原活化蛋白p38(p38Mitogen activated protein,p38MAP)激酶抑制剂、转化生长因子β(Transforming growth factor,TGFβ)受体抑制剂、热休克蛋白90抑制剂[19]等;3)抑制MM细胞增殖和存活的新药,法尼基转移酶抑制剂(FTI3)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受体抑制剂、组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂ITF2357[20]等。MM靶向治疗阻断这些细胞因子级联信号转导为治疗MM提供了新的手段。2.3免疫靶向治疗

许多肿瘤细胞如MM异常地高表达IL-6R的α亚基。IL-6受体α亚基的这种分布的特异性已经成为目前肿瘤免疫靶向治疗研究的一个热点[21]。

利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递重组细胞因子-外毒素融合蛋白,以达到导向杀伤高表达有关细胞因子受体的肿瘤细胞。新一代靶向杀伤策略是继抗原-抗体后的导向杀伤,如IL-1/IL-1R、IL-2/IL-2R、IL-6/IL-6R等系统介导的靶向杀伤效应,该导向杀伤策略具有特异性强、杀伤力高、稳定性好、作用时间长和毒副作用小的特点[22]。新的免疫调节药物的不断研发并进入临床应用大大提高了MM的生存期,这两类靶向治疗对MM的治疗都有着不可估量的作用。

2.4遗传表观学上的靶向治疗

表观遗传过程,特别是DNA的甲基化,可能在与其他细胞内和环境因素的协同调控下促发了体细胞向癌症祖细胞的转变。DNA甲基化是改变DNA并导致基因沉默的一个过程。Stefan[23]研究发现,细胞因子信号蛋白3(suppressor of cytokine signaling3,SOCS3)的甲基化有利于MM恶性表型的形成。MM的IL-6信号通路靶向治疗,往往与肿瘤相关的基因甲基化有关[24]。

利用RNA干扰技术沉默一些关键基因,抑制与MM相关基因的表达。MM难治部分因素可能与骨髓微环境基质细胞(the bone marrow mi-croenvironment stromal cells,BMSC)分泌的细胞因子和生长因子有关,用小干扰RNA(small inter-fering RNA,siRNA)干扰MM中BMSC中IL-6等细胞因子的分泌,或沉默关键酶,能阻止MM的促增殖作用[8]。IL-6依赖MAP激酶Erk1/2诱导microRNA24-3p(miR-24-3p)的表达,而其表达介导MM浆细胞生存。对MM而言,靶向miR-24-3p将是一种新的治疗策略[25]。

3结语

靶向治疗为MM治疗、预后带来新的曙光,但MM发病机制复杂,骨髓微环境中无论是自分泌机制还是旁分泌机制造成的IL-6异常升高、瘤细胞表面某些重要的膜受体变异、瘤细胞前身细胞中某些癌基因的突变、信号通路异常引起的致病,以及多种致病因素的相互作用,在MM的发病中都不容忽视。

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肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展

国际肿瘤学杂志2006年1月 1期综述。肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展陈文艳综述熊建萍审校摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可喜的应用前景。关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04 正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需要，产生缺氧(hypoxia )。缺氧不仅导致肿瘤细胞对辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利

用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目作者单位国家自然科学基金资助项目(30300097) 330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科缺氧靶向性治疗等。 1 肿瘤缺氧及其分子反应实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas- cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区

多发性骨髓瘤骨病诊疗指南

多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。一、多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。二、多发性骨髓瘤骨病临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。通信作者：马军，Email：mjun@https://www.360docs.net/doc/5513671371.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.360docs.net/doc/5513671371.html,

肿瘤靶向治疗的现状与展望

肿瘤靶向治疗的现状与展望摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对

肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。一、靶向基因-病毒治疗所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。二、靶向肿瘤的单抗治疗

2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗(完整版)

2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版）我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。多发性骨髓瘤首次复发时，

