生产质量管理规范GMP文件

生产质量管理规范G M P

文件

The latest revision on November 22, 2020

1.目的

为GMP内部审计提供工作规程

2.适用范围

在公司内部进行审计时应遵循此规程。

3.责任者

GMP审计员

4.定义

无。

5.安全注意事项

不适用于本规程。

6.规程

编制年度内部质量审计计划，每月提交具体审计时间表。

实施GMP审计

依据《GMP审计手册》和《GMP实施指南》

步骤

*人员-着装，操作是否符合GMP。如：鞋，手套，口罩，首饰，化妆

*物料/废品-与MO/PKO上的批号是否相同，废品是否存放在指定区域或处理，并批准和记录*文件/标签-SOP是否放在现场，MO/MD；PKO/PKD填写是否正确，标签使用是否恰当

*厂房/设备-厂房是否符合生产要求有无破损，设备是否清洁完好

*卫生-生产现场是否有昆虫，公共区域

*质量/生产管理-质量标准是否被遵守，中控记录，计量，清洁，区域状态标识

提出书面审计报告，并抄送生产总监、相关部门经理及主管。

*提出不合格项，评判结果

*提出纠正和预防措施或建议，确定完成时间

*提出本月审计情况分析或说明

每次审计提出的不合格项，均应在下一审计循环中进行审核，看其完成否

对生产批档案进行审计，并书面报告，抄送质量管理部经理，QA/QC主管及相关人员

*每两月一次

*抽审方法：月批档案总数(n)开根号，从月档案台帐随意抽审。

*抽审项目

a.批档案清洁状况；

b.批档案是否完整；

c.批档案填写是否规范；

d.批档案空号的原因；

e.借阅批档案台帐；

f.到期档案销毁记录

对用户质量反馈进行审计，并书面报告，抄送质量管理部经理，QA/QC主管，生产部经理，生产主管及相关人员

每3个月进行一次

抽审方法：3个月反馈总数的30%

抽审项目

a.处理回复周期；

b.结案率；

c.处理过程是否符合有关的SOP。

对“工艺变更书”和“待处理/不合格通知单”进行审计，并书面报告

每季度一次

抽审办法：4个月总数量的20%

抽审项目

a. “工艺变更书”是否经过有效的批准，其内容是否在生产中得到实施，是否符合GMP要求。

b.“待处理/不合格通知单”是否得到及时处理，处理过程是否符合GMP要求，记录是否完整。根据最新版本《GMP》及《GMP实施指南》和有关资料对《GMP审计手册》进行增补或修订，并报领导批准。

保存审计资料，报告，并建立档案，年末应将本年度审计报告汇编成册保存，提供有关部门。

7.参照

《GMP实施指南》

8.分发部门

质量管理部、生产部、物资部、人力资源/行政部、管理部、工程部、电脑部。

1. 目的

使不合格/待处理物料尽快得到处理，对不合格/待处理物料进行原因分析，降低发生率。

2. 适用范围

程序一适用于整批不合格的生产原料、包装材料及任何数量的成品及中间品。

程序二适用于经检验合格但在生产使用过程中发现的有缺陷的原材料(即零散不合格包装材料，原辅料)。

3. 责任者

QA检验员，QA主管,仓库保管员,处置负责人,仓库主管。

4. 定义

不合格：可依据化验或检验标准明确判定为不合格，交由处置负责人处理的事项。

待处理：有疑问且暂不能给出明确结论，需由处置负责人提供进一步调查结果及需提请有关部门讨论的事项。

5. 安全注意事项

不适用于本规程

6. 规程

程序一

当生产物料、原辅料、包装材料出现不合格或需待处理情况时，QA检验员应立即填写不合格/待处理通知单(附录1)，在通知单上选择不合格或待处理项，按顺序编号记录。部分项目解释如下：

*批量：指该批的物料总量。

*库存数量：指目前该产品的原材料库存总量。

*此通知单涉及的数量：指本通知涉及到的不合格或待处理数量。

QA发放人填写处置方法及要求，指定处置负责人后，由QA主管审批。必要时提供调查报告及预防措施以防止类似事件再发或发生混乱。

QA检验员填待处理标签(附录2)并逐桶/件贴在物料上。

仓库人员应立即将不合格/待处理物料转移至不合格区。

将不合格/待处理通知单发给处置负责人和相关人员。如涉及供应商进行包装材料报废时，给处置负责人那份通知单需附“包装材料销毁记录”(附录3)。

处置负责人收到不合格/待处理通知后应立即进行处理。不合格原辅料及包装材料在退货处理前，由处置负责人清点物料数量/批号。

并将待处理标签逐个取下，贴在不合格/待处理单后边。不合格原材料退货后，处置负责人将通知单上的各项填写完全并签字。在公司内处理的产品或物料，在处理前须与QA讨论处理方法，意见一致后方可进行处理。凡需提供调查报告及预防措施的，也需在处理之前提供，并得到QA/QC经理的认可。

