中医治疗肺间质纤维化研究进展
2009年实用中医内科杂志
第23卷 第3期JONALCHIII·11·
OURNALOFPRACTICALTRADITINESENTERNALMEDICNE
讲座与综述
中医治疗肺间质纤维化研究进展
黄珉珉指导:周贤梅
(南京中医药大学,江苏南京210029)
摘 要:肺间质纤维化是以进行性呼吸困难、喘息、气短、干咳、喘憋为临床表现,以限制性通气功能障碍、低氧血症、
慢性进行性弥漫性肺间质纤维化为特点的肺间质性疾病。由于病因多样,发病机制复杂,临床有效治疗方法欠缺,肺间
质纤维化已经成为呼吸系统疾病领域中最富挑战性的疾病。近年来中医药对该病的研究也渐成热点,通过对肺间质纤
维化中医病名、病机以及治疗的阐述,为进一步探讨该病发病机理及提高临床疗效开拓思路。
关 键 词:肺间质纤维化;中医药;病名;病机;综述
中图分类号:R563 文献标识码:A doi:10.3969/j.issn.1671-7813.2009.03.06
ChineseMedicineTreatmentofPulmonaryFibrosisResearch
HuangMinＤ
min,Advisor３
ZhouXian-mei(NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,NanjinZ
210029,Jiangsu,China)
Abstract:Pulmonaryfibrosisisaprogressivedifficultyinbreathing,wheezing,shortnessofbreath,drycough,asthmaforclinicalperformancetorestrictiveventilatorydysfunction,hypoxemia,chronicprogressivedif2fusＧ
pulmonaryfibrosisischaracterizedbyTheinterstitiallungdiseases＞
Becauseofitsdiverseetiology,thecom2plexityofthepathogenesis,clinicallackofeffectivetreatmentmethods,pulmonaryfibrosisrespiratorydiseaseshavebecomethemostchallengingareasofdisease.Inrecentyears,Chinesemedicineresearchofthediseasebe2comehot,thearticleisdesignedtopulmonaryfibrosisoftheNamesofDiseases,pathogenesisandtreatmentof,inordert＜
furtherex^
lorethＧ
pathogenesisofthediseaseandtodevelopideastoimproveclinicalefficacy.
KeyWords:pulmonaryfibrosis;chinesemedicine;disease;pathogenesis;summary
肺间质纤维化(PF),亦称为弥漫性间质性肺疾有很好的治疗价值,而且毒副作用大[！
],更有研究表
病或肺间质性疾病,属弥漫性肺实质疾病群,病理特明:一些患者治疗后PF程度变得更严重
[h
]。
征表现为肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性抗纤维化治疗 由于PF的发病机制是弥漫性
炎症和间质纤维化[６
]。肺组织由于肺泡逐渐被纤维肺泡炎症和肺实质损伤造成的修复失衡和过度,最终
物质取代,逐渐变硬变厚,交换氧气进入血液的能力导致PF,而且传统抗炎症药物糖皮质激素既不能阻
逐步丧失,最终导致患者不同程度缺氧,出现呼吸困止肺泡炎向纤维化的发展,也不能改善PF的预后,