评估要关注以下五点这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。

多发性骨髓瘤的诊治进展

多发性骨髓瘤的诊治进展摘要】多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，早年由于诊断技术的落后及患者临床表现不典型导致该病的误诊率及漏诊率居高不下，近年来随着各种新的诊疗技术的开展，多发性骨髓瘤的检出率较前有明显提高，误诊率及漏诊率减少。本文旨在对多发性骨髓瘤临床表现、诊断标准的变迁以及多种综合治疗方法作一综述。【关键词】多发性骨髓瘤；单克隆免疫球蛋白；造血干细胞；移植；硼替佐米；沙利度胺【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）21-0011-03 【Abstract】Multiple myeloma is a kind of malignant plasma cells disease,early because of the lag of diagnostic technique and clinical manifestations of patients with atypical leads to high rate of misdiagnosis and missed diagnosis of the disease,in recent years with the development of the various new diagnostic techniques,the detection rate of multiple myeloma is obviously enhanced compared with the previous,the misdiagnosis rate and missed diagnosis.This paper aimed to multiple myeloma clinical manifestation,diagnostic criteria of change and a variety of comprehensive treatment method. 【Key words】Multiple myeloma;Monoclonal immunoglobulin;Hematopoietic stem cells;Transplant;Bortezomib;Thalidomide MM是恶性克隆性浆细胞疾病，常常伴有单克隆异常免疫球蛋白及其轻链片段（M蛋白）增多，从而引起贫血、骨质损害、肾功能不全以及反复肺部感染等临床症状。MM多发生在50～70岁之间的中老年人，男女比例接近[1]，也是继淋巴瘤后第二常见的血液系统恶性肿瘤，MM占所有恶性肿瘤1%，占血液系统恶性肿瘤10%[2]。目前中国发病率约为1/10万，欧美国家约为4/10万。本病病因及发病机制尚不清楚，可能与感染、电离辐射及遗传因素有关[3]。近年针对骨髓瘤细胞遗传学，分子生物学及骨髓微环境的研究正在日益增多。 1.临床表现 MM的临床症状是由于骨髓瘤细胞骨髓浸润、血或尿中产生M蛋白以及髓外侵犯共同的结果[4]，但这些症状大多数都是非典型的。（1）贫血：贫血是MM 最常见的临床表现。疾病早期可为轻度贫血，晚期几乎所有患者都会出现重度贫血。贫血可能与恶性浆细胞抑制正常造血组织；促红细胞生成素（EPO）分泌减少；多发性骨髓瘤的微环境更适合骨髓瘤细胞的增殖，从而抑制骨髓红系造血等[5]有关。（2）骨痛，骨质疏松，病理性骨折：骨痛部位主要是以腰背部最为常见，早期为轻度，间歇性，随着疾病的发展，疼痛多为剧烈，持续性的，负重，运动，呼吸后加重，休息或治疗后有所缓解。骨髓瘤细胞可引起骨质疏松，骨质含量减少，严重者可在疾病病程中出现病理性骨折，骨折碎片可压迫神经，轻者会有肢体末端麻木、大小便失禁等症状，重者还可出现截瘫[6]。有研究表明MM 的骨病是成骨细胞与破骨细胞活性失衡导致的[7]。（3）感染：反复感染目前也是导致患者死亡主要原因之一，是由于正常多克隆免疫球蛋白分泌减少，MM分泌的单克隆免疫球蛋白增多但缺乏免疫活性导致，感染部位以呼吸道最常见，其次为消化道和泌尿道。（4）肾功能不全：主要原因包括大量游离轻链在肾小管沉积，高血钙及高尿酸血症的尿酸结晶沉积等原因引起肾小管变性、坏死。出现肾功能不全，常常提示疾病已进展到晚期[8]。（5）高钙血症和高尿酸血症：由

2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展

2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展 2020年是非同寻常的一年，“新冠疫情”来袭，全民都积极参与到了这场战争中，对于一线医务工作者和广大患者来说，也是充满挑战的一年。这一年，在与病毒抗争之际，医务工作者还开展了“隔离病毒，不隔离学术，不隔离患教、医教”的系列活动。岁末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，回首一年的历程，介绍我国多发性骨髓瘤现状及诊疗进展。多发性骨髓瘤（MM）是血液肿瘤中常见的恶性克隆性疾病，众所周知，恶性血液淋巴系统疾病主要包括白血病、淋巴瘤、MM、骨髓增生异常综合症（MDS）这四种疾病，约占恶性血液淋巴系统疾病的95%。 MM常发生于老年人，其在全球范围内的发病率约为十万分之六。由于欧美国家老年人口比例更高，故其发病率也略高。2018年的流行病学数据显示，我国MM的发病率约为十万分之三到十万分之二，仍然是排名第三位的淋巴系统恶性肿瘤（前两位：白血病、淋巴瘤）。从发病年龄上看，欧美国家平均发病年龄约为68岁，但我国MM的发病年龄相对较低，平均发病年龄约为56岁。预计2030年，我国60

