设备验证(IQ、OQ、PQ)

设备验证（IQ、OQ、PQ）

《药品生产质量管理规范》（98修订版）就对设备的验证提出了专门的要求。（第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。第五十七条：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。）

☆现阶段设备验证内容：

（一）对设备在选型、设计、制造、安装、运行及性能等各个环节进行检查和评估，以证实设备是否符合药品生产的要求，是否满足设备安全有效的功能保证。

（二）设备验证的每一环节均有记录，并有验证的计划、方案、报告、建议和评价。验证文件归档保存，便于追溯。（验证概念指出验证应是有文件证明的系统活动）

（三）设备验证的主要程序：预确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。

1、预确认：

预确认即设计确认：审查技术指标适用性及GMP要求，收集供应商资料，优选供应商。（部分厂家在制定验证方案的时候并未有把设计确认这一部分放入方案中，因为这一部分是一个设备选型、供应商选择等设备购入的前期工作。这些工作完成后才能制订该设备的验证方案，也可以把预确认的指标性参数和具体要求写入验证方案中，并对之前的工作进行确认。）

1）设计选型：具有符合国家政策法规，满足药品生产、保证药品生产质量的能力，安全、可靠，易于操作、维修和清洗。（GMP对设备的要求：）

2）性能参数设定：符合国家、行业或企业标准，接近并超过国际先进水平或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势，而不是重复开发。(国家计委下发的淘汰设备目录：无净化的热风干燥箱、安瓿拉丝灌封机不允许新上)（制药机械国家标准、制药机械行业标准）3）技术文件制定：具有完整的，符合国家标准的，能指导生产制造的技术文件。（说明书、标准操作规程）

4）采购：依据技术文件采购符合质量要求的，有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。5）制造：依据技术文件、工艺文件和相关标准进行零件制造、装配和调试。

6）成品检验：依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验，符合出厂条件。

7）供应商的选择：供应商在此之前有提供此类设备的经验（同时供应商应提供资格证书：如压力容器生产资格证明）；供应商的财政稳定程度；供应商的信誉；供应商提供技术培训的水平；供应商是否在所在地进行设备的性能测试；供应商提供试车资料及测试保障；确认用户需求和设备生产环境；供应商的同类设备在其他厂家的使用经验（必要时可提供联系电话、组织参观等）；供应商能否保证执行交货期；供应商对规范熟悉的程度（此条较为重要，供应商对GMP熟悉才能保证提供的产品符合GMP的要求。作为设备的选型和供应商的选择应综合考虑设备、生产质量采购几方的意见）。

2、安装确认：

机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料文件化的工作。主要内容是进行各种检查，以确认设备的安装符合厂商标准、GMP及本公司的技术要求、技术档案归档，相关管理文件制订。

1）检查及登记设备生产厂商的名称，设备名称、型号，生产商编号及生产日期、公司内部设备编号。（开箱验收，同时检查设备外观，备品、备件等）

2）设备的安装地点及安装状况：（选型时应作考虑，现有条件能否满足要求，或改造后能达设备要求）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。《药品生产质量管理规范》（98修订）第三章规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要

求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。

3）设备规格标准是否符合设计要求：查看与设备制造商协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态。

4）计量、仪表的准确性和精确度：计量器具是否经校正。

5）设备相应的公用工程和建筑设施的配套：（沸腾制粒对房间层高有要求，冻干机对地面承压有要求）检查公用工程系统（主要是水、电、气系统）与设备是否匹配，辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行。

6）部件及备件的配套与清点：

7）制订校正、清洗、维护保养及运行的SOP及记录表格。

3、运行确认

根据标准操作规程的草案对设备的每一部分及整体进行空载试验，确保该设备的性能在有求的范围内准确进行并达到规定的技术指标，并以文件形式记录。

1）确认标准操作规程草案的适用性：按SOP（草案）对设备有单机或系统进行空载试车，确保按标准操作规程能进行设备正确操作。

2）设备运行参数的波动性：考察空载运行的质量，验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。

3）仪表的可靠性：仪器仪表工作是否可靠、安全。

4）设备运行的稳定性：在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳；有无异常噪音和跑、冒、滴、漏现象；各机构动作是否协调、可靠等。