不合格/待处理物料具体处置方法：

* 对处置方法已定的不合格/待处理物料(即退货，返工或报废等)，从处置负责人接到不合格/待处理单之日起一般规定处理周期为15天，特殊情况需经处置负责人所在部门经理批准，报QA备案，以便对异常物料进行跟踪监查。(大批出现问题报告质量委员会)否则QA将报请有关领导停止对该产品档案发放，或停止对该种物料的检验放行。

* 包装材料整批不合格，不合格物料退回厂家挑选，挑选后残次品由厂家负责销毁，采购员将不合格/待处理单及销毁记录在15天内返回QA。QA交通知RC部，由RC部派人现场检查，监督销毁，采购员协助安排。

* 旧版物料报废，过期物料报废，要将物料转移至仓库，由物资部负责处理，应在15天内完成。

对由于储存原因，影响上机使用的小盒、说明书等包装材料，由QA发放待处理通知单给采购员，采购员联系供应商做相应处理后，运回。需重新检验的，应重新生成一个批号，合格后方可使用。

处置负责人将处理方法和结果记录在回执上，将回执和质量事故报告(参见附录4) 转QA确认。

将回执复印发出。原件存入生产批记录中。

质量部门认可的事故报告，需交各有关领导审批，并将原件存放于批记录中。

QA负责每月对不合格/待处理通知做统计，分析报告。

程序二

生产操作工在生产过程中发现零散不合格的包装材料后，应在本批生产结束前，尽快通知QA 确认。

QA确认后，在此部分材料上贴不合格或待处理签。由生产操作工到仓库退/换材料，仓库将这部分不合格/待处理材料放置于不合格区。

生产过程中零散包装材料/原辅料的不合格/待处理物料由备料库人员存放在不合格区，备料库每月结产日前一天将不合格/待处理品清单传递给QA，由QA发H/R单至物资部，由物资部经理决定此部分物料的处置方法，并在一周内QA主管确认后通知中转室再做处理。

* 需报废：由中转室负责报废，每月至少统一报废一次。

* 需退货：应及时将不合格物料转移至原材料库不合格区，由物资部负责处理。

若可能由于包装材料的问题影响包装正常进行时，则由主操作通知QA到现场检查，如材料确有问题，QA负责及时通知中转室退换材料同时QA对该批包装材料所剩物料进行复验，并通知采购人员。