难,最后因呼吸衰竭而死亡。肺组织的损伤常伴有炎因此抗纤维化治疗就成为防治PF新的方向。秋水
症和修复过程,损伤微小经修复后可恢复正常功能,仙
碱[９
]、吡啡尼酮[6]、血管紧张素转
换酶抑制剂
损伤较大或反复发生则导致纤维化形成。临床上多(ACEI)/血管紧张素
Ⅱ的I型受体(AT1)拮抗剂[Ｃ
]
表现为进行性呼吸困难或伴有刺激性干咳,胸部高分等都具有一定的抗纤维化作用,但此类药物的有效性
辨率CT(HRCT)显示两中下肺野网状阴影和蜂窝尚缺乏大量的临床研究证实,且其安全性仍需进一步
肺,肺功能为限制性通气功能障碍,病情呈持续性进研究。
展,最终因呼吸衰竭而死亡。抗氧化剂治疗N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷
西医治疗现状胱甘肽(GSH)的前体５
GSH是细胞内重要的抗氧化
西药对肺纤维化的治疗,主要有抗炎、抗纤维化、剂。NAC/GSH能减少肺成纤维细胞(FB)增生和削
抗氧化、抗凝和肺移植等,目前尚无有力证据证明某弱细胞内基质形成,还可抑制前炎性和前纤维化的信
种治疗有明确疗效。号转导和细胞因子的产生。有研究发现,特发性肺纤
抗炎治疗糖皮质激素是传统治疗PF的主要维化(IPF)患者经大剂量NAC治疗其肺功能得到明
药物,也是首选药物,具有抑制炎症和免疫反应,减少显改善[8]。Zek＝
Yildirim等[9]证实:NAC可明显减轻
肺泡巨噬细胞并抑制其分泌多种细胞因子,从而延缓博莱霉素诱导的PF小鼠的PF。欧洲七国已完成一
PF的进展,但长期服用糖皮质激素可引发明显的副项随机、双盲、安慰剂对照试验,入选者口服NAC联
作用,往往会合并肺部的细菌或真菌感染,且特异性合泼尼松和硫唑嘌呤,主要终点指标为用力肺活量和
差
f
2]。对确实需要激素治疗的患者,目前往往采用口一氧化碳弥散容量。结果与安慰剂组相比,这两项指
服小剂量糖皮质激素与免疫抑制剂或细胞毒类药物标的进行性恶化差异有显著性,但两组的死亡率并无
联合应用,但是这种治疗方法目前没有确凿证据表明差异
[10]。不管其对死亡率的影响如何,此试验仍提
实用中医内科杂志Nov.
2009
·12·
JOURNALOFPRACTICALTRADITIONALCHINESEINTERNALMEDICINEVol.23 No.3
示NAC作为PF治疗的备选药物是可取的。
抗凝治疗有证据表明:PF肺泡灌洗液中凝血
酶水平升高,而凝血酶除了在凝血中有作用外,也可
通过诱导血小板源性生长因子(P．
GF)直接刺激肺
FB和平滑肌细胞胶原的产生。因此,抗凝剂在理论
上可以抗纤维化。Kubo等[11]在研究中比较了强的松
治疗组与华法令或低分子肝素与强的松联合治疗组
的效果后得出结论,抗凝治疗可减少急性加重的IPF
患者的死亡率,但仍缺乏大样本、双盲、随机试验以证
实其作用及作用机制。
肺移植 肺移植是治疗终末期PF的主要手段。
对于符合PF诊断标准
的患者,经药物积极治疗无效
的,应该考虑肺移植。肺移植可明显改善生活质量和
生存率,5年生存率达50～60%[12]。近年来免疫抑
制剂的研究进展为器官移植创造了条件,但费用高昂
和供体来源困难限制了其应用。
2中医病名、病因病机、临床证治
由于PF的发病率、死亡率不断上升,目前又尚
无治疗良策,所以近年来中医中药防治PF的研究已
成为关注的热点。
病 名关于PF的中医病名归属尚未形成一
致意见,但大多数学者认为,属于中医学“肺痹
”
“肺
痿
”的范畴。
“肺痹
”一名源于《素问
·痹论》篇:“肺
痹者,烦满喘而呕
”
“肺痿
”病名为汉代张仲景创立,
《金匮要略
·藏腑经脉先后病脉证治第一》曰:“息张
口短气者,肺痿唾沫
”[13]。持
“肺痹
”论者认为,本病
病机为肺络痹阻,与古典医籍所论“肺痹
”经络壅闭,
气血不行的病机不谋而合[14],而且从中医角度分析
PF,从西医角度看肺痹,在病因病机学、证候学特点、
预后等方面二者有显著的一致性,从而认为肺痹与
