asco2018中的pd-1及其他靶点作用机制

一文简介ASCO 2018中的PD-1及其他靶点作用机制

六月，

对于大多数人来说，

也许是高考月，

也许是购物月。

然而，

在科研界，

尤其是肿瘤医学方面，

六月，

最重要的是一场盛会-ASCO。

ASCO是美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology）的简称，由来自100多个国家的40000多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。ASCO每年都将在年中的时候举办年会。ASCO 2018有超过32000名的肿瘤专家参会。

独占鳌头：PD-1/PD-L1

ASCO 2018收到的摘要有5054篇，其中关于PD-1/PD-L1研究的文章高达679篇。由此可见，PD-1/PD-L1在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。现在全球开展的临床试验超过1000多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。

为什么PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中如此受重视呢

先从免疫检查点机制开始说起。

免疫检查点（Immune checkpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

免疫检查点

PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），碳端酪氨酸残基则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。PD-1与PD-L1在激活的T细胞结合后，促使PD-1的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用。

PD-1是程序性细胞死亡蛋白-1，是重要的免疫检查点。PD-1通过T细胞受体表达于所有T 细胞。当抗原被紧急清除后，PD-1表达水平降低，如果抗原没有被清除，PD-1表达水平就会居高不下（如慢性感染或肿瘤）。初始T细胞活化后，PD-1信号通路调节代谢重组，抑制

葡萄糖和谷氨酰胺代谢的上调，促进CD4+ T细胞内的脂肪分解与脂肪酸氧化，通过微环境中的代谢竞争，使T细胞处于低反应状态，进而促进肿瘤生长。

PD-1/PD-L1免疫抑制机制

PD-1有两个配体，即PD-L1（又称为B7-H1/CD274）和PD-L2（又称为B7-DC/CD273）。两种配体具有不同的表达模式。PD-L1的表达受到炎症细胞因子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等的诱导。PD-L1可以在多种细胞表达，常见于造血细胞，如T细胞、B细胞、DC 细胞和巨噬细胞，以及非造血细胞，如血管和间质血管内皮细胞、胎盘合体滋养细胞和角质细胞。相较之下，PD-L2的表达受到很大的限制，主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（也称CD152），是首先被诱导的负调控因子之一，直接与CD28竞争，与CD80和CD86结合。

T细胞活化是一个高度调节的过程，依靠“双系统”调控。第一信号来自T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的特异性结合，即T细胞识别抗原过程。第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面相应受体或配体相

互作用介导的信号。CD28/B7属于重要的正调控刺激分子，而PD-1/PD-L1和CTLA-4属于负调控刺激分子，保证T细胞不被过度刺激。正如上所说，在肿瘤细胞入侵后，就会利用这一抑制性通路，抑制T细胞的激活，进而产生“免疫逃逸”。而在临床上研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，通过抑制免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。

所有活化T细胞都可表达PD-1，因此它是效应T细胞的标记物。PD-1属于诱导表达蛋白，只有T细胞活化后，PD-1才会被诱导表达。如果T细胞没有被激活，几乎就没有PD-1表达。PD-1除了在活化成熟的T细胞上表达，还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、耐受性T细胞亚型、调节性T细胞（Treg）、记忆性T细胞、T滤泡辅助细胞（TFH）、T滤泡调节性细胞（TFR），以及活化的B细胞、NK细胞、单核细胞、某些髓样细胞和癌细胞等多种细胞表达，在未成熟的朗格汉斯细胞上也有低表达。对于PD-1信号通路而言，表达时间、部位、T细胞分化状态、抗原负荷、炎症水平、代谢状态以及其他因素共同影响PD-1的功能。PD-1在维持保护性免疫与免疫病理学、动态平衡及耐受性之间的平衡中发挥重要作用。

PD-1/PD-L1抑制信号可以通过多种方式维持免疫系统的平衡。经过PD-1通路的信号有助于调节初始T细胞活化、微调T细胞的死亡和功能、T细胞耐受以及免疫平衡。扰乱PD-1通路会严重影响宿主的生理机能。例如，慢性感染和癌症患者常见PD-1及其配体高度持续表达，阻断PD-1通路可以改善T细胞的功能，减少病毒载量和肿瘤负荷。

PD-1是一种真正独特的抑制性受体，其调节信号在免疫稳态、炎症、耐受性、慢性感染和癌症中具有重要作用。PD-1信号传导缺失通常会增强机体对各种感染的免疫控制，有时也会损害宿主免疫力。PD-1通路的关键功能是通过促进炎症反应消退和免疫稳态恢复，限制宿主组织免疫病理学应答。它可以调节动脉粥样硬化引起的炎症反应、记忆性T细胞分化和应答、自身免疫和外周自身反应性T细胞。阻断PD-1可能改变血管屏障的通透性，增加心脏病发作、中风和水肿风险。时间选择是确定PD-1阻断剂是否导致自我耐受故障的关键。肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达：1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达；2. 编码PD-L1的基因扩增（）；3. EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有基因扩增，也可以表现为PD-L1的高表达）；4. 表观遗传学的机制等。

PD-1/PD-L1抑制剂的癌症免疫治疗机制

在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达，其中Υ-干扰素是最重要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2；而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋

巴细胞则是Υ-干扰素的重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制，肿瘤细胞实现自我保护。图3显示了肿瘤细胞如何通过PD-1／PD-L1信号通路抑制肿瘤特异性T细胞功能。

因为PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T 细胞选择性抑制”。应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+T细胞数目显着增加，且T细胞数目的增加与患者的疗效相关。这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对Υ-干扰素介导的信号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+T细胞的功能被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细胞功能得以恢复。

PD-1单克隆抗体的研究已经取得很好的临床治疗效果，已有多种药物批准上市。然而，对于某些癌症，抑制PD-(L)1并不能达到完美疗效，需要联合其他靶点以促进疗效。在ASCO 2018会议上一大亮点就是开发PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗药物靶点，下文将对这部分内容进行简单的总结。