4、性能确认（最初厂家是把设备验证的性能确认和工艺验证一块做，因为都是物料的试生产，主要考虑到物资的浪费等问题，但国家药监局在检查的时候提出设备验证应是前验证，只能在设备验证合格的前提下才能确保工艺验证的可靠性）

空白料或代用品的试生产，产品实物试生产，进一步考察运行确认中参数的稳定性，产品质量检验、提供产品的与设备有关的SOP

1）在设备负载运行过程中观察设备运行的质量、设备功能的适应性连续性和可靠性。

2）检查设备实物运行时的产品质量，确认各项性能参数的符合性。

3）检查设备质量保证和安全保护功能的可靠性：如自动剔废、超压、超载、报警、卡止停机等。

4）观察设备操作维护情况，检查设备的操作是否方便灵活；是否符合人机工程学，机构装拆（换品种和清洗时）是否方便；操作安全性能是否良好；急停按钮、安全阀是否作用。5）观察设备清洗功能的使用情况，检查设备是否清洗彻底，是否影响其他环节，是否渗漏。

5、设备验证的结论

经过设备验证的上述程序，即得到了设备验证的证明依据，这些依据分别来自于预确认、运行确认、性能确认。将全部的验证的结果统计，分析整理并编写验证报告。验证过程中可能会出现与设备预定指标不同的偏差，此时需对其进行评价分析，确定其采取相应措施也能达到生产及GMP的要求或提其出相关的建议。经过验证小组成员会审后，认为验证结果可以接受，此设备的验证项目才可认为全部结束。所有验证文件归档。

（四）验证文件的归档

1、验证文件应归档保存

2、GMP（98修订版）明确指出验证文件应包括：验证方案、验证报告、建议和评价、批准人等。

3、归档文件包括：

（1）验证工作管理文件：年度验证总计划、各具体项目分计划、验证项目登记表等。其他：

验证委员会成立的批准文件等。

（2）验证方案：验证对象、验证目的、验证小组、实施方法、技术要求。

（3）验证原始数据

（4）验证报告：验证结果、偏差分析、评价与建议、结论再验证周期。

4、验证文件一般保存至设备使用期后6年。

（五）设备验证一般程序

验证总计划设备验证计划制定验证方案培训验证方案实施验证方案验证报告验证总结验证归档。

（六）设备变更的控制：

设备变更的控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证的系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态，或变更后提出再验证。

（七）再验证（GMP98修订版第五十八条：产品的生产工艺及关键设施，设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法主要原辅料，产要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后应进行再验证。）

1、下列情况需要对设备进行再验证：

（1）设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；

（2）相关SOP有重要修改；

（3）趋势分析中发现有系统性偏差；

2、再验证周期：可根据首次验证结果、验证对象不同在验证报告中进行适当规定。

3、再验证的项目根据具体情况确定。

《制药机械（设备）验证导则》行业标准（草案）征求意见

制药机械（设备）验证导则

（征求意见稿）

1. 范围

本标准规定了制药机械（设备）按照药品生产质量管理规范(GMP)进行制药机械（设备）验证的术语和定义、验证的原则、目的、范围、程序、验证方案、验证内容与实施及制造方应提供的技术文件资料。

本标准适用于制药机械（设备）按照药品生产质量管理规范(GMP)所涉及产品验证的设计确认（DQ）、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)工作的指导。

2.规范性引用文件

下列文件中的条款，通过在本标准中引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

GB9969.1 工业产品使用说明书总则

JB20067-2005 制药机械符合药品生产质量管理规范的通则

药品生产质量管理规范(1998修订) 国家药品监督管理局

压力容器安全技术监察规程国家质量技术监督管理局

3.术语和定义

3.1制药机械（设备）验证Pharmaceuticals equipment V alidation

制药机械（设备）验证是药品生产企业证明设备的任何程序、生产过程、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列确认的活动。