报废物料经批准后送安全主管处理。

备注一：

下述情况下需指定处置负责人

①由厂家直接供货，发现不合格/待处理物料(包装材料、原辅料)。

②生产过程中，零散不合格/待处理包装材料/原辅料。

③生产过程中操作出现异常，造成不合格/待处理产品，中间品。

④用旧版印刷的包装材料报废，过期物料报废。

备注二：

不合格/待处理通知单发放：（除处置负责人外）

①所有不合格/待处理单复印件抄送：质量管理部经理，QA/QC经理，QA主管，规范执行部经理，生产经理。

②原辅料、包装材料及零散原辅料/包装材料不合格/待处理单抄送：除①中人员外加物资部经理。

③生产过程零散原辅料/包装材料不合格/待处理单抄送：除②中人员外加生产主管。

④报废旧版、过期物料报废不合格/待处理单抄送：除①中人员外加生产主管。

⑤所有原件发放给处置负责人。

7. 参照：

无

8. 分发部门；

质量管理部，物资部，生产部，管理部

附录1：不合格/待处理通知单

附录2：待处理标签

附录3：不合格包装材料/废印刷版的销毁记录

附录4：质量事故报告

1. 目的

为成品的放行检查提供标准。

2. 适用范围

适用于成品放行检查。

3. 责任者

操作工，QA检验员，QC化验员，QA主管，QA/QC经理，仓库人员，QA档案管理员。

4. 定义

PKD：Packaging Directions，包装操作规程

PKO：Packaging Order，包装卡

5. 安全注意事项

不适用于本规程

6. 规程

产品检查

生产操作工根据PKD的规定进行过程检查，并将结果填写在产品质量中控表中。

QA检验员依据《QA中间控制检查方法》，《产品包装渗漏检测》的规定进行中控检查，并将结果记录在QA中控表中。

对成品做实物检查。

取样13盒，样品送QC，3盒进行微生物检查，另10盒留样。如稳定性试验，由QC事先计算取样量通知QA。

物料平衡检查

当产品结批时，主操作将物料、废料量、剩余量、使用量核实后，填写在PKO中。

依据剩余物料品种、数量，由主操作填写“退料卡”，并与剩余物料一起分别退至仓库和标签室。

仓库人员和标签室人员分别检查退料的品种、数量，核实后，在核对人一栏签字。

QA检验员核对有无异种材料混入，然后在核对人一栏签字。待档案返回QA后，QA检验员检查物料统计单中无形损耗率是否在规定限度内，如果超出限度，是否有合理的说明，核实后，在质控检查栏处签字。

如有成品数量比批量少一万以上，收率超出100±2%，无形损耗超出各生产档案中规定范围的任意一种或多种情况时，记录上均应对每个情况写明原因，并经生产经理确认，备查。

检验员检查记录是否完全、合理。认可后报QA主管批准。

档案检查

包装档案应包括以下内容：PKO，PKD，物料统计单，包装线放行记录，产品合格证及外包装箱批号留样记录，QA中控表，产品留样实物(包括：小盒、说明书、药板、装箱单、标签、铝管、塑料软管、塑料小瓶，塑料瓶及中盒等，生产订单，产品卡，产品签。如果涉及到工艺变更，工艺变更书应保存在档案中。

检查标准

* 上述内容应齐全，无破损。

* 所有文件应填写齐全，无漏填写，漏签字现象。

* 应正确地更改修正内容。

* 无形损耗率不在规定限度内是否已给予说明或已经有关人员批准。

* 成品数量与标准批量的差异是否已给予说明或经有关人员批准。

当全部项目检查完毕后，QA检验员在档案袋上签字，并经QA主管检查归档。

化验结果

QC化验员依据化验标准对样品做化验。

化验报告经QC主管审核批准后，对成品放行。

仓库根据化验报告进行发放成品操作。

化验报告单存入该产品的包装档案。

7. 参照

无

8. 分发部门

质量管理部，生产部，物资部。

1. 目的

使所有本公司生产的产品生产记录归档,便于查考并做好保密工作。

2. 适用范围

适用于所有产品的原始记录。

3. 责任者

档案保管员,QA主管。

4. 定义

MO：Manufacturing Order 生产卡

MD：Manufacturing Directions 生产操作规程

PKO：Packaging Order 包装卡

PKD: Packaging Directions 包装操作规程

HR: Reject/Hold Notice 不合格/待处理通知

5. 安全注意事项

不适用于本规程

6. 规程

生产产品档案应按批统一存放在QA档案室中。

生产产品档案包括：原始的MO、MD、PKO、PKD、放行记录(参见附录1)及分析报告、各种桶签、生产订单；涉及工艺变更/不合格批次，还应包括工艺变更书、HR单；异常批次需有调查报告，化验报告单存于该批记录中。

生产的批记录必须经生产部检查，并经QA确认符合要求后方可存档。

各批的原始记录归档及化验单、成品中文报告单接收时，应在登记本上记载。

产品原始记录应分批存放于批记录档案袋中，档案袋上须标明产品名称及生产批号，该记录与产品化验单、成品中文报告单保存于密集器中。

凡是非正常批次(如本批中包含部分其它批次,或本批的部分分入其它批次等)及所有产品包装批号的原生产制造批号和有关情况均可在生产订单中查询，生产订单保存在原始档案中。

各批原始记录必须保存至产品有效期后一年，无有效期的至少保存三年，过期档案经批准后集中销毁。

产品生产档案属公司保密文件，不得随意借阅。特殊情况，需经主管人员和QA主管批准，并做借阅、归还记录。

7. 参照

无

8. 分发部门

质量管理部、生产部。

附录1：原始MO、MD、PKO、PKD、放行记录

1.目的

本规程旨在阐述环境监测的工作范畴以保证产品不受细菌污染，保证生产区域符合洁净和卫生的高标准。

2.适用范围

生产区域

3.责任者

QC主管生测员

4.定义

无

5.安全注意事项

无

6.规程

.空气监测

所有生产区域均应做空气监测。

每月在整个生产区域监测一次。

空气监测方法

*沉降菌测定法

培养皿的准备：在无菌操作台开启的状态下，取内径90mm的无菌培养皿若干，无菌操作分别注入融化并冷却至约45℃的营养琼脂培养基约15ml，放至凝固后，倒置于30～35℃培养箱培养48小时，证明无菌后备用。