1、OX40

OX40属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员，又称为CD134、ACT45、TNFRSF4，是活化的CD4+T、CD8+T 细胞表面的激活性受体。OX40信号可以激活下游的NF-κB、PI3K 和PKB信号通路，而这些信号的持续激活可以延长T细胞的存活时间，扩展T细胞记忆，促进T细胞的细胞杀伤能力。OX40还可以通过抑制调节性T细胞的分化与活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进而增强效应T细胞的功能。在ASCO 2018的年会摘要中以OX40为靶点的研究有两篇，虽然没有和PD-1/PD-L1联用，但其结果也可以用来评估其联用潜力。

OX40作用机制（来自EJC）

在2017年Cancer Immunology Research杂志上的一项研究结果显示，在小鼠模型中，OX40抗体和PD-1抗体同时给药，会削弱OX40的效果，导致T细胞凋亡，治疗效果比单独用药差。但是在同年的另一项研究中发现，先给小鼠用OX40抗体药，再用PD-1抑制剂，治疗效果比先使用PD-1抑制剂的药效显着改善。也许在联合用药过程中，给药先后的时机对其疗效影响重要。在使用一种免疫疗法时可能会对患者的肿瘤微环境和T细胞信号产生影响，如果再加入一种免疫疗法时，所起的作用可能与预期的不同。

2、NK细胞免疫检查点抑制剂

众所周知，人体的免疫系统由两大部分组成：先天性免疫系统和获得性免疫系统。在肿瘤免

疫疗法中关注度最高的T细胞就属于获得性免疫系统的重要组成部分，既有细胞杀伤作用，又可以对抗原产生记忆。而在先天免疫体统中，研究最多的是同样具体强大肿瘤杀伤能力的NK细胞。正常生理状态下，NK细胞与T细胞一样，处于“静息”状态。KIR是NK细胞表面的一类可以调节NK细胞活性的受体，其中KIR2DL1/2/3和KIR3DL1/2/3属于抑制性受体。肿瘤细胞可以利用这一抑制机制，使HLA与这些抑制受体结合，抑制NK细胞对其识别和杀伤。

在ASCO 2018摘要中，法国研究人员对84位经过PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体或KIR抗体治疗的R/M SCCHN 患者，后续进行化疗，结果显示与单用化疗药物相比，治疗效果有所提高。

NK细胞受体免疫机制（来自STREAM）

3、IL-2或CD122

白介素-2（IL-2）是一种常见的细胞生长因子，在机体免疫系统中起着重要作用，主要负责调节白细胞的免疫活性。IL-2与受体结合后可以刺激CD8+T细胞、NK（、细胞和调节性 T 细胞的增殖。IL-2受体（IL-2R）由α、β、γ三条链组成，主要表达于T细胞表面，通过诱导 T细胞活化来调节机体的免疫能力。IL-2虽然能够激活杀伤性细胞的增殖，但是也会刺激调节T细胞（Tregs）增殖。Tregs具有免疫抑制作用，为了能够做到只激活杀伤性免疫细胞，研究人员开发了CD122激动剂（由β亚单位组成）。

IL-2与不同的受体

CD122主要表达于CD8+ T细胞和NK细胞表面，由β、γ两个亚单位组成)，而Treg细胞表面同时具有IL-2R的α、β、γ三个亚单位，因此其结构不能与CD122激动剂结合。也就是说CD122偏向激动剂可以选择性激活对肿瘤细胞有杀伤性的T细胞和NK细胞。在ASCO 2018年会共有三篇摘要与CD122激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药有关，结果显示联合疗法可以对抗黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等，显着提高患者的客观缓解率。4、CCR4

CCR4作为趋化因子受体家族的一员，是CCL2、CCL4、CCL5、CCL17和CCL22等因子的受体。CCR4主要表达于两类细胞：一是过表达于外周T细胞淋巴瘤细胞（CTCL）；二是表达于正常的Th2细胞、调节性T细胞和NK细胞。CCR4与相应配体结合可以调节调节性T细胞和NK 细胞等免疫细胞的功能，过表达于CTCL细胞表面的CCR4可以作为特异性治疗靶点，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。在此次ASCO涉及CCR4的报告不多，但与PD-1/PD-L1联合疗法有五项。

CCR4作为T细胞免疫治疗的靶点（来自Blood Journal）

5、CXCR4

CXCR4是趋化因子受体-4，属于G蛋白偶联受体超家族，具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞动态平衡的生物学功能，在多种癌症细胞中表达，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和多发性骨髓瘤中。在ASCO摘要中，有六篇摘要与CXCR4相关，在肿瘤治疗过程中使用了五种CXCR4拮抗剂，并取得良好的治疗效果。已经有多篇文献报道了CXCR4拮抗剂与PD-1抑制剂联合免疫疗法的治疗效果。

CXCR4相关信号通路（来自PLOS）

6、CD73

CD73是NT5E基因编码的胞外-5'-核苷酸酶，将细胞外AMP转化为腺苷的关键酶。CD73在多种肿瘤细胞过表达，不仅抑制免疫细胞功能，还可直接刺激肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，以及肿瘤血管生成。在本次ASCO的五篇CD73相关的研究中，证实了CD73的高表达量与癌症发展的关系，以及CD73在癌症免疫治疗中的重要作用。联合PD-1抑制剂免疫疗法，可以产生更多效应细胞。

CD73胞外机制（来自CellPress）

7、GITR

GITR是肿瘤坏死因子受体超家族中的一员，在调节性T细胞中表达量最高，在效应T细胞中也有表达。尤其是当Teff细胞被激活后，GITR表达量会在短时间内快速升高。激活Teff 细胞表面的GITR，可以促进Teff细胞的增殖和存活。而Teff细胞作为消灭肿瘤细胞的“主力军”，在其数量和活性提升后，可以提高免疫治疗的效果。。同时，当抗体和 Treg 表面的GITR 结合后，GITR 通路可以促使 Treg 细胞衰竭。Treg 作为具有抑制 Teff 功能的细胞，诱发其衰竭可以间接的起到激活 Teff 功能的效果。所以针对 GITR 的抗体会有”一箭双雕”的双重功效，能全面武装免疫系统去攻击肿瘤细胞。