3.2 用户需求标准（URS）User Requirement Specification

用户对产品功能、使用、服务等提出的特殊要求，并在购销合同中经双方确认。

3.3设计确认(DQ) Design Qualification

设计确认（预确认）指使用方对所选制药机械（设备）满足药品生产质量管理规范（GMP）、用户需求标准（URS）及制造商的确认。

3.4制药机械（设备）新产品设计确认Pharmaceuticals equipment Design Qualification

制药机械（设备）新产品的设计符合产品标准、药品生产质量管理规范（GMP），满足用户需求标准（URS）要求等方面的核实及文件化工作。

3.4安装确认(IQ) Installation Qualification

设备安装后进行设备的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

3.5运行确认(OQ) Operational Qualification

设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。

3.6性能确认(PQ) Performance Qualification

证明设备或系统达到设计性能的试生产试验及文件化工作，就生产工艺而言也可指模拟生产试验。

3.7验证方案V alidation Protocol

验证方案指一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。

3.8验证文件V alidation document

验证文件系指验证实施过程中形成系统的资料类文件的总称。

4.验证

4.1 验证原则

4.1.1药品生产企业（简称使用方）是制药机械（设备）验证工作的实施主体，制药机械制造企业（简称制造方）应积极配合使用方的设备验证工作。

4.1.2验证工作由使用方组织并完成。验证工作的方案应根据制药机械产品标准、用户需求标准（URS）、JB20067、药品生产质量管理规范(GMP)和制药工艺等要求制定，验证方案应经使用方技术负责人审核批准后实施。

4.1.3制药机械（设备）验证应严格按照验证方案规定的内容和步骤进行。

4.1.4 制药机械（设备）验证的各阶段工作完成后，均应形成确认的相关文件。

4.2 验证目的

1）确认制药机械（设备）设计与制造工艺符合产品标准，满足用户需求标准（URS）和药品生产管理规范（GMP）要求。

2）确认制药机械（设备）安装符合安装规范，产品相关资料和文件的归档管理符合要求。3）确认制药机械（设备）在运行情况下的使用功能和控制功能符合规定。

4）确认制药机械（设备）在实际使用条件下的生产适用性和符合制药工艺与质量要求。4.3验证范围

制药机械（设备）验证范围的确定原则应依据制药工艺要求而定。直接或间接影响药品质量的，与制药工艺过程、质量控制、清洗、消毒或灭菌等方面相关的制药机械设备，属于必须验证的范围，其它辅助作用或不对药品质量产生影响的制药机械设备可不列为验证的范围。

4.4验证程序

4.4.1制药机械（设备）的验证程序依次是设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。在各确认阶段均应形成阶段性确认的结论性文件，达不到确认要求的应不进行下阶段的确认工作，整改复验达到要求后方可进行下阶段的确认工作。

4.4.2制造方在制药机械（设备）交付使用方前应完成制药机械新产品的设计确认和文件化工作。设备到达使用方后，制药机械（设备）的安装确认、运行确认和性能确认由使用方完成。必要时可由双方协议共同完成。

4.5验证方案

4.5.1验证方案须有编制人、审核人、批准人的签署。当使用方与制造方共同参与设备验证时，其验证方案应经双方认可确立。

4.5.2验证方案的编制参见附录A，验证方案的编写内容应包括：

1）验证方案名称、编号；

2）产品基本情况（包括设备名称、型号、用途、结构、工作原理、工艺流程、规格、产量、使用介质、主要参数、设备编号、制造单位、供货商等）；

3）验证人员（人员、资格、分工）；

4）验证目的；

5）验证内容（确认项目、确认方法、试验器具和确认评估时参数的依据及检测数据等）；6）验证结论（结果分析、结论，检验、审核及验证负责人员签字等）。

4.6验证内容与实施

4.6.1设计确认(DQ)

设计确认包括对制药机械（设备）的设计确认或对制药机械新产品的设计确认。

4.6.1.1设计确认（预确认）内容

使用方对制造方生产的制药机械（设备）的型号、规格、技术参数、性能指标等方面的适应性进行考察和对制造商进行优选，最后确认与选定订购的制药机械（设备）与制造商，并形成确认文件。

