(完整版)药物化学整理

药物化学整理

一、名词解释

1、药物化学：是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。

It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.

2、构效关系（SAR）：研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。

SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine.

3、先导化合物：是指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质，对先导物进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的药物．

The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.

4、NCE：第一次用作药物的化学实体。

5、组合化学：是指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定、以进一步开发。

6、反义核苷酸：指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA 或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。

7、同系物：是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。

8、剖裂物：先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。

9、插烯物：是对烷基链作局部结构改造的一种方法，减少双键或引入双键，称为插烯原理。

10、药物的潜伏化：是把有活性的药物（原药或称母体药物）转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或者化学作用，生成原药，发挥药理作用，这种非活性化合物就是潜伏化药物。

11、孪药：是将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种协同作用的药物，增强活性或者产生新的药理活性，或提高作用的选择性。

12、前药：是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。

Prodrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemical or metabolic means.

14、软药：指一类本身有生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。

Soft drugs are active compounds that, after exerting their desired pharmacological effect, are designed to undergo metabolic inactivation to give a nontoxic product.

15、硬药：与软药相反的是硬药，是指有活性的药物，在体内很难代谢和排出体外，需经过多步氧化或其他反应而失活。

Hard drugs are compounds designed to contain those structural characteristics necessary for pharmacological activity but in a form not susceptible to metabolic or chemical transformation.

16、药物动力相：药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程。

17、药效相：药物与受体在分子水平上的相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。

18、药效团：指在药物－受体相互作用生成复合物过程中，能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构要素的组合。

19、结构特异性药物：指其化学结构特异性，能和机体的特定受体（生物大分子）的相互作用的药物，产生的生物活性。

20、结构非特异性药物：产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于分子的物理或物理化学性质，因此对化学结构或化学性质的要求并无特异性。

21、药物分配系数（P值或lgP值）：指药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P值越大，则药物的脂溶性越高。

22、优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构象。

23、药效构象：能为受体识别并与受体结合的构象，称为药效构象。

24、定量构效关系（QSAR）：应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，其中以Hansch分析法应用最多。

25、药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又叫生物转化。

Metabolism is often the major factor defining the pharmacokinetics of drugs, which in turn can influence the efficacy and side-effect profile of these compounds.

26、第一相生物转化：第I相生物转化主要是官能团反应，包括对药物分子的氧化、还原和

羟化等，在药物分子中引入或暴露极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基。

Phase I reactions introduce, or otherwise produce, a functional group into the molecule. These reaction include hydrolysis (水解) , reduction (还原) and oxidation (氧化) and are performed by a wide range of enzymes. Often these Phase I reactions precede Phase II biotransformation.

27、第二相生物转化：Phase II reactions involve the conjugation (轭合) on a suitable chemical group of the molecule (parent compound or metabolite) and many drugs contain suitable functional groups without recourse (依赖) to Phase I metabolism.

28、首过效应：当药物口服从胃肠道进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身，这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，叫首过效应。

29、首过消除：指从某些药物口服后首次通过肠粘膜和肝脏，被其中的酶代谢灭活，使进入体循环的有效药物量明显减少。

Some drugs are inactivated/metabolized, in the GI tract and liver before entering into the systemic circulation and result in the reduction of actual drug quantity entering into systemic circulation. This process is called first pass elimination

30、生物利用度：由于药物未必能够完全吸收，用进入血液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度，这就是生物利用度。

31、ω氧化：氧化反应常发生在烃链的末端碳上叫ω氧化。

32、ω-1氧化：氧化反应常发生在烃链的末端前一个碳原子上叫ω-1氧化。

33、硫酸酯化结合：The formation of sulfate conjugates is a common biochemical reaction for both endogenous compounds and for drugs and other foreign compounds.

35、葡萄糖醛酸结合：Glucuronide (葡萄糖醛酸) formation is one of the most common routes of drug metabolism and accounts for a major share of the metabolites.

二、简答题：

1、药物化学的内容和任务是什么？

内容：（1）研究药物的构效关系（SAR）。

（2）研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。

（3）阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。

（4）研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。

（5）通过药物分子设计或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定或结构修饰，获得新化学实体，创制可用于临床的药物、发展新药。

任务：（1）不断探索研究和开发新药

（2）实现药物的产业化

（3）为合理用药服务

2、为什么说药物化学是药学领域的带头学科？

药化是建立在化学学科基础上，涉及生物学、医学和药学等各个学科的内容，同时，药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。

3、发掘先导化合物的途径有哪些？

（1）从天然产物活性成分中发现：植物、微生物、动物、海洋生物

（2）通过分子生物学途径发现

（3）通过随机机遇发现

（4）从代谢产物中发现

（5）从临床药物的副作用或者老药新用途中发现

（6）从药物合成的中间体中发现

（7）其他方法：组合化学、反义寡核苷酸、综合技术平台

4、简述前药修饰的目的和主要特征是什么？

目的：（1）增加脂溶性以提高吸收性能

（2）部位特异性

（3）增加药物的化学稳定性

（4）消除不适宜的制剂性质

（5）延长作用时间

主要特征：（1）原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。

（2）前药无活性或活性低于原药。

（3）前药或暂时转运基团无毒性。

（4）前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。

5、药物的第二相生物转换主要有哪几种途径？

答：药物的结合反应是指Ⅰ相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等发生结合反应，产生极性强或水溶性的药理失活结合物。