GITR作为免疫治疗靶点在T细胞中的作用模式（来自EJC）

8、LAG-3

LAG-3也被称为CD223，属于免疫球蛋白超家族，在激活的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面广泛表达，与CD4有20%的相似度。LAG-3配体之一是主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子，亲和力强于CD4。肿瘤细胞通过自身表达MHCⅡ类分子结合并激活免疫细胞表面的LAG-3，逃避免疫抑制。膜表面的LAG-3具有免疫抑制作用，但可溶性LAG-3却是抗原递呈细胞的激活剂，可以激活DC细胞、CD8+T细胞，增进免疫反应。在ASCO 2018的摘要中，LAG-3抗体与PD-1单抗联合治疗晚期癌症。

LAG-3作用机制（来自Immunology）

肿瘤免疫疗法已经连续几年成为ASCO关注的“重头戏”。作为免疫疗法的核心成员，

PD-1/PD-L1成为了炙手可热的靶点，已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂药物每年都会有几十亿美金的利润，与之相关的临床研究也有几千例。在今年的ASCO会议上，和肿瘤免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验更是备受瞩目，如上所列靶点仅仅是一部分。

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化疗药物的作用机理

化疗药物的作用机理抗肿瘤药物种类繁多，其作用机理各不相同，根据药物的作用点不同可以将其作用机理归纳如下。一、干扰核酸的合成代谢：大多数化疗药物主要是通过阻碍核酸特别是DNA成分的形成和利用，而起到杀伤细胞的作用。这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物质相似。 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷等药物在体内的衍生物可抑制脱氧胸嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧脲嘧啶核苷酸的甲基化，从而影响DNA合成。 2.抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，导致5，10-二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧脲苷酸不能接受来自5，10-二甲基四氢叶酸的碳单位形成脱氧胸苷酸，DNA合成受阻。 3.阻止嘌呤核苷酸合成：巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）转变为鸟苷酸和腺苷酸，又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）转变为磷酸核糖胺（PRA），从而影响RNA和DNA合成。二、直接与DNA作用干扰其复制等功能：氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化剂和博莱霉素、丝裂霉素等抗生素，这类此物具有活泼的烷化基团，能与核酸、蛋白质中的亲核基团（羧基、氨基、巯基、磷酸根等）发生烷化反应，以烷基取代亲核基团中的氢原子，引起DNA双链间或同一链G、G 间发生交叉联结，使核酸、酶等生化物质结构和功能损害，不能参与正常代谢。三、阻止防锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春碱类和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使防锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两极移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。四、抑制蛋白质合成：放线菌素D、玫瑰树碱等能嵌入到DNA双螺旋链间形成共价结合，破坏DNA模板功能，阻碍mRNA和蛋白质的合成；L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺水解，使肿瘤细胞合成蛋白质的原料L-门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；三尖杉酯碱使核蛋白体分解，抑制蛋白质的合成的起始阶段。许多学者致力于开发不同作用机理的新药，取得了可喜的成果，相继提出了

抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。烷化剂烷化剂可以进一步分为：氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物：胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。

肿瘤药物的分类及作用机制

肿瘤药物地分类及作用机制烷化剂氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（）、异环磷酰胺（）目前广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、对乳腺癌、肺癌有一定地疗效. 副作用：骨髓以致、脱发、消化道反应，可引起出血性膀胱癌，故使用此药时应鼓励患者多饮水. 抗代谢药物胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶又称（我科代表使用）. 不良反应：用药天出现消化道黏膜损伤.例如口腔溃疡、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，一周后引起骨髓抑制.个人收集整理勿做商业用途临床上比如我科恶性葡萄胎、长时间连续点滴此类药物应做好患者地口腔护理，指导患者口腔清洁地方法，预防严重地口腔黏膜炎发生.个人收集整理勿做商业用途二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（）一般用甲酰四氢叶酸（）解除地毒性. 不良反应：口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎甚至肠穿孔而死亡. 抗肿瘤抗生素我科常用药物：放线菌素、博莱霉素、红霉素红霉素：心脏毒性、骨髓抑制此药外渗引起组织溃疡坏死.临床上使用时注意静脉地选择，加药时护士要守侯床旁，保证药物顺利输入，发现药物外渗时，及时拔针，给予局部封闭，金黄散中药外敷，预防组织坏死.个人收集整理勿做商业用途放线菌素：用药注意事项同上. 博莱霉素：可引起皮肤反应，表现为色素沉着，皮炎、角化增厚、皮疹.还可引起肺组织地纤维化，用药期间应注意检查肺部.本药临床上可致高热，用药前一般前分钟口服消炎痛可缓解.个人收集整理勿做商业用途抗肿瘤植物药．长春新碱和紫杉醇长春新碱：不良反应为血液毒性、消化道反应、恶心、呕吐、周围神经毒性，表现为之间麻木、四肢疼痛、肌肉震颤.个人收集整理勿做商业用途紫杉醇：过敏反应，用药前询问过敏史.用药时应预防过敏反应地发生，使用中慢滴小时，同时监测生命体征，发现过敏反应应立即停药，静脉输入紫杉醇应使用聚丙烯输液管，不可使用聚乙烯输液管.个人收集整理勿做商业用途铂类抗肿瘤药顺铂，卡铂，奥沙利铂 . 顺铂：消化道反应，肾脏毒性，其次还有骨髓抑制、听毒性均与剂量无关，故用药前先检查肾功能及听力，并注意鼓励患者多饮水或输液强迫利尿.并做好患者地饮食宣教，以少食多餐，清淡饮食为主.个人收集整理勿做商业用途 . 卡铂：髓抑制较重，而且禁用生理盐水，应使用葡萄糖，否则会引起比顺铂更严重地肾脏毒性. 奥沙利铂：外周毒性表现为遇冷痉挛，所以患者在用药一周内禁冷，以防喉挛引起窒息.