岁以上老年人口比例约上升至整体人口的四分之一，可能那时我国MM发病率及发病年龄与欧美国家相似。病原因 MM的病因目前还不是很清楚，其发病机制主要是浆细胞恶性增殖造成的免疫球蛋白异常改变。近年来，随着免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、CAR-T、化疗等药物的涌现及进展，MM已经逐渐演变为慢性病，管理模式也趋于慢性病全程管理。 MM患者往往因贫血、乏力、骨痛或者其他症状而就诊，十几年前我国MM误诊率较高，约60%～70%的患者被分配到肾内科、骨科或其他科室。为了提高MM的诊断和鉴别诊断能力，20年前我们就组织专家制定了《MM诊断和鉴别诊断及治疗的相关共识和指南》。近年来,随着我国MM诊断和鉴别诊能力的提高，MM误诊率明显下降。髓瘤的治疗及现状近十年来MM治疗进展飞速，第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的出现，使骨髓瘤进入了靶向治疗时代。既往MM的主要治疗手段仅有化疗和自体干细胞移植。当时中国MM患者平均生存时间约为3年，近年来随着各种治疗技术和药物的创新、进步，以及MDT的发展，MM 的平均生存时间已经延长到8年，在发达国家，患者生存时间可能更长。回顾我国MM的治疗历史，自蛋白酶体抑制剂硼替佐米进入中国以后，抗血管生成的免疫调节剂来那度胺和沙利度胺也在中国大量应用，使MM患者的中位生存期大大延长。当前，VRD方案即硼替佐米、来那度胺和地塞米松的联合方案已成为了我国MM的标准治疗

多发性骨髓瘤的治疗方法有那些

多发性骨髓瘤的治疗方法有那些 *导读：多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。…… 多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。如不进行治疗，进展期MM患者的中位存活期仅为6个月。常规化疗的有效率为40% ～60%，完全缓解率低于5%，中位存活期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM不到5%。多发性骨髓瘤的治疗方法有：一、化疗： 1、诱导治疗：美国国家综合癌症网络协会（NCCN）治疗指南推荐有美发仑与泼尼松（MP）方案、长春新碱联合阿霉素和地塞米松（VAD）方案、大剂量地塞米松、沙利度胺与地塞米松以及脂质体阿霉素联合长春新碱和地塞米松的DVD方案。应注意准备做自体造血干细胞移植的患者在采集前避免使用烷化剂。MP方案的有效率为60%，总生存期24～36个月。如患者年龄小于50岁，大剂量化（放）疗+干细胞移植可能是最佳选择，以VAD诱导，

继之作大剂量化疗和干细胞移植。如患者年龄在50～70岁，根据具体情况，争取大剂量化疗。 2、维持治疗：化疗一般持续到达最大反应后2个疗程，继续治疗并不能延长平台期。随后的治疗须根据年龄、一般状况和患者本人意愿选择。包括：观察、维持治疗，自体干细胞移植，异体造血干细胞移植。二、造血干细胞移植： 1、自体造血干细胞移植（ASCT）：ASCT的对象包括初始治疗有效或达平台期的患者；补救化疗有效或达平台期的患者作为临床试验的一部分可行移植。计划在疾病进展时移植的患者可在达到最大治疗效果时提前采集造血干细胞以备用。 2、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT可用于有人类白细胞抗原（HLA）相合供者的年轻MM患者。一般适用于下列情况：初治有效，作为临床试验中的一部分进行；复发后补救治疗有效，作为临床试验的一部分；自体移植后复发的患者。三、新型生物靶向性药物：新型生物靶向性药物有双磷酸盐类药物、反应停及其类似物、蛋白酶体抑制剂（万珂）、三氧化二砷以及血管生长因子抑制剂等。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版）摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。临床表现

MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目（表1[3]）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。二、诊断标准综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）

肿瘤靶向治疗研究进展

肿瘤靶向治疗研究进展关键字：治疗抑制剂肿瘤细胞酪氨酸研究单克隆抗体受体病人信号药物临床乳腺癌摘要：治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经发表于：2010-11-15 06:30:34 由于免疫学和分子生物学的发展，我们对肿瘤形成过程中的受体、基因和信信号转导有了比较深入的了解。在此基础上发展的靶向治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（E GFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经过批准已经上市的产品加以介绍。一、人类发现和发展新药的历史传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。100多年前，德国细菌学家保罗#8226;艾利克（Paul Ehrlich ，1 854-1915）观察到有些染料特异必于浓聚于某些微生物，并推论朋可能利用这各对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今抗肿瘤化学尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘活跃的增殖。因之，现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强

多发性骨髓瘤的_护理

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下：一、感染由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。二、骨髓瘤骨病骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。三、骨髓瘤肾病肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。

靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展

靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。虽然肿瘤的分子靶向治疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如：高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。本文就临床上几种常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展 [中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡，却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重要环节。在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。 1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌的常规治疗方法包括手术、化疗、放疗、中药等。近年新兴的靶向治疗由于其明确的治疗靶点，高效精确地打击肿瘤细胞，却不累及或很少累及正常细胞的优势[1]。加之其起效快，副作用相对较小，是那些晚期的、病情较重的、错过最佳手术时机或术后复发的肺癌患者的不二选择。随着靶向药物进入临床并取得可喜的效果，靶向治疗也给更多的晚期肺癌患者带来了新的希望。以下介绍几种常见的肺癌靶向治疗药物。 1.1作用于调节癌基因的当患者体内检测到有 alk 基因突变时可用克唑地尼、赛可瑞。肺癌患者体内检测到原癌基因K-ras突变、BRAF基因突变、c-MET基因扩增、EML4-ALK基因重组等，都可以选择相应的药物进行靶向治疗。 1.2作用于肿瘤营养血管的作用于肿瘤营养血管的靶向治疗药物有两种：分别是抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体和血管内皮抑素，代表药物分别是阿瓦斯汀(学名叫贝伐珠单抗) 和恩度。 1.3针对信号传导通路的针对肿瘤表皮生长因子受体抑制剂和针对EGFR突变的小分子TKI抑制剂是肿瘤细胞信号传导通路上靶向治疗的两类药物。前者的代表药物有达克替尼、吉非替尼、奥西替尼，后者的代表药物是易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄罗替尼)。

【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)

【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、

分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主

靶向抗肿瘤药物研究进展

靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1

转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展

转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是参与体内铁代谢过程的重要蛋白质。研究表明，TfR在肿瘤细胞表面高度表达，因此以其作为靶点与药物结合可应用于肿瘤治疗。现对TfR的结构功能以及在肿瘤靶向治疗中的研究进展进行概述。标签：转铁蛋白受体；肿瘤铁是细胞增殖和能量代谢的重要元素，与氧气运输和呼吸链电子传递过程有着密切关系。TfR是体内铁代谢所必需的重要蛋白成分，在其介导下，机体的铁代谢、免疫功能和细胞调节得以正常运行。因此，TfR对于快速增殖的肿瘤细胞的代谢活动有一定作用，与肿瘤疾病的发生存在一定关系，可与相关药物结合应用于肿瘤疾病的靶向治疗。 1 转铁蛋白受体转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由双同源二聚体的亚基通过二硫键交联形成。每个单体由一个大的胞外C端区域，一个短的N 端区域和一个单跨膜区域组成[1]。C端区域包含与Tf结合的位点，是外功能区。TfR与Tf互相作用介导体内铁的摄取吸收。增殖加快的肿瘤细胞对Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已经发现两种TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般细胞中均可表达，可以根据机体PH的变化而改变其构象，并凭借构象改变来改变与转铁蛋白的亲和性。TfR2常在肝细胞内表达，调控并维持机体内的铁离子动态平衡[2]。 2 转铁蛋白受体的功能 2.1 参与铁离子转运大部分TfR在血清中与Tf结合形成复合体。细胞表面的TfR优先选择有两个铁离子的Tf结合，TfR-Tf复合体通过内吞方式进入细胞，PH下降促使Tf构象改变，Tf释放Fe2+，提高了TfR对脱铁转铁蛋白（apo Tf）的亲和性。Tf的346组氨基酸残基与TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的残基之间的相互作用，导致构象改变进而使Fe2+从C端释放。在正常生理PH下，带有两个Fe2+的Tf对TfR的亲和性通常是apo Tf的10～100倍。 2.2 参与细胞的免疫调节 Moura等的研究表明，在人的肾小球系膜上TfR能够与IgA结合，在肾小球系膜细胞上高度表达。因此，TfR与IgA结合后可以调节免疫，参与细胞的凋亡与增生过程。TfR能够提供激活T细胞的第二信号。