PF基本相当[15]。而
“肺痿
”论的支持者则认为,其具
有咳嗽、短气的临床症状,同时在病理上出现肺体萎
缩、体积缩小,治疗上采用肺痿的常用治法即益气润
肺法往往能取得较好疗效,据此推断PF归属于中医
肺痿的范畴[1：
]。
总之,中医学中并没有与PF完全对应的病名５
“肺痹
”
“肺痿
”分别是PF在一定阶段的病理概括,二
者并不矛盾。在疾病早期,常因外感六淫诱发,以肺
络痹阻的病理表现为主,当属肺痹为主;在疾病晚期,
PF缠绵不愈,病机转化由气及血,由肺及肾,肺肾两
虚,气血不充,络虚不荣,而肺气虚弱,津血不足,失于
濡养是肺痿的基本病机特点,所以PF晚期当以肺痿
为主;在疾病的慢性迁延期,络脉痹阻与络虚不荣往
往同时存在,在病理上也多表现出由实致虚和因虚致
实的复杂变化,存在着肺痹与肺痿的相互转化,只不
过痹与痿的偏重不同而已。
病因病机及辨证论治本病的病机较为复杂,难
以用单一病机来阐释,在不同的病理阶段,本病所表
现出来的病机也不尽相同,在治疗过程中就需重视辨
证论治[1Ｃ
]。
肺间质纤维化早期多表现为刺激性干咳,或伴
:
少量黏痰,少数有黄痰及血痰,关节疼痛,低热,乏力,
伴发热、头痛,舌红,苔薄白或黄干,脉浮数或细滑数。
病机:以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为多见,在病名归
属上以肺痹为主,主要特点为常因外感六淫诱发,起
病急骤,病程较短,病位主要在肺,中医辨证多属实
证。基本治法:PF早期宜治宜辛通。通络为PF早期
和
慢性迁延期的重要治则,早期应以辛通为主。络脉
瘀阻、气血不通是PF早期的基本病机特点,常因外
感六淫诱发加重和
恶化,以风邪久稽,痰、湿、热、瘀、
毒等阻滞肺络最为多见。
“络以通为用
”
“络以辛为
泄”,故治疗PF急性发作当辛以通之,宜选用辛味为
主的药物,辛味轻清,性擅走窜,外可透皮毛腠理以宣
肺开闭,内可化痰瘀而通达肺络。代表方:若由外感
风寒诱发者,治以辛温通络,选用三拗汤、小青龙汤和
止嗽散加减;若因风热犯肺诱发者,治以辛凉解表通
络,多用桑菊饮、银翘散加减;若因风燥伤肺诱发者,
治以辛润通络,多用桑杏汤、杏苏散加减;若表证已
解,痰、湿、热、瘀、毒等阻滞肺络,当辨别邪气之不同,
治宜辛开散结。
肺间质纤维化慢性迁延期:以进行性呼吸困难为
主,表现为喘息气短、胸闷咳嗽、咯吐白黏痰,呼多吸
少,动则喘憋气短加重,伴有神倦纳呆,腰膝酸软,舌
红,有裂纹,苔少或薄腻,脉细滑。病机多属肺络不
通、肺气受损、因实致虚、虚实夹杂,以气虚血瘀痰阻
之证最为常见。在病名归属上存在着肺痹与肺痿的
相互转化,主要特点是病程缠绵,病位在肺,与肝、脾、
肾关系密切,中医辨证多属正虚邪实、虚实夹杂证候。
基本治法:PF慢性迁延期宜治以通补兼施。PF慢性
迁延期的病机特点是正虚邪实,虚实夹杂。正虚主要
是气血亏虚,络脉不荣;邪实主要是痰瘀阻络,在治疗
上应补虚泻实,通补兼施。虚、痰、瘀是本阶段的主要
病机特点,针对阴阳气血亏虚的不同,分别采用益气、
养血、滋阴、温阳的治法或者多法合用,针对痰瘀阻
络,采用化痰通络和活血化瘀通络。在临证时处理好
“通
”与“补
”的关系是至关重要的,由于慢性迁延期
是肺痹和肺痿共存、肺痹和肺痿相互转化的关键阶
段,若维持在肺痹阶段,病尚可救,若转为肺痿,多预
后不佳,转化的关键并不在邪气的强弱,而在于正气
的盛衰。因此在处理
“通
”与“补
”的关系时,“补
”是
关键,施补恰当可防止病情向晚期危重证发展;“通
”
是目标,祛邪通络是治疗之目的,在化痰、祛瘀、解毒
的祛邪过程中,既要注意不可妄施峻法以至伤其正;
又要注意祛邪同时毋忘补虚,做到通补兼施。代表
方[1Ｅ
]:气阴两虚痰喘型,以三子养亲汤合二陈汤加
减;气阴两虚瘀喘型,以保肺汤加减。
肺间质纤维化晚期:症见喘息进行性加重,呼多
吸少,动则尤甚,咯吐清稀涎沫,心悸胸闷,伴有下肢