4.6.1.2制药机械新产品设计确认内容

(1)对制药机械新产品的设计是否符合药品生产管理规范(GMP)、产品标准、用户需求标准（URS）及相应生产工艺等方面进行审查与确认。其内容一般包括：

a.产品的规格、参数和技术指标；

b.产品的生产方式、能力与适用性；

c.产品的材质、结构、外观、制造工艺性、噪音、传动机构、辅助系统、润滑系统、安全系统、运行性能等；

d.电气和控制功能，含调速、显示、连锁保护、操作系统、安全报警、联机性等；

e.对环境和设施与工艺的配套性；

f.易清洗、易灭菌、易操作维护、不污染性能等。

（2）制药机械新产品设计确认的实施

a. 制药机械新产品设计确认小组由制造方产品项目负责人、工程技术人员、使用方代表和相关专家组成，项目负责人负责组织编制新产品设计确认方案、审核设计文件与图样并提出设计确认的结论, 根据设计确认结论决定是否进入产品制造程序或进行新产品设计确认方案修改、再确认后进入制造程序。

b.制药机械（设备）新产品设计确认可作为新产品鉴定或投产鉴定的依据，也可作为使用方设备选型采购时设计确认的参考。

4.6.2安装确认(IQ)

4.6.2.1安装确认内容

制药机械（设备）安装确认主要是通过产品安装后，确认设备的安装符合设计及安装规范要求，确认设备的随机文件（产品图纸、备品清单、仪表校准等）以及附件齐全。检验并用文件的形式证明产品的存在。确认内容一般包括：

(1)检查随机文件与附件齐全：

①设备原始文件资料（使用说明书、购买合同、操作手册、合格证、装箱单等）；

②图纸索引（安装及地基基础图、电气原理图、备件明细、易损件图等）；

③设备清单（安装位置、设备编号、生产厂家、备品备件存放地及一览表）；

④相关配套系统（压缩空气、真空气体、水质与供水、蒸汽、制冷等）；

⑤公用工程检查表（公用工程清单、验收合格证）；

⑥润滑位置表和仪器仪表安装一览表（仪器清单、安装位置、编号、生产厂家、校验、校准周期）等。

(2)依据设备安装图的设计要求，检查下列几方面：

①检查设备的安装位置和空间能否满足生产和方便维修的需要；

②检查外接工艺管道是否符合匹配和满足要求；

③检查外接电源；

④检查主要零件的材质；

⑤检查设备的完整性和其它问题。

4.6.2.2安装确认实施

制药机械（设备）在安装完毕后，根据验证方案进行安装确认，经实施提出IQ结论。制药机械制造方应提供给使用方内容详实、完整、有效的设备安装指导文件。

4.6.3运行确认(OQ)

4.6.3.1运行确认内容

制药机械（设备）运行确认，主要是通过空载或负载运行试验，检查和测试设备运行技术参数计运转性能，通过记录并以文件形式证实制药机械（设备）的能力、使用功能、控制功能、显示功能、连锁功能、保护功能、噪声指标，确认设备符合相应生产工艺和生产能力的要求。确认内容一般包括：

(1)运行前检查，如电源电压、安全接地、仪器仪表、过滤器、控制元件及其它需运行前检查；

(2)验证用测试仪器仪表的确认；

(3)设备运转确认，依据产品标准和设备使用说明书，在空载情况下，对空负荷运转状态、运转控制、运转密封、噪声等项确认；

(4)设备操作控制程序确认；

(5)机械及电气安全性能确认；

(6)设备各项技术指标确认。

4.6.3.2运行确认的实施

制药机械（设备）在安装确认后，根据验证方案进行运行确认，经实施提出OQ结论。制药机械制造方应提供给使用方具体指导设备正确运行和各功能操作及控制程序的相关文件。4.6.4性能确认(PQ)

4.6.4.1性能确认内容

制药机械（设备）性能确认是在制药工艺技术指导下进行工业性负载试生产，也可用模拟试

验的方法，确认制药机械（设备）运行的可靠性和对生产的适应性。在试验过程中通过观察、记录、取样检测，搜集及分析数据验证制药机械（设备）在完成制药工艺过程中达到预期目的。确认内容一般包括：