多发性骨髓瘤住院诊疗规范

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多发性骨髓瘤患者住院管理规范 1．病史［A,I］注意骨痛、骨折出血、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染、高粘滞综合征和髓外浆细胞瘤浸润、淀粉样变性的表现。化学物质(如苯、二甲苯等)、放射性物质接触史,病毒感染史,家族史(包括B淋巴细胞增殖性疾病） 2．体征 [Ａ,I] 生命体征：体温,脉搏，呼吸，血压骨骼症状：累及骨骼的局部压痛、骨骼局部肿块（浆细胞瘤）,病理性骨折,可合并截瘫出现神经及肌肉症状体征。感染:好发于呼吸道和皮肤、粘膜交界处,如肺部感染，牙龈炎，扁桃体炎、肛周炎和肛周脓肿（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在没有症状患者中出现肺部特殊菌感染）。髓外浸润可出现胸腔积液。贫血：皮肤粘膜苍白。重度贫血患者伴有心率增快、二尖瓣收缩期出现功能性杂音。出血:较少见。合并血小板减少以及凝血因子异常的患者可出现出血,以粘膜出血多见。出现高粘滞患者眼底出血可与血小板水平不相符。合并淀粉样变性患者出血与血小板水平不相符，在皮肤出现特征性紫癜。肾功能损害:出现双下肢水肿，颜面水肿。淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等。周围神经损伤：出现感觉减退，针刺或麻木。 3．辅助检查血常规及白细胞分类[A,I]：最多见的是正细胞正色素性贫血,晚期患者出现血小板的下降,合并浆细胞白血病患者分类检查可见幼稚浆细胞在20%以上。

ABO及Rh血型，乙肝2,抗ＨCV,抗HIV,梅毒抗体[Ａ,I]:完善输血前准备，在骨髓瘤患者容易出现自身免疫性溶血性贫血,应常规筛查抗人球蛋白试验(Coomb’ｓ试验）生化肝肾功能及白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、血磷、尿酸,血及尿免疫球蛋白定量检查、血及尿单克隆免疫球蛋白免疫固定电泳（M蛋白鉴定,在单纯轻链型患者加作IｇD、IgE的免疫固定电泳)、β2微球蛋白、C反应蛋白、血钾、钠、钙、磷等离子,骨代谢、DIC全套,胸片,心电图，腹部B超［A,I]:全面评估患者状态,进行分型以及分期，准备下一步化疗自身抗体筛查［Ａ,I] 骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（包括G显带以及间期原位荧光杂交）和分子学检查[A,Ｉ],进一步明确骨髓瘤诊断和分型，并进行预后判断。合并骨髓纤维化以及穿刺涂片无法确诊的患者可行骨髓活检。骨骼检查[A,I]：包括头颅、骨盆、腰椎、胸椎的平片检查。有髓外浆细胞瘤者可在相应部位进行ＭRＩ检查。 4．诊断与鉴别诊断参照20０8年中国多发性骨髓瘤诊治指南进行诊断及分型（一）诊断骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI) 血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值０．25mmol/Ｌ[1mg/dL］以上或>2.8 mmol/L［11.5mｇ/ｄL］肾功能损害血肌酐>176．8μmｏｌ/L[２ mg/dL] 贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值2 ０ｇ/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年) 1、诊断标准主要标准: ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%,常伴有形态改变。