浮肿,腰酸肢冷,或五心烦热、咽干盗汗,唇甲紫绀,舌
暗淡,边有齿痕,苔白滑,脉
沉细弱。病机多以虚为
主,因虚致实,虚实夹杂,在病名归属上以肺痿为主,
主要特点是病程长,病情较重,病位在肺、肾,中医辨
证以虚为主,临床上也多见因虚致
实和大虚而有羸状
所出现的虚实夹杂和真虚假实证候。基本治法:PF
晚期宜扶正固本为主。PF反复发作,迁延不愈,形成
络虚不荣、痰瘀胶结的病机,当属肺痿阶段。肺肾虚
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OURNALOFPRACTICALTRADITINESENTERNALMEDICNE
损,累及于心,患者呼吸困难明显,动则气短,严重影
响生活,是病情的危重阶段。本阶段的治疗目的是延
缓病情发展,提高患者生存质量。此时若重于攻伐祛
邪,则会使正气愈伤,病情愈重。具体临证时,在益气
养阴、益肾补肺等扶正固本基础上,适当加用一些化
痰祛瘀之品,祛邪法的运用要掌握中病即止和与扶正
法同时应用两大原则,PF晚期治疗应以扶正固本为
主。代表方:重症多变期的阳虚水泛型,以真武汤合
补肺汤加减;阴阳两虚型以参蛤散合右归饮加减。
3中西医结合治疗
中西医结合如何发挥两者的优势,最大限度地减
轻激素等药物的毒副作用成为目前亟待解决的间题。
笔者认为,中医药着眼于调节机体免疫功能,预防纤
维化形成,减轻西药毒副作用,恢复气血阴阳平衡,最
终达到改善疾病预后的目的。如在疾病急性发作期
我们常在西医治疗的同时,结合患者的证侯特点,选
择应用以下几种中药静脉制剂,以期迅速控制病情,
改善疾病预后[19]。如患者的临床表现以气虚血瘀明
显者,可予参芪扶正注射液合川芎嗪注射液静滴以益
气活血通络;表现为阳虚血瘀明显者,可予参附注射
液合川芎嗪注射液静滴以温阳活血通络;表现为阴虚
血瘀明显者,可予脉络宁注射液静滴以滋阴清热,活
血通络;表现为气阴两虚血瘀明显者,可予生脉注射
液合丹参注射液静滴以益气养阴,活血通络;如果患
者的临床表现以痰热瘀阻明显者则予清开灵注射液
合复方丹参注射液以清热化痰,通络散瘀。临床观察
表明:中西医结合治疗此类疾病较单纯运用西医治
疗,能够更有效地控制急性发作期的症状,缩短急性
发作期的疗程,同时也减轻了西药的毒副作用,增强
了患者用药的依从性和战胜疾病的信心,从而改善疾
病的预后。
现代药理研究表明:党参、黄芪、甘草、沙参、麦
冬、五味子等益气养阴药;当归、川芎、丹参、泽兰等活
血化瘀药;金银花、连翘、黄芩、桑白皮等清热解毒药,
均有调控免疫、提高机体抗氧化系统的抗氧化功能、
清除氧自由基和抗炎作用。活血化瘀药还能改善肺
部微循环
、改善血流变、抑制血小板聚集以及抗纤维
化形成。
综上所述,中西医结合治疗PF,在减少激素用
量、延长生存期、改善生活质量方面有积极作用,但大
规模的随机、双盲、以安慰剂作对照的多中心临
床试
验仍十分欠缺,有待今后进一步研究证实
f
2.
]。
4问题及展望
PF的发病机制迄今未明,近来发病呈显著上升
趋势,西医曾以糖皮质激素为治疗该病的经典用药,
但近年来临床验证显示激素治疗PF并无确切疗效,
且长期大剂量使用副作用大,对存在某些危险因素
(如糖尿病、高血压)的患者其应用受到限制。目前
对PF的治疗西药尚无理想药物,而中医药则显示了
独特的疗效。中医辨证论治,采用不同治则治疗PF
均取得了肯定的临床疗效,前景令人鼓舞,对个别复
方单味药及其单体的疗效机理已有深入的研究。但
就整体而言,本病的研究尚处在起步阶段,存在的问
题有:病名归属、诊断及辨证分型标准、疗效评价标准
均不统一。为此,应在同一研究体系中,选择合理量
化指标,进行中药规范化研究及中西药疗效优势的比
较研究,进而阐明不同治则的疗效机理及其作用靶
点,为中医辨证施治提供量化指标和理论基础,使中
医药在PF的治疗中更好的发挥积极的作用。
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