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)

前言药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。此外，肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见《肿瘤个体化治疗的检测技术指南》。本指南起草单位：中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所，并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订。本指南起草人：周宏灏、陈小平、张伟、刘昭前、尹继业、李智、李曦、唐洁、俞

药剂的作用机理

药剂的作用机理杀虫剂———— 一、有机磷：（化学性神经毒剂）抑制乙酰胆碱酯酶，二、菊酯类：（物理性神经毒剂）使神经膜上的Na+闸门关闭延迟，引起不正常的动作电位。三、杂环类： 1、锐劲特：抑制昆虫r-氨基丁酸为递质的神经传导系统。 2、溴虫腈：溴虫腈是一种杀虫剂前体，其本身对昆虫无毒杀作用。昆虫取食或接触溴虫腈后在昆虫体内，溴虫腈把过多功能氧化酶转变为具体杀虫活性化合物，其靶标是昆虫体细胞中的线粒体。使细胞合成因缺少能量而停止生命功能，打药后害虫活动变弱，出现斑点，颜色发生变化，活动停止，昏迷，瘫软，最终导致死亡。四、阿维菌素: 作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。（神经传递介质有两种；1、兴奋性传递介质如乙酰胆碱，需要乙酰胆碱酯酶降解，否则兴奋会一直持续下去；2、抑制性传递介质如GABA，如果没有GABA受体将其降解，“就会对对神经传导产生抑制”。）五、阿克泰：有效成分干扰昆虫体内神经的传导作用，其作用方式是模仿乙酰胆碱，刺激受体蛋白，而这种模仿的乙酰胆碱又不会被乙酰胆碱酯酶所降解，使昆虫一直处于高度兴奋中，直到死亡。六、烯啶虫胺：主要作用于昆虫神经，抑制乙酰胆碱酯酶活性，作用于胆碱能受体，直接刺

激副交感植物神经节骨骼肌神经肌肉接头处，对昆虫的神经轴突触受体具有神经阻断作用。七、多杀菌素（菜喜）可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点不同于烟碱和吡虫啉。多杀菌素也可以影响GABA受体，但作用机制不清。八、茚虫威（安打）阻断昆虫神经细胞内的钠离子通道，使神经细胞丧失功能。九、昆虫生长调节剂类 1、虫酰肼：是一种蜕皮激素兴奋剂，它模拟昆虫荷尔蒙蜕皮激素来控制蜕皮进程，诱导致命的早熟蜕皮，引起变形和影响昆虫繁殖。该药模拟一种蜕皮激素作用，使“早熟的”蜕皮开始后却不能完成。在虫酰肼的刺激下产生过量蜕皮激素，促成不正常的蜕皮过程，使昆虫在未达到蜕皮的时候促使幼虫提前蜕皮，干扰昆虫的正常生长发育，最后昆虫因不能正常蜕皮而死亡。 2、氟铃脲：抑制昆虫表皮细胞几丁质的合成和抑制害虫吃食速度。 3、卡死克：抑制昆虫几丁质的合成，使害虫不能正常脱皮变态而死。 4、灭蝇胺：诱使双翅目幼虫和蛹在形态上发生畸变，成虫羽化不全或受抑制。九、氨基甲酸酯类：跟有机磷类似，也是乙酰胆碱酯酶抑制剂，但是其抑制作用是可以恢复的。（有机磷类的抑制作用不可恢复） 20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂（杜邦康宽5毫升*50\盒）：是通过激活害虫肌肉中的鱼尼丁受体，导致内部钙离子无限制地释放，使昆虫肌肉松弛性麻痹，阻止肌肉收缩，从而使害虫迅速停止取食，出现肌肉麻痹、活力消失、瘫痪，直至彻底死亡。害虫从取食到瘫痪，停止危害，仅仅需要大约7分钟的时间。鱼尼丁是一种肌肉毒剂，主要作用于钙离子通道，影响肌肉收缩，使昆虫肌

常用药物的药理作用

常用药物的药理作用 15、去甲肾上腺素 1 ）兴奋心脏 2）收缩血管 3）升高血压 16、盐酸肾上腺素 1）兴奋心脏 2）对皮肤、粘膜及内脏血管有收缩作用；对骨骼肌及冠状动脉有扩张作用； 3）收缩压、舒张压均可升高 4）松弛支气管平滑肌；使粘膜血管收缩，降低毛细血管通透性，减轻或消除粘膜充血或水肿5）促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖 17、异丙肾上腺素 1）兴奋心脏 2 ）舒张血管，使收缩压升高而舒张压下降，脉压增大 3）扩张支气管 4）促进脂肪分解 18、硫酸阿托品 1）抑制腺体分泌 2）扩瞳、升高眼压、调节麻痹 3 ）解除平滑肌痉挛 4）解除迷走神经对心脏抑制 5 ）扩张血管，改善微循环 6 ）解救有机磷酸脂类中毒 19、盐酸利多卡因 1 ）局部麻醉 2）抗心律失常 20、尼可刹米直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2的敏感性；也可刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快。 21、洛贝林通过刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢。 22、间羟胺 1）收缩血管、升高血压作用较去甲肾温和、缓慢而持久 2 ）心肌收缩力增强，可使休克患者心排血量增加 3）较少引起心悸和心律失常 4）收缩肾血管作用较弱，较少引起少尿、无尿 23、盐酸多巴胺 1）兴奋心脏 2）大剂量应用时，表现为血管收缩。外周阻力增加，故收缩压和舒张压均升高 3）治疗量时产生排钠利尿作用；大剂量应用时使肾血管明显收缩，肾血流量减少。 24、西地兰 1）正性肌力作用显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心排血量，从而解除心衰的症状 2）负性频率作用减慢心率的作用 3）对心肌电生理的影响降低窦房结自律性，减慢房室传导速度，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率