(1)在负载运行下产品性能的确认；

(2)生产能力与工艺指标确认；

(3)安全性确认；

(4)控制准确性确认；

(5)药品质量指标确认（包括药品内在质量、外观质量、包装质量等）。

(6)设备在负载运行下的挑战性试验。

4.6.4.4性能确认的实施

性能确认应在IQ、OQ完成后，由使用方按照药品生产的工艺要求进行实际生产运行确认，经实施提出PQ结论。

4.7制造方应提供的文件资料

4.7.1产品出厂文件

(1)使用说明书。使用说明书的编写和内容应符合GB9969.1的规定；

(2)产品合格证（质量保证书）。属压力容器和特种设备类产品的按《压力容器监督检验规程》的要求提供设计制造资质证书复印件和监检报告；

(3)装箱单；

(4)主要配套件与外协件的说明书、质保书和供应产商资料；

(5)仪器仪表合格证和供应厂商提供的使用说明资料；

(6)电气控制或PLC控制的使用说明书。

4.7.2相关技术资料

(1)产品操作规程。可单独以文本形式列出，也可在使用说明书中有专门章节。

(2)产品清洗规程。可单独以文本形式列出，也可在使用说明书中有专门章节。

(3)产品维护检修规程。宜单独以文本形式列出，也可在使用说明书中有专门章节。。

(4) 与产品安装、使用、维修相关的略图；

(5)主要材料材质报告；

(6)设备主要备品备件、易损件图纸。可列入使用说明书内；

(7)仪器仪表配置表及其计量器具在有效期内的校验合格证（选项）；

(8)关键件理化性能报告（选项）；

(9)压力容器检验报告及压力容器类的焊缝检查报告等（选项）；

(10)新产品设计确认的有关资料或原设计型式试验报告（选项）等。

设备验证标准操作规程

目的：建立设备验证标准操作规程，规范验证操作。

适用范围：全公司所有设备的验证。

责任者：工程维修部、质量保证部

程序：

1、目的

设备验证是指对设计，选型．安装及运行等准确与否和对产品工艺适应性的测试和评估，以证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，片剂．胶囊剂需要验证的主要设备有粉碎机、筛粉机、制粒机、颗粒干燥设备、混合机、压片机、包衣机、胶囊灌装机，包装机等。

2、预确认(PF)

设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考查，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，

主要考虑因素有：

(1)设备性能如生产能力、速度、装量范围、对物料的要求等；

(2)符合GMP要求的材质；

(3)便于清洗的结构；

(4)设备零件、计量仪表的通用性和标准化及自动化程度：

(5)性能价格比，合格的供应商。

3、安装确认(IQ)

安装确认应包括计量及性能参数的确认。对安装进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认，以便确认在工艺所要求的运行限度内，设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能，用这些测得的数据制定设备的校正、维护保养、操作的书面规程即标准操作规程草案，为运行确认提供基础。

3．1安装确认所需文件：

(1)设备规格标准及使用说明书；

(2)设备安装图及质量验收标准；

(3)设备各部件及备件的清单；

(4)设备安装相应公用工程和建筑设施；

(5)安装、操作、清洁SOP；

(6)记录表式。

3．2安装确认的主要确认内容：

(1)检查及登记设备生产厂商名称，设备名称、型号、生厂商编号、生产日期、本公司内部设备登记号。

(2)检查、编号、归档技术资料：操作手册、维修手册、备件清单、技术

说明书(功能测试的依据)；证书(压力容器，仪表安全阀等)及证书有效期；图纸、管路、电路、气路(真空、压缩空气等)、阀门、调节器、仪表等；竣工图及资料。

(3)核对备品备件，登记入册、入库。

(4)检查安装状况：

①设备安装的地点；

②设备上计量仪表的有效期及准确度与精确度；

③设备与提供的工程服务系统(电源、冷却水、蒸气、压缩空空)是否匹配；

④设备的安装是否符合GMP要求；

(5)安装中的变更理由、后果及评价；

(6)制定操作、清洁．校正，维修保养规程建立维修记录（草案）。

4、运行确认(OQ)

在完成设备安装确认后，要根据草拟的标准操作规程，对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。该过程中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改，以及对设备的某些调整(所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析，提出意见，报请有关领导审核批准)。