检验过程：将已铺有营养琼脂培养基的培养皿放在指定区域距地面约1米的规定处(一般每10平方米放置一个平皿)，在空气中暴露30分钟，采集沉降菌，盖好平皿盖儿,置30～35℃培养箱内培养48小时，取出计数。室内应为操作状态。

如实填写测试报告，并在审核后送交QC主管，并反馈给相关部门和技术经理。

当菌落数超出限度时，可做一次静态沉降菌的检查，具体做法同上述，室内应为无人操作状态。参考该项结果，菌检员应在报告上注明改善措施，并于改善后重新监测一次。

评判标准

100,000级生产区≤10个/碟(平均值)

10,000级生产区≤3个/碟(平均值)

*浮游菌测定法：参见洁净区浮游菌监测规程

.人员监测

直接接触生产的人员检测范围应包括手套印及工作服印。

人员的手套印及工作服印为每星期取一次，1～2人次/每岗位(若无手套者则可不测手套)。方法为取已铺有营养琼脂培养基的双碟，将被测手套及工作服轻轻压在培养基表面，每个印迹约为2平方厘米,盖上盖子，置培养箱中于36±1℃，培养48小时，取出计数。

根据实际情况暂定限度如下：

手套印<10个/人/印

工作服印<20个/工作服印

手指印<10个/人/印

如实填写测试报告，并在送交QC主管审核后，反馈给相关部门。

当菌数超出限度时，应在报告上注明改善措施，并于改善后重新监测一次。

7.参照

无

8.分发部门

质量管理部

1.目的

为使仪器正常运转，保证结果的可靠性，特制定此操作规程。

2.适用范围

QA，QC，生产部。

3.责任者

QA检验员，QC化验员，生产部操作工、生产主管应严格遵照该操作规程。

4.定义

无

5.安全注意事项

无

6.规程

. 首先检查是否有合格证并在有效期内，天平每日校正一次(按规定程序校正)，由每天第一位使用者将校正结果填入校正记录(参见附录1)。

. 天平内的干燥剂应及时更换，称量纸，称量勺要保持干燥整洁。

. 称量时，应尽量避免污染天平，如有药物撒落在天平上，应及时清扫干净，以免腐蚀天平，或给其他称量者带来麻烦。

. 禁止称量过冷或过热样品。

. 称量药品，应用称量纸称取药品，切勿使被称物与天平直接接触。

. 保持天平台、地面整洁，称量纸用完后，应扔入纸篓内。

. 称量完毕，将天平恢复零点，台案上不得存放任何药品和试剂，然后进行登记，根据要求逐项填写清楚。

. 如发现天平有异常情况，应及时通知上级主管联系解决。

. 天平每年请计量管理部门校验一次。

. 注意

称量中如发现问题，请及时与本部门的计量员联系。

天平固定位置后不得随意移动，如需移动，调换，请通知本部门的计量员。

. 天平使用后应填写使用记录。

7.参照

无

8.分发部门

质量管理部，生产部。

附录1：天平使用记录

1.目的

为原料，成品和中间体的化验规定一个标准程序，以便获得质量方面的可靠数据。

2.适用范围

QA，QC

3.责任者

QA检验员、QC化验员应严格遵照该操作规程, QC主管与QA主管负责监督本规程的实施。

4.定义

HPLC: High Performance Liquid Chromatography,高效液相色谱仪。

UV: Ultraviolet，紫外(分光亮度计)。

SOP: Standard Operating Procedure，标准操作规程。

5.安全注意事项

无

6.规程

.取样

由QA人员按送验单准备取样容器，按规定对成品和半成品，原辅料进行取样。取样后填写取样单。每批取两个样(每个样品量应至少三倍于化验量)，其中一瓶现时化验用，贴上白纸黑字标签。另一瓶留样用，贴上白纸红字标签储存于留样室。标签上均应填写品名，规格，批号，取样人姓名，日期。按GMP要求，每批产品及用于产品生产的原辅料都需留有样品。