抗癌药物作用机理及作用靶点

抗癌药物作用机理及作用靶点一、常见抗癌药物总作用机理二、常见抗癌药物作用机理 1. 氮芥氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M 期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。【适应症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。 2.环磷酰胺环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷

化剂类免疫剂。【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰 DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作用最明显。【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显着免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。 3. 塞替派本品为20 世纪50 年代初期合成的抗肿瘤药，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA 发生交叉联结，干扰DNA 和RNA 的功能，改变DNA 的功能，故也可引起突变。体外试验显示可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致

asco2018中的pd-1及其他靶点作用机制

一文简介ASCO 2018中的PD-1及其他靶点作用机制六月，对于大多数人来说，也许是高考月，也许是购物月。然而，在科研界，尤其是肿瘤医学方面，六月，最重要的是一场盛会-ASCO。 ASCO是美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology）的简称，由来自100多个国家的40000多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。ASCO每年都将在年中的时候举办年会。ASCO 2018有超过32000名的肿瘤专家参会。独占鳌头：PD-1/PD-L1 ASCO 2018收到的摘要有5054篇，其中关于PD-1/PD-L1研究的文章高达679篇。由此可见，PD-1/PD-L1在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。现在全球开展的临床试验超过1000多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。为什么PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中如此受重视呢先从免疫检查点机制开始说起。免疫检查点（Immune checkpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

常见药物的药理作用特点与机制

第一重点：药物的药理作用（特点）与机制 1. 毛果芸香碱：M样作用，M受体激动药（用阿托品拮抗）。缩瞳、调节眼内压和调节痉挛。用于青光眼。 2. 新斯的明：胆碱脂酶抑制剂。用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留，阵发性室上性心动过速，肌松药的解毒。禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻，尿路阻塞。M样作用可用阿托品拮抗。 3. 碘解磷定：胆碱脂酶复活药，有机磷酸酯类中毒的常用解救药。应临时配置，静脉注射。 4. 阿托品：M受体阻滞药。竞争性拮抗Ach或拟胆碱药对M胆碱受体的激动作用。用于解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，虹膜睫状体炎，眼底检查，验光，抗感染中毒性休克，抗心律失常，解救有机磷酸酯类中毒。禁用于青光眼及前列腺肥大患者禁用。用镇静药和抗惊厥药对抗阿托品的中枢兴奋症状，同时用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗“阿托品化”。同类药物莨菪碱。合成代用品：扩瞳药：后马托品。解痉药：丙胺太林。抑制胃酸药：哌纶西平。溃疡药：溴化甲基阿托品。 5. 东莨菪碱山莨菪碱作用特点：东莨菪碱中枢镇静及抑制腺体分泌作用强于阿托品。还有防晕止吐作用，可治疗帕金森氏病。山莨菪碱可改善微循环。主要用于各种感染中毒性休克，也用于治疗内脏平滑肌绞痛，急性胰腺炎。 6. 筒箭毒碱：肌松作用，全麻辅助药。呼吸肌麻痹用新斯的明解救。 7. 琥珀胆碱：速效短效肌松药，插管时作为全麻辅助药。禁用于胆碱酯酶缺乏症病人，与氟烷合用体温巨升的遗传病人，青光眼，高血钾患者（持续去极化，释放K过多）如偏瘫、烧伤病人，以免引起心脏意外。使用抗胆碱脂酶药患者禁用。 8. 去甲肾上腺素：α受体激动药。用于休克，上消化道出血。不良反应有局部组织坏死，急性肾功能衰竭，停药后的血压下降。禁用于高血压、动脉粥样硬化，器质性心脏病，无尿病人与孕妇。主要机理为收缩外周血管。 9. 去氧肾上腺素（苯肾上腺素）：α1受体激动药，防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。速效短效扩瞳药。 10. 可乐定：α2受体激动药。用于降血压。中枢性降压药。降压快而强，使用于中度高血压。尚可用于偏头痛以及开角型青光眼的治疗，也用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。（见后） 11. 肾上腺素：α、β受体激动药。用于心脏停搏，过敏性休克，支气管哮喘，减少局麻药的吸收，局部止血。不良反应：剂量过大可发生心律失常，脑溢血，心室颤动。禁用于器质性心脏病，高血压，冠状动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进及糖尿病。主要机理为兴奋心脏，兴奋血管，舒张支气管平滑肌。 12. 多巴胺：α、β受体激动药。作用特点：主要激动多巴胺受体，也能激动α和β1受体，用于抗休克。可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。（对肾脏的特色是直接激动肾脏的多巴胺受体，增加肾脏血流量，排钠利尿，注意补充血容量，纠正酸中毒）。可用于抗慢性心功能不全。 13. 间羟胺作用特点：激动α受体，作用弱而持久，用于各种休克早期。 14. 麻黄碱：α、β受体激动药，较肾上腺素弱而持久。特点是有中枢作用。可产生快速耐药性，停药一定时间后可恢复。用于防止低血压，治疗鼻塞，过敏，缓解支气管哮喘。大量长期应用可引起失眠、不安、头痛、心悸。

药物作用的基本原理

药物作用的基本原理药物对机体的作用机体对药物的作用影响药物效应的因素药物对机体的作用药物作用的基本规律药物作用药物效应药物作用的选择性选择性——是指多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织产生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不产生作用。选择性高的药物，针对性强选择性低的药物，针对性差，作用范围广选择性是相对的，与剂量密切相关药物作用的量-效关系剂量与反应剂量（dose）——一般是指药物每天的用量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素。包括：无效量最小有效量（阈剂量）治疗量（常用量）最小中毒量致死量最大有效量（极量）参数相近名词定义无效量不出现药效的剂量最小有效量阈剂量引起效应的最小药物剂量或浓度治疗量常用量大于阈剂量，小于极量极量最大有效量国家药典规定的某些药物的用药极限量最小中毒量出现中毒反应的最小剂量最小致死量出现病例死亡的最小剂量

反应（效应）量反应——是指药物效应的强弱用数量表示的反应，如血压、心率、血脂、平滑肌收缩或舒张程度等。质反应——也称全或无反应，是指药物效应的强弱用阳性或阴性反应率来表示的反应，如死亡、惊厥、麻醉等。量-效曲线是以药物的效应为纵坐标，剂量（或血药浓度）为横坐标所作的曲线图。量反应量-效曲线质反应量-效曲线变量参数意义效能最大效应（E MAX）继续增加药物剂量其效应不再继续增强，是药理效应的极限。效能高的药物可取得更强的治疗效果强度效价指能引起等效反应的相对剂量或浓度。其值越小，效价越大。强度高的药用量小量-效变化速度斜率斜率大的药物剂量稍有增减，效应即有明显变化。差异（生物变异性）标准差纵向表示给予同一剂量而产生不同效应，横向表示产生同一效应需给予不同剂量。

药理学笔记：药物的药理作用和机制

药理学笔记：药物的药理作用和机制药物的有毒或无毒，是通过临床实践与实验研究得知，一味药是否具有毒性，应主要靠下述几点确定。一、含不含有毒成分近代，医药学家运用化学手段，从许多中药里提取分离出有毒成分，从而科学地初步揭示了”毒”的本质，为确定药物的有毒与无毒提供了可靠的依据。即药物的有毒与无毒，是由其所含物质成分对人体有无毒性而决定的。了解这些有毒化学成分是正确认识和使用有毒中药的前提，因为只有这样才能有目的地采取必要方法减轻和消除其毒性。其有毒化学成分主要为生物碱、强心甙、氢氰酸、皂甙、马兜铃酸、毒蛋白类及神经毒、心脏毒、凝血毒、出血毒、砷和汞重金属等。药如马钱子有大毒，是因其含士的宁；巴豆有大毒，是因其含巴豆毒素；香加皮有毒，是因其含强心甙；砒霜有剧毒是因其含有砷元素；斑蝥有大毒，是因其含有斑蝥素等等。二、整体是否有毒 1、就单味药而言，由于中药大多是多成分的天然药物，每种成分又受到所含其他成分的制约，有毒成分也不

例外。致使有些含有毒成分的中药，在整体上并不显示有毒。如有人指出有的中药在有毒成分存在的同时，还会有某些相应拮抗成分，药如人参皂甙b、c有溶血作用，但人参皂甙 a则有抗凝血作用，故人参总体并不显示溶血作用。有的中药，虽含有毒成分，但因含量微小，作为整体中药往往不显示毒性，如甜杏仁、桃仁、郁李仁等。由此可知，中药的毒性成分与整体毒性，既有内在联系，又有差异。一般说，有毒的药物必含有毒成分，而含有毒成分的药物，整体不一定显示毒性。故在判定某味中药是否有毒时，除注意研究其是否含某种毒性化学成分外，还应从整体角度去研究它是否能毒害人体。 2、中医治病，常采用复方形式，通过合理配伍，可以减轻或消除中药的毒性，在中药中的相杀就是减轻或消除其毒副作用的配伍方法。三、用量是否适当中药的使用剂量适当与否，是确定中药整体有无毒性的又一依据。量变可导致质变，有不少中药，在一定条件下，随着药量的适宜或超过，可对个体表现出无毒或有毒。《诸病源候论。卷二十六，服药失度候》云：”凡合和汤药，自有限制，至于圭铢分两，不可乖违，若增加失宜，变生他疾，……亦能致死。”药如关木通，古本草对其并无有毒的记载，成人常用量为3～10g，依据临床报道，若一次用量

抗肿瘤药物的作用机制与分类

抗肿瘤药物的作用机制与分类概论恶性肿瘤的特点：分化程度低且无限增殖，具有侵袭性，结构及功能均不成熟，呈幼稚状。恶性肿瘤的治疗：手术治疗、化学（药物）、放射治疗和生物治疗等综合措施。药物治疗恶性肿瘤的策略： ?诱导肿瘤细胞分化进而变成正常成熟细胞； ?诱导肿瘤细胞凋亡或失去侵袭性不再危害机体； ?破坏肿瘤细胞生长环境； ?抑制肿瘤细胞生长增殖以控制其发展（临床应用最广泛）。图片来源：光大证券研究所当下肿瘤细胞在生长增殖过程中与正常细胞结构或功能的本质性区别尚待发现，故而，大多数抗肿瘤药物具有低的治疗指数并对正常细胞产生细胞毒作用，且往往缺乏对肿瘤细胞的针对性，具有非选择性细胞毒性作用。

抗肿瘤药物的作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的增殖周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。该过程分为四期（时相）： 1.G1期（DNA合成前期） 2.S期（DNA合成期） 3.G2期（DNA合成后期或有丝分裂准备期）

4.M期（有丝分裂期）在G1/S期、S/G2期、G2/M期的交界时段存在着细胞周期时相控制点，精密地控制着细胞周期的运行。二、抗肿瘤药物对细胞周期影响的特异性分类 1、细胞周期非特异性抗肿瘤药物（CCNSA）药物作用：破坏DNA结构、影响其复制或转录功能的药物；抑制或杀灭增殖周期各时相的细胞，以及G0期细胞，产生细胞周期非特异性的抗肿瘤作用。药物特点： ●杀灭肿瘤细胞的作用强，呈剂量依耐性。 ●在机体能够耐受药物毒性的限度，剂量越大，杀灭肿瘤细胞的效果越好。药物代表：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。 2、细胞周期特异性抗肿瘤药物（CCSA）药物作用：影响DNA合成（抑制S期）或抑制有丝分裂（抑制M期）药物特点： ●杀伤肿瘤细胞的作用较弱，达到一定作用后，再增加剂量其作用也不增加； ●药物作用呈时间依耐性，需要一定的时间才能发挥效果。药物代表：碱类药物、抗代药物、紫杉醇类、鬼臼毒素类。

西医化疗药物的药理作用机制

西医化疗药物的药理作用机制 (2008-05-06 21:55:21) 转载▼ 标签：分类：健康健康第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。

降糖药物作用机理

降糖药物作用机理令狐采学吡格列酮噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵当，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不合，本品不是一个胰岛素促排泄药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体γPPARγ 1 ，PPARγ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。格列本脲 1.安慰胰腺胰岛β细胞排泄胰岛素，先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和排泄胰岛素的功能； 2.通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分化和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少； 3.也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降高空腹血糖和餐后血糖格列齐特本品是第二代磺酰脲类降血糖药，作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，增进胰岛素排泄，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。本品经植物实验和临床使用证明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变。

二甲双胍降糖机制 ①本品的降糖机制和磺脲类不合，它欠亨过安慰胰岛素排泄，其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，植物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20%。 ②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。 ③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，由于胰岛素抵当是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数量从而改良NIDDM病人对胰岛素的敏感性。植物试验证明本品还有受体后作用，使胰岛素安慰的糖元生成增加，胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。

药剂的作用机理

药剂的作用机理杀虫剂------- 一、有机磷：（化学性神经毒剂）抑制乙酰胆碱酯酶，二、菊酯类：（物理性神经毒剂）使神经膜上的Na+闸门关闭延迟，引起不正常的动作电位。三、杂环类： 1、锐劲特：抑制昆虫r-氨基丁酸为递质的神经传导系统。 2、溴虫腈: 溴虫腈是一种杀虫剂前体，其本身对昆虫无毒杀作用。昆虫取食或接触溴虫腈后在昆虫体内，溴虫腈把过多功能氧化酶转变为具体杀虫活性化合物，其靶标是昆虫体细胞中的线粒体。使细胞合成因缺少能量而停止生命功能，打药后害虫活动变弱，出现斑点，颜色发生变化，活动停止，昏迷，瘫软，最终导致死亡。四、阿维菌素：作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂Y氨基丁酸（GA-BA），促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。（神经传递介质有两种；1、兴奋性传递介质如乙酰胆碱，需要乙酰胆碱酯酶降解，否则兴奋会一直持续下去；2、抑制性传递介质如GABA，如果没有GABA受体将其降解，“就会对对神经传导产生抑制”。）五、阿克泰：有效成分干扰昆虫体内神经的传导作用，其作用方式是模仿乙酰胆碱，刺激受体蛋白，而这种模仿的乙酰胆碱又不会被乙酰胆碱酯酶所降解，使昆虫一直处于高度兴奋中，直到死亡。六、烯啶虫胺：主要作用于昆虫神经，抑制乙酰胆碱酯酶活性，作用于胆碱能受体，直接刺激副交感植物神经节骨骼肌神经肌肉接头处，对昆虫的神经轴突触受体具有神经阻断作用。

药物及作用机理

二、药物的剂型 1. 定义：大多数药物的原料一般不宜直接用于动物疾病的防治，必须经加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称剂型。粉剂、片剂、注射剂等 2. 剂型的分类：药物多种多样，按其来源可分为以下类型：（1）液体剂型：如：注射剂（针剂）、乳剂、煎剂、浸剂，等。（2）气体剂型：如：喷雾剂；（3）半固体剂型：如：软膏、糊剂；（4）固体剂型：如：粉剂、片剂、胶囊剂（2）不良反应： A. 副作用：常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不适反应。副作用是可预见的，但很难避免。 B. 毒性反应：用药量过大或用药时间过长而引起的不良反应。 C. 变态反应：机体受药物刺激发生异常免疫反应，引起生理功能障碍或组织损伤，又称过敏反应。过敏原可是药物、药物杂质、药物代谢物等 D. 继发性反应：药物治疗后引起的不良后果，又称治疗矛盾。 E.后遗反应：停药后药物浓度已达到最低有效浓度以下时残存的药物效应。 F. 停药反应：停药后原有疾病加剧的现象。又称回跃反应。

四、药动学 1. 药物代谢动力学：研究药物在体内的浓度随时间发生变化规律的学科。简称药代动力学或药动学。 2. 药物在体内的基本过程：（1）吸收：指药物从用药部位进入血液循环的过程。药物吸收的快慢或难易受药物理化性质、浓度、给药方式等因素影响（2）分布：指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。（3）生物转化：药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程。过去称为代谢。主要生物转化器官为肝脏（4）排泄：药物的原形或代谢产物通过各种途径从体内排出的过程。

五、影响药物作用的因素 1. 药物方面的因素：（1）药物的化学结构与理化性质：如：氯霉素与氟苯尼考。（2）药物的剂量：指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。（3）药物的剂型：药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程。过去称为代谢。主要生物转化器官为肝脏（4）药物的储藏与保管：如漂白粉接触二氧化碳、光、热易失效。（5）药物的相互作用：如协同（辅药）和拮抗 2. 给药方法方面的因素：（1）给药途径：口服、注射、浸泡，等。（2）给药时间：（3）用药次数与反复用药： 3. 动物方面的因素：（1）种属差异：如：淡水白鲳、鳜鱼和虾对敌百虫敏感。（2）生理差异：不同年龄、性别的动物对药物敏感性存在差异。（3）个体差异：同种动物的不同个体之间对药物敏感性存在差异。（4）机体的机能和病理状况：如肝功能障碍，肾功能不全，等。 4. 环境方面的因素：（1）水温和湿度：药效一般与温度呈正相关，温度升高10度，药效提高1倍。（也有例外）（2）有机物：水体中有机物存在有时会影响药效。（3）酸碱度：酸性药物、阴离子表面活性剂和四环素等在碱性水体中作用弱；碱性药物、磺胺类药物和阳离子表面活性剂随pH升高药效增强。（4）其他：如溶解氧、光照，等。第二节水产药物的种类和选择一、药物的种类根据药物作用对象的不同，可将药物分为以下类型： 1. 抗病毒药：如聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)、免疫制剂、病毒灵、中草药等； 2. 抗菌药：包括抗生素、磺胺类、呋喃类、抗菌中草药、疫苗等； 3. 杀真菌药：如孔雀绿、亚甲基蓝和制霉菌素等； 4. 杀藻类药和除草剂：如硫酸铜、敌草快等。

药物作用靶点

药物作用靶点逐个数时间:2008-01-07 14:42:00 来源:食品商务网大多数药物通过与器官、组织、细胞上的靶点作用，影响和改变人体的功能，产生药理效应。由于药物结构类型的千差万别，因而呈现诸多作用靶点。有些药物只能作用在单一靶点上，有些药物可以作用在多个靶点上。目前已经发现的药物作用靶点约有500个。研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。 “斩草除根”型：以核酸为作用靶点的药物核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质。干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等。作用于RNA靶点的药物：包括利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成；抗肿瘤药阿糖胞苷、氟尿嘧啶、放线菌素Ｄ、柔红霉素、多柔比星、普卡霉素等，作用机制是抑制RNA的合成。作用于DNA靶点的药物：包括喹诺酮类抗菌药，作用机制是阻断DNA的合成；抗病毒药阿昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷、齐多夫定等，作用机制是干扰DNA的合成；抗肿瘤药氮芥、环磷酰胺、塞替派、甲氨蝶呤、羟基脲、丝裂霉素、博来霉素、白消安、顺铂、喜树碱等，作用机制是破坏DNA的结构和功能。

药物作用机制

第二节药物作用机制一、非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1．渗透压作用硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用 2．脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用 3．影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸） 4．络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒 5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌二、特异性药物作用机制特异性药物的作用与化学结构密切相关。如： 1．干扰或参与代谢过程影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶；碘解磷定复活胆碱酯酶。2．影响生物膜的功能抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。3．影响体内活性物质乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4．影响递质释放或激素分泌麻黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放递质。格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。

5．影响受体功能受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位。配体：（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质外源性配体：药物 D + R ===== DR →??????→ E 【受体类型】根据分布部位 1．细胞膜受体 2．胞浆受体 3．胞核受体根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点 1．含离子通道的受体 2．G蛋白偶联受体 3．具有酪氨酸激酶活性的受体 4．调节基因表达的受体【受体命名】药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。【受体学说】（一）占领学说（二）备用受体学说（三）速率学说（四）变构学说（五）能动受体学说【药物与受体结合作用的特点】 1）高度特异性（specificity） 2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。 3）受体占领的饱和性（saturality） 4）可逆性（reversibility）复合物解离出药物原形。 5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型

磺胺类药物的作用机理与应用

常见磺胺类药物简介及合理应用指导胡树罗浩万硕摘要：磺胺药（Sulfonamides）为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等优点。有的磺胺药（如磺胺嘧啶，SD）能通过血脑屏障渗入脑脊液、作用稳定、且药效不易消失。但如果使用磺胺药缺乏科学的指导往往会带来一系列严重的不良反应，如何合理的使用磺胺类药物是本文介绍的重点。关键字：磺胺药应用指导引言磺胺类药是人工合成的应用最早的化学药品。由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便.既可注射用又可内服。特别是高效、长效、广谱的磺胺药和增效剂使磺胺类药品在临床上的应用仅次于抗生素。但磺胺类药品同时也存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点。如使用不当会出现很多问题。正文 1.常见的磺胺药 1.1磺胺药的合成及结构 1.1.1磺胺药的基本结构一类具有抑菌活性的化学合成药，为对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物： 1.1.2磺胺药基本的合成方法

磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺（退热冰）为起始原料，经磺酸氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯。对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)。磺胺与硝酸胍、纯碱熔融，处理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种，现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体。磺胺嘧啶和磺胺甲基异異塞唑的生产方法不同。①磺胺嘧啶：在N,N′- 二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应，所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应，即得磺胺嘧啶钠盐，再经酸析和精制便得成品。②磺胺甲基异異塞唑：草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯，与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异異塞唑-3-甲酸乙酯。经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解，便得3-氨基-5-甲基异異塞唑。后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合，便得乙酰化物，最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。 1.2短效及中效磺胺 1.2.1 磺胺噻唑（ST）国内作为消炎片单独使用，也和SD、SM2!联合作为三磺合剂。本品疗效虽然较好，但毒性强、副作用多，有被其他磺胺药取代的趋势 1.2.2磺胺嘧啶（SD）仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均较好，口服后有较多药物（40%-80%）进入脑脊液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于其半衰期为17h，宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期（每4-6h 1 次，每次1g）显然是过大和过短。 1.2.3 磺胺甲基嘧啶（SM1）抗菌作用和疗效与SD 大致相同，其最大缺点为出现血尿和结晶尿的机会较多。其半衰期为24h.，已和一些长效磺胺如SMP、SMD 等的半衰期相接近，因此以往的服药方法，每日2-3h 次，每次1-2g 可能不妥当，也可能是结晶尿之所以较多的重要原因之一。 1.2.4 磺胺二甲基嘧啶（SM2）抗菌作用较弱，临床疗效也较SD和SM1为差，其优点为不易出现血尿或结晶尿。本品及其乙酰化衍生物均比较易于溶解，毒性较低，也是三磺合剂中主要成分之—。 1.2.5 磺胺二甲异嘧啶抗菌作用较SD差，但较SM1为强。本品的主要优点为乙酰化率低，