4．1运行确认所需文件：

(1)安装确认记录及报告：

(2)SOP草案；

(3)运行确认项目、试验方法、标准参数及限度；

(4)设备各部件用途说明：

(5)工艺过程详细描述；

(6)试验需用的检测仪器校验记录。

4．2运行确认的主要确认内容：

(1)标准操作规程草案的适用性；

(2)介质供应的可靠性；

(3)仪表显示的准确性(确认前后各进行一次校验)；

仪表应用高于设备使用仪表精度等级一级以上的仪器检测一次仪表、变送器。显示仪等设施的精度。

(4)设备运行参数的波动性；

(5)设备运行的稳定性及安全性。

①运转设备应由低速到高速依次提速试车。每次转速试验不少于2mim,最高转速下运行不少于30mim，直至轴承温度稳定。

②耐压设备压力从低到高缓慢升压，一般设备作额定压力1.25倍的超压试验，特种设备按说明书要求做。

③大型动力设备应做72h试运行，并以“h”为单位，记录运行参数。

④高温设备应从低温到高温逐步升温，测量温度传递参数，有热平街要求的应做热平衡试验。

⑤电气设备应按试验规范作各类保护动作试验，绝缘等级测试等试验。

⑥控制部分应做各控制元器件动作试验，监测各传感器信号传输情况。

⑦完成上述测试并确认合格后，由操作人员作试运行。试运行分空载运行。满负荷运行和超10％负荷运行(超负荷运行控制在5-10min)。

5、性能确认(PQ)

性能确认是模拟实际生产情况进行的试生产。它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性。比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点，而直接采用生产批号加以验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。如能确认设备巳能稳定运行，适合生产工艺的需要，由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审核批准后，该设备即可连续运行。5．1性能确认所需文件：

(1)设备操作SOP；

(2)产品生产工艺规程；

(3)产品质量标准及检验SOP。

5．2性能确认的主要确认内容：

(1)空白料或代用品试生产；

(2)产品实物试生产；

(3)进一步确认运行确认过程中考虑的因素；

(4)对产品物理外观质量(如片面．硬度．重量差异．颜色均匀度等)的影响；

(5)对产品内在质量的影响，如崩解度、溶出度（或释放速率）、含量，含量均匀度等。

(6)必要时进行“挑战性试验”——最大、最小负荷(或能力)。

(7)管理软件已制定一标准操作规程、批生产记录；

(8)人员已培训。

6、验证报告

工艺验证结束后，将所得到的验证数据及记录进行整理，写出验证报告。再由验证小组成员综合设备参数，试验结果全面对验证内容和结果进行分析、评价，分析讨论偏差(关键、较严重、次要三种)、有哪些缺项或漏项(相应的后续试验／监控方案)，最后给出验证结论，确定再验证周期，呈报主管领导审核批准。

7．批准结论

验证小组负责人对验证报告进行审查、批准，并出具合格证明。

8、资料归档

归档文件：验证方案，设备制造和设计标准，各种SOP，仪器、备件、滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告。

所有验证文件应保存至设备使用后的6年。

9、设备验证实例

胶囊填充机的验证

(1)预确认

首先由验证小组根据生产需要，制定设备的选型方案：

①要选择适合于大生产使用工作能力；

②要求设备材质为GMP要求的不绣钢材；

③结构易于拆开清洗，无死角；

④有自动控制系统；

⑤仪表的单位符合国际．国内标准要求：

⑥能否在要求时间内供货；

⑦供应商能否提供合理价格和及时的培训。

(2)安装确认

将购来的胶囊填充机拆箱安装到操作间后，对照预确认时所设立的方案进行确认：

①设备的工作能力适用于所用产品的生产量要求；

②设备的材质为不锈钢材，符合GMP要求；

③内、外部结构适于清洗；

④有自动控制系统；

⑤仪表符合计量要求(包括单位、准确度、精确度等)；

⑥有较全面的资料对操作方法进行详细地描述；

⑦操作间的空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气等介质。

通过这些确认，提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下运行确认。

(3)运行确认

胶囊填充机的运行确认，是在空载状态下运行以确认如下项目：

①标准操作规程草案的可行性；

②机器转速能否达到设计要求；

③模具是否与主机配套；

④胶囊打开的真空度是否符合要求；

⑤推杆的轻心是否符合要求；

⑥介质供应的可靠性；

⑦仪表显示的准确性；

⑧设备运行参数的波动性；

⑨设备运行的稳定性及安全性。

(4)性能确认

对胶囊填充机的性能确认建议首先只采用空胶囊来进行，确认可行后再用空白料填充以进一步确认。如果产P信-只涉及到装量及外观问题，至此，性能确认的步骤可以结束。但关于有含量均匀度和释放速度(速率)影响的产品，建议再进一步增加用实际只用空胶囊来进行的性能确认。以下分步加以叙述：