QC化验人员接到送验单和样品时首先复核项目填写是否完全，送验目的是否明确，样品与送验单是否相符，原辅料送验是否附有厂方合格报告单等，经检查无误时在送验单上签字。

取样应按取样规则进行。取样后直接登记在取样记录本上(包括桶号，外观检查情况)。

.化验

按化验品种的编号或品名选定化验方法，准备好化验需要的仪器，试液，标准溶液及其它必需品。如果规定了化验周期，就在规定期限内完成化验。

严格按照规定的化验标准进行操作，切勿操作时更改化验方法。如果化验方法有问题通知QC主管，使问题得以解决，但未经QC主管允许，不得对化验方法做任何更改。

在需较长时间使用仪器(如HPLC或紫外分光亮度计)时，可将一签有姓名的“仪器正在使用”的标签挂在仪器上，待仪器使用完毕后，及时取下，并填写使用记录。仪器应按相应的SOP检查、校正。只有在其正常运行时才能使用仪器。如果仪器不正常，使用人应及时通知仪器管理人员挂上“仪器故障卡”，直到问题解决为止。

除含量一项需做两份平行化验外，其它检测项目通常做一份即可。如果平行化验数据超出方法中规定的误差要求(但在合格限度内)，应通知QC主管，查明原因。一般情况下需要再做一次化验(即无法判断误差原因时需做的再次化验)。

实验时应及时准确地做好原始记录。

化验完毕后应及时清理使用过的仪器以备下一个化验员使用。所有的玻璃器具都应在使用后冲洗掉实验样品，以免样品干燥后难以清洗，然后将其送到清洗间清洗。对易挥发物品进行处理和化验时应在通风橱内进行。应使用适当的方法处理挥发和有毒物品。

样品化验结束后，化验员应及时打印化验报告，报告应由QC主管审核。如果测试结果符合规定，QC主管就在化验报告单上签字批准。如不符合规定，请参照仓库储存原辅料复验规程中有关规定采取相应的措施。化验员对化验质量及化验中的错误负责，复核员也应对计算中的错误负责。

化验应及时完成(如对准备包衣的素片和准备包装的成品进行的化验)，以免延误生产。

完成样品化验包括及时、完整、精确地分析样品及完成化验报告单。

.化验报告

样品检测的全过程均应填写原始记录，记录应准确，完整，及时，其具体要求是：

记录应字迹清晰，工整，遇有数据或文字写错之处不得涂改，不准用涂改液。应在写错之处画“____”，并在上面填写更正的数据，然后签上姓名、日期，备查。

原始记录应包括样品名称和种类(批号)，样品外观现象，样品称样量、送验数量，中间体和成品的含量计算公式；如果采用对照品则应注明其称量，纯度，化验结果/现象及化验员的结论及签名，计算审核者的签名。

化验记录应包括分析图谱及其它记录，这些都应同化验报告附在一起，图谱上应注明品名，批号，项目，日期及操作者的签名。

各种数据的准确度

*样品称量的有效数字应与所用天平的精度保持一致；

*标准溶液消耗的ml数应读到。

*在数据处理过程中，对有效位数之后的数字的修约采用“四舍六入五成双”的规则，参见数值修约规则。

*最后报告的检验结果的有效位数应与方法要求相一致。在运算过程中，其有效位数可适当保留，而后根据有效数字的修约规则修约至规定的有效位，再将修约后的数据与标准规定的限度数值进行比较，以判定实际指标或参数是否符合标准要求。

制剂含量分析的相对误差的要求

HPLC法：≤ %

UV法：≤ 1%

滴定法：≤ %

生物测定法：≤ %

原料的含量化验均不得超过上述方法相对偏差的50%。

化验报告单

化验员做完实验应及时出具化验报告并签名，经复核人复核、签名后交化验室主管，化验室主管根据实验结果进行判断、批准并签字。

.化验报告单的分发和存档

原辅料原始记录由化验室存档。中间品及成品原始记录由QA档案室存档。报告单按具体要求分发至相关部门。

中间品及成品的报告单和原始记录归入产品档案，并随产品档案至少要保存到成品有效期过后的一年，原辅料报告单至少要保存到用该原料制作的最后一批成品有效期过后的一年。

如需要将化验单从档案中取走时，取走的人需在档案管理记录本上签字，并写上取走和归还的日期。如需要这份报告的复印件，需经QC主管或QA主管批准后才可复印，而且复印件上应加盖“COPY”的字样。