其反应有如下几种途径：①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③氨基酸结合；④谷光苷肽或巯基尿酸结合；⑤甲基化反应；⑥乙酰化反应。

6、简述苯二氮卓类药物的构效关系

（1）3位引入手性碳产生活性的差别

（2）A环上7位有吸电子基团增加活性

（3）C环上2’位取代基对活性的影响

（4）1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性

（5）4,5位拼入含氧的恶唑环增加药物的稳定性（恶字书77）

（6）生物电子等排体仁有较好的镇静催眠作用（仁书77）

7、巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何制成粉针剂？

答：（1）巴比妥分子中具有酰脲结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解.

（2）苯妥英钠环状具有环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成

二苯基氨基乙酸，并释放出氨。

8、巴比妥类药物的合成一般合成方法中，用卤代烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团，为什么？

答：当引入的两个烃基不同时一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后再引入小基团。这是因为当引入一个大基团后因空间位阻较大不易再接连上第二个基团成为反应副产物。同时当引入一个大基团后原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大也便于分离纯化。

9、巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？

答（1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。（2）水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。

（3）与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。

（4）与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。

10、为什么巴比妥C5次甲基上有两个氢原子必须全被取代才有疗效？

答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小酸性较强在生理pH时几乎全部解离均无疗效。如5位上引入两个基团生成的5,5位双取代物则酸性大大降低在生理pH时未解离的药物分子比例较大这些分子能透过血脑屏障进入中枢神经系统而发挥作用。

11、试分析酒石酸唑比坦上市后人群迅速增大的原因。

答：镇静催眠药在上个世纪60年代前主要使用巴比妥类药物因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒在60年代苯并氮杂卓类药物问世后使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大对呼吸抑制小在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓但可选择性的苯并氮卓ω1型受体结合具有强镇静作用没有肌肉松弛和抗惊厥作用不会引起反跳和戒断综合征被滥用的可能性比苯并氮卓小故问世后使用人群迅速增大。

12、氯丙嗪采用哪三种方法进行结构修饰，得到吩噻嗪类药物。

答：结构改造的部位多数集中在三环上的取代基、10位N上的取代基以及三环的生物电子等排体等三方面。

13、氯丙嗪结构的不稳定性，在空气和日光的作用下，可能有哪些变化？应采取什么措施？答：氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化不稳定，无论其固体或水溶液，在空气和日光中均易氧化变红色或棕色。其溶液可加对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C 等抗氧化剂。均可阻止其变色。应盛于避光容器，密闭保存。

14、写出下列药物在体内的代谢：

（1）吗啡：

（2）可待因：

（3）哌替啶：本品代谢迅速，在肝脏中经脂酶水解生成无活性的哌替啶酸或者脱甲基生成去甲基哌替啶，再水解生成去甲基哌替啶酸，与葡萄糖醛结合后由肾脏排泄。去甲哌替啶无镇痛作用且消除很慢，积累可产生毒性。

（4）美沙酮：在肝脏经N-脱甲基后生成仲氨基，与酮羰基环合生成无活性的吡咯烷衍生物。同时，美沙酮的酮基也可被醇脱氢酶还原生成美沙醇，美沙醇的镇痛作用弱于美沙酮，它经N-脱甲基后得到的是活性镇痛剂去甲基美沙醇和二去甲基美沙醇，半衰期比美沙酮长，因此美沙酮的镇痛作用较长。

15、如何检查吗啡中有无阿扑吗啡，如何检查可待因中混入微量吗啡

答：阿朴吗啡也可被碘溶液氧化，在水及醚存在时，水层为棕色，醚层为红色，利用这个反映可以检查吗啡中有无阿朴吗啡。吗啡与亚硝酸反应，能生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此反应可检查可待因中混入的微量吗啡。

16、合成镇痛药按化学结构分为哪几类？写出代表药。

（1）哌啶类哌替啶

（2）氨基酮类美沙酮

（3）吗啡烃类及苯并吗喃类喷他佐辛

（4）其他药物曲马朵

17、合成镇痛药的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？

答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱

性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。

补充题：

1、地西泮的结构、合成。

2、奥沙西泮的结构

3、苯巴比妥的结构、合成

4、巴比妥的合成通式。

5、苯妥英钠的结构。

6、氯丙嗪的结构与合成（PPT上的）

7、奋乃静的结构

8、吗啡的结构、可待因的结构、哌替啶的结构和合成、酚酞明的合成和结构

9、美沙酮的结构

10、可能的通式、名称、结构或合成，药理活性

1、巴比妥

2、苯妥英钠

3、氯丙嗪

4、酚酞明

5、地西泮