只用空胶囊来进行性能确认的操作步骤：

①设定装囊机的某一转速；

②设定设备的装量(根据进料□的孔径或夹缝高(宽)度)；

③变换胶囊的型号(0#，1#，3#……)及相应的模具型号；

④间隔15min取样检查外观质量，运行4h以上。

用空白料来进行性能确认的操作步骤：

①选定设备的某一转速(范围)；

②选定该设备所使用产品的胶囊型号；

③选定某一产品物料；

④运行1h，每15min取样测定；(参考附表1)

⑤合格后再运行4h，每隔15mim取样测定。(参考附表2)

用实际生产物料来进行性能确认的操作步骤：

①选定该设备的某一转速(范围)；

②选定该设备所使用产品的胶囊型号;

③选定某一产品物料；

④运行1h，每15min取样测定；

⑤合格后再运行4h，每隔15mim取样测定；

⑥合格后再运行4h，每隔15mim取样测定，直至该批运行完毕；

⑦再连续运行二批;按1、2、3、4、6、8h及最后取样检验。(参考附表面3) 通过以上步骤，确信设备能顺利运行后，由验证小组提出报告，呈报审批。空白料进行性能确认

平均囊重√√√v

转速1 装量差异√√√√

含量√√√√

囊号A溶出度√√√√

外观√√√√

空白料性能确认合格后取样测定

项目5mim30min 45min60mim120mim180mim240mim

外观√√√√√√√√√√

转速1 平均囊重√√√√√√√√√√

装量差异√√√√√√√√√

囊号A含量√√√√溶出度√√√√

生产物料性能确认合格后取样检验

时间项目lh 2h 4h 6h 8h 最后

外观√√√√√

转速1 平均囊重√√√√√√

装量差异√√√√√√

囊号A含量√√√√√√

溶出度√√√√√√

药品稳定箱试验过程确认

（3Q验证的基本程序）

1. 对象目标

对本公司新购置的型号药品稳定性试验箱满足国家药典中规定的药物及原料药稳定性试验的要求，需在该设备投入使用前进行确认，以验证该设备能够适用于本公司现有药品生产及试验规程，达到准确反映药品试验的各项参数目的。

2. 确认计划

药品稳定性试验箱的过程确认按照以下三个阶段进行：

a）安装验证（IQ）

b）操作验证（OQ）

c）性能验证（PQ）

2.1 安装验证：根据本设备所附技术使用说明书中所规定的安装条件，对设备安装所要求的环境、电源、水源、设备附件逐条验证。同时对设备所标示温度、湿度、光照度等主要技术参数进行校正，以确认本设备的运行能力。

2.2 操作验证：由经培训合格的人员按药品试验种类（影响因素试验、加速试验、长期试验）要求，选择最具代表性的操作群组进行试验，并按验证结果，对符合最佳操作程序进行确认。

2.3 性能验证：根据本公司药物试验的最佳操作规程的要求，对本设备保持长期稳定的试验性能进行验证（除了考虑到温度、湿度、光照度主要因素外，还应考虑到试验材料、人员、方法等因素），以证明试验过程的稳定。

3. 测量设备和验证文件

3.1 测量设备

多点温度巡检仪或类似测量仪器

电子温湿度计或干湿度计

照度计

以上仪器测量范围应满足要求，同时须经国家法定计量机构鉴定或校正，并在合格有效期内。

3.2 验证文件

产品技术使用说明书

原料药及药物制剂稳定性试验指导原则

产品合格证及保修卡

4. 验证方法和记录

4.1 验证方法

4.1.1 温度波动度试验：验证点为设备工作室的几何中心，在该中点设置多点巡检仪一测量点或温湿度计（以干球温度显示值为准），设备以试验要求设置试验温度，在温度达到恒定2h后，在连续30min时间内，每隔3min记录一次测量值，共计记录11次。其最大值，最小值与标称值之差应符合厂方技术文件规定。

4.1.2 温度均匀度试验

a）测量点的布置，在设备工作室内上、中、下布置共9个测量点，中点为0点，上下层各布4个点，各点距工作室内壁的距离为对应边长的10%；上层距离顶板，下层距底板的距离为工作室高度的10%，详细位置如下图：

b）设备按试验要求设置温度，在温度达到恒定2h后，在连续15min内，每隔3min记录每测点温度值各一次，每测点共记录6个温度值。将每个测点测得的6个温度值与中点所测得的且在时间上相对应的6个温度值相比较，其差值应符合厂方技术文件规定。