7.参照

《中国药品检验标准操作规程》

8.分发部门

质量管理部

附录1：产品取样卡

附录2：产品留样卡

附路3：留样登记卡

附录4：档案管理记录

1. 目的

为QA检验员提供中间控制检查方法。

2. 适用范围

适用于所有产品中控。

3. 责任者

QA检验员。

4. 定义

MD：Manufacturing Directions 生产操作规程。

5. 安全注意事项

不适用于本规程。

6. 规程

压片工序

每批进行二次检查。

第一次：开批后，进行下面的检查，并将片重差异结果记录在电脑中。其它项目结果粘贴在MD 后面。

检查项目：片重差异、硬度、片厚、脆碎度、崩解时间。

第二次：同第一次检查。

对已压制好的片子进行外观检查。

包装工序

开批后，立即进行一次检查，包括：

* 包装档案中QA包装产品中控表中规定的各项

* 渗漏测试一次。

依QA包装产品中控表中规定的时间段及项目进行一次检查。如遇特殊情况，QA检验员不能按时检查，此间生产仍应按要求进行检查，不得空格。

QA检验员来检查时应注明原因，时间偏差不得超过小时。

每批的渗漏检测总次数不得少于4次。

软膏

灌装装量检查：从灌装处连续抽取10支，对装量差异进行检查。每批四次。

包装中控检查：自装盒处每次随意出取20支成品检查装量差异及QA包装产品中控表上要求项目。每批三次。

滴眼剂

每批三次。

以上结果均应附于生产档案中。

7. 参照

无

8. 分发部门

质量管理部

1. 目的

制定产品包装渗漏检测方法。

2. 适用范围

适用于所有气泡眼包装的产品。

3. 责任者

操作工，生产主管，QA检验员

4. 定义

PKD：Packaging Directions, 包装操作规程。

5. 安全注意事项

不适用于本规程

6. 规程

开始包装产品时取6板进行检验，开机后的测定次数按PKD要求执行，特殊情况可增加测定次数。

根据测定次数，即每批所需工作时间及包装量，分成间隔接近的几个点进行取样测定。测定时尽量将药板浸入检测液中。

按如下步骤对已包装产品等类似热合包装设计的品种进行检测（除特殊规定外）：将6板包装好的产品浸入盛有有色液体的真空容器中，施加380毫米汞柱相当于（表上显示为）的真空压力，1分钟后解除压力，检查有无渗漏。如无渗漏，则为符合规定。

当6板中发现有1板渗漏时，再检查6板，如未再发现渗漏，则为符合规定。即12板中不得超过1板以上渗漏。检查不合格时通知包装工段负责人。

检测应确保取样的随机性。检测后应将被测的包装箱号及结果记在PKD上。如需采取任何措施，也应记到PKD上。

QA检验员在结批前抽验一次。

7. 参照

无

8. 分发部门

生产部，质量管理部

1.目的

本规程旨在为滴眼液的无菌检查完成后结果的审核与处理方法提供一个标准规程。

2.适用范围

对滴眼液无菌检查结果的审核。

3.责任者

由菌检化验员负责操作

由QC主管和生产部经理负责审核

4.定义

无

5.安全注意事项

无

6.规程(参见附录1的流程图)

初检

从每天灌装线上抽样45-50只，进行无菌检查的初检。

无菌检查过程参照滴眼液无菌检查规程进行。

确认灭菌原始记录和灌装间环境监测结果均合格。如果无菌检查结果为阴性，并且生产操作过程无误，则该批产品可以放行。

阳性结果

如果一次灌装有一个或几个检查结果为阳性，则采取下列步骤。

如果无菌检查分离出的微生物与无菌检查过程中环境监测出的微生物相似，则认为此次无菌检查操作失败。

重新取样45-50只复检。

如果与步骤所述相反，按下述方法重测。

重测

取双倍量90-100只样品重测。

如果此次试验和相关文件符合无菌检查要求，则该批灌装产品合格。

重测失败

如果此次重测失败，发现一个或几个阳性结果，则按下述步骤进行。

如果无菌检查分离出的微生物与无菌检查过程中环境监测出的微生物相似，则认为此次无菌检查失败。

取倍量90-100只样品复检。

如果与步骤所述相反，则该批灌装品不合格。

7.参照

无

8.分发部门

质量管理部

附录1：流程图

1.目的

本规程旨在为采用拭子检查法检查设备清洗后的洁净程度提供一个标准方法。

2.适用范围

生产设备清洗后的擦拭检查。

3.责任人

由生产人员负责生产设备的清洗和维护。

由生测化验员负责采样和化验。

由化验主管负责结果的审核及与生产部门的联络。

4.定义

无

5.安全注意事项

采样前必须关闭仪器设备的所有电源开关，如确不能关闭的开关，应确保不会危及采样者的安全。

对于高处的采样点，应采取必要的防护措施，以保证采样者的安全。

6.规程

限度

细菌总数：不超过50个/毫升

大肠杆菌类：不得检出

取样

设备清洗后，取样者应戴上无菌手套，用沾有无菌磷酸盐缓冲液的无菌棉拭子，随机擦拭设备取样点，收集于装有10ml无菌磷酸盐缓冲液的试管里送检。

细菌总数检查

取两个无菌平皿，分别加入1ml样品，倒入约15ml冷至45℃左右的营养琼脂培养基中，混匀。

放置20分钟左右，待培养基冷却凝固后倒置于培养箱中于35 ±2℃培养48-72小时。

计算总菌数，做为每毫升的细菌总数。

如有菌落生长，进行革兰氏染色检查。

如发现革兰氏阳性球菌，鉴定其是否为金黄色葡萄球菌。

如发现革兰氏阴性杆菌，或染色不定的球杆菌，则进行氧化酶试验，鉴定其是否为绿脓杆菌。大肠菌群确认试验

如果平板上有菌落生长，用5%乳糖发酵管进行确认试验。

将菌落接种于5%乳糖发酵管，放入杜氏管，于30℃培养48小时。

如无气体产生，判定其为阴性。

如有气体产生，则进行下一步确认试验。

用胆盐乳糖培养基培养48小时后，如有气体产生，判定其为阳性。

如果菌检结果不合格，立即通报生产部门。

7.参照

无

8.分发部门

质量管理部、生产部

1.目的

为实验室玻璃仪器制定一项清洗操作规程，以保证分析工作的准确度和精密度。

2.适用范围

化验室

3.责任者

化验员助理应严格遵照该操作规程，QC主管负责监督本规程的实施。

4.定义

无

5.安全注意事项

洗液具有很强的腐蚀性，配制及使用过程中应特别注意应在通风橱中进行，戴好防护镜和防护手套。

6.规程

.在分析工作中，洗净玻璃仪器是一个必须做的实验前的准备工作，也是一个技术性的工作。仪器洗涤是否符合要求，对化验工作的准确度和精密度均有影响。

.洗涤仪器的一般步骤

对于新的玻璃仪器，先用水浸泡或用毛刷与洗涤剂清洗，晾干后，再用洗液浸泡数小时，洗净。

化验员做完实验，将所用玻璃仪器内残留的溶液倒掉，并用水将其洗净，放在标有“待清洗玻璃仪器”字样的流动车上，注意若主要成分为非水溶性物质或难溶于水的物质，使用完毕的玻璃仪器应放在上述流动车的下层，流动车下层应标注“需用洗液清洗”字样。