4.1.3 温度波动度试验

将温度计置于工作室几何中心位置，在连续30min内，每隔3min记录一次湿度（干湿温度计分别记录干、湿球温度表值），在所记录的一组数值中其最大值与最小值与该点的标称值相比较，应符合厂方技术文件规定。

4.1.4 照度试验

以设备工作室几何中心位置为测点，将照度计测头对准相应光源测量，每一面光源测三次，取其平均值，然后将各面所测得的值相加为最终光照度，其值应符合厂方技术文件要求。4.2 记录

验证结果以下列验证记录为准：

安装验证记录（表1）

操作验证记录（表2）

温湿度验证记录（表3）

温度均匀性验证记录（表4）

5．验证结果及评价（验证报告）

验证项目结果评价

安装验证

操作验证

性能验证

结论：

审核：批准：

日期：日期：

注：本验证方法供使用方参考，可作为供应商对购买设备的用户的接受准则。文中内容可视使用单位实际情况修改，也可用于不同型号试验箱的验证方案。

药品稳定箱试验过程确认

（3Q验证的基本程序）

1. 对象目标

对本公司新购置的型号药品稳定性试验箱满足国家药典中规定的药物及原料药稳定性试验的要求，需在该设备投入使用前进行确认，以验证该设备能够适用于本公司现有药品生产及试验规程，达到准确反映药品试验的各项参数目的。

2. 确认计划

药品稳定性试验箱的过程确认按照以下三个阶段进行：

a）安装验证（IQ）

b）操作验证（OQ）

c）性能验证（PQ）

2.1 安装验证：根据本设备所附技术使用说明书中所规定的安装条件，对设备安装所要求的环境、电源、水源、设备附件逐条验证。同时对设备所标示温度、湿度、光照度等主要技术参数进行校正，以确认本设备的运行能力。

2.2 操作验证：由经培训合格的人员按药品试验种类（影响因素试验、加速试验、长期试验）要求，选择最具代表性的操作群组进行试验，并按验证结果，对符合最佳操作程序进行确认。

2.3 性能验证：根据本公司药物试验的最佳操作规程的要求，对本设备保持长期稳定的试验性能进行验证（除了考虑到温度、湿度、光照度主要因素外，还应考虑到试验材料、人员、方法等因素），以证明试验过程的稳定。

3. 测量设备和验证文件

3.1 测量设备

多点温度巡检仪或类似测量仪器

电子温湿度计或干湿度计

照度计

以上仪器测量范围应满足要求，同时须经国家法定计量机构鉴定或校正，并在合格有效期内。

3.2 验证文件

产品技术使用说明书

原料药及药物制剂稳定性试验指导原则

产品合格证及保修卡

4. 验证方法和记录

4.1 验证方法

4.1.1 温度波动度试验：验证点为设备工作室的几何中心，在该中点设置多点巡检仪一测量点或温湿度计（以干球温度显示值为准），设备以试验要求设置试验温度，在温度达到恒定2h后，在连续30min时间内，每隔3min记录一次测量值，共计记录11次。其最大值，最小值与标称值之差应符合厂方技术文件规定。

4.1.2 温度均匀度试验

a）测量点的布置，在设备工作室内上、中、下布置共9个测量点，中点为0点，上下层各布4个点，各点距工作室内壁的距离为对应边长的10%；上层距离顶板，下层距底板的距离为工作室高度的10%，详细位置如下图：

b）设备按试验要求设置温度，在温度达到恒定2h后，在连续15min内，每隔3min记录每测点温度值各一次，每测点共记录6个温度值。将每个测点测得的6个温度值与中点所测得的且在时间上相对应的6个温度值相比较，其差值应符合厂方技术文件规定。

4.1.3 温度波动度试验

将温度计置于工作室几何中心位置，在连续30min内，每隔3min记录一次湿度（干湿温度计分别记录干、湿球温度表值），在所记录的一组数值中其最大值与最小值与该点的标称值相比较，应符合厂方技术文