化验员助理将流动车上的“待清洗玻璃仪器”随时清洗。

洗瓶机清洗首先将用水清洗后的玻璃仪器放入洗瓶机内，然后调节需要的洗涤时间和烘干时间，待清洗完毕后拿出放冷，晾干后放入储藏室中。

洗净的仪器倒置时，水流出后容器内壁应不挂水珠。

.洗涤液的使用

铬酸洗液的配制方法：研细的重铬酸钾20g溶于40ml水中，边搅拌边慢慢加入360ml浓硫酸。

针对仪器沾污物的性质，对用洗涤剂不能有效洗净的仪器，一般采用铬酸洗液浸泡一夜。

.玻璃仪器的干燥和保管

玻璃仪器洗净后，倒置于玻璃仪器架上晾干或置于烤箱中烘干。注意：容量器具不能烘干。

带磨口塞的仪器如容量瓶、比色管等最好在清洗前用线绳把塞和管拴好，以免打破塞子或互相弄混。

成套仪器用完要立即洗净，晾干，放在专门的盒子里保存。

7.参照

无

8.发放部门

质量管理部

1.目的

本规程旨在为无菌操作及无菌室的保护提供一个标准化规程。

2.适用范围

生测实验室

3.责任者

QC主管生测员

4.定义

无

5.安全注意事项

严格无菌操作，防止微生物污染；操作人员进入无菌室应先关掉紫外灯。

6.规程

.无菌室应设有无菌操作间和缓冲间，无菌操作间洁净度应达到10000级，室内温度保持在20-24℃，湿度保持在45-60%。超净台洁净度应达到100级。

.无菌室应保持清洁，严禁堆放杂物，以防污染。

.严防一切灭菌器材和培养基污染，已污染者应停止使用。

.无菌室应备有工作浓度的消毒液，如5％的甲酚溶液，70％的酒精，％的新洁尔灭溶液，等等。

.无菌室应定期用适宜的消毒液灭菌清洁，以保证无菌室的洁净度符合要求。

.需要带入无菌室使用的仪器，器械，平皿等一切物品，均应包扎严密，并应经过适宜的方法灭菌。

.工作人员进入无菌室前，必须用肥皂或消毒液洗手消毒，然后在缓冲间更换专用工作服，鞋，帽子，口罩和手套(或用70%的乙醇再次擦拭双手)，方可进入无菌室进行操作。

.无菌室使用前必须打开无菌室的紫外灯辐照灭菌30分钟以上，并且同时打开超净台进行吹风。操作完毕，应及时清理无菌室，再用紫外灯辐照灭菌20分钟。

.供试品在检查前，应保持外包装完整，不得开启，以防污染。检查前，用70％的酒精棉球消毒外表面。

.每次操作过程中，均应做阴性对照，以检查无菌操作的可靠性。

.吸取菌液时，必须用吸耳球吸取，切勿直接用口接触吸管。

.接种针每次使用前后，必须通过火焰灼烧灭菌，待冷却后，方可接种培养物。

.带有菌液的吸管，试管，培养皿等器皿应浸泡在盛有5%来苏尔溶液的消毒桶内消毒，24小时后取出冲洗。

.如有菌液洒在桌上或地上，应立即用5%石碳酸溶液或3％的来苏尔倾覆在被污染处至少30分钟，再做处理。工作衣帽等受到菌液污染时，应立即脱去，高压蒸汽灭菌后洗涤。

.凡带有活菌的物品，必须经消毒后，才能在水龙头下冲洗，严禁污染下水道。

.无菌室应每月检查菌落数。在超净工作台开启的状态下，取内径90mm的无菌培养皿若干，无菌操作分别注入融化并冷却至约45℃的营养琼脂培养基约15ml，放至凝固后，倒置于30～35℃培养箱培养48小时，证明无菌后，取平板3～5个，分别放置工作位置的左中右等处，开盖暴露30分钟后，倒置于30～35℃培养箱培养48小时，取出检查。100级洁净区平板杂菌数平均不得超过1个菌落，10000级洁净室平均不得超过3个菌落。如超过限度，应对无菌室进行彻底消毒，直至重复检查合乎要求为止。

7.参照

《药品卫生检验方法》

《中国药品检验标准操作规范》中(无菌检查法)章节

中华人民共和国医药行业标准YY/《药品检验操作规程》

8.分发部门

质量管理部

1.目的

为严格控制好水质，确保药品质量的稳定及生活用水安全，对自来水检测制定标准。

2.适用范围

化验室

3.责任者

化验员和生测员应严格遵照该操作规程, QC主管负责监督本规程的实施。

4.定义

无

5.安全注意事项

无

6.规程

.准备工作

凡生产，分析化验及食用自来水均须定期取样，按规定项目进行检查。

每月按规定取样点取样检查一次。

打开节门，放水5分钟后，用灭菌瓶取约250ml样品。

样品在4小时内进行生测。

数据由生测员填表后由QC组长审核，并报QC主管。结果不合格时，应及时通知QA，生产及其他有关部门并由QC主管提出意见会同动力部门进行处理：清洗，维修等等。在处理后须重新取样测定，直至合格为止。

.自来水化验方法和标准

外观：无嗅无色，澄清液体。

总固体物：取50ml水样，加热蒸发至干后，于105℃干燥一小时称量。

限度：≤50mg

pH值：以pH电位计法测定pH值。

限度：～

微生物检测(4小时内测定)

*细菌总数：限度：<500个/ml。

*大肠杆菌类：不应存在。

7.参照

无

8.分发部门

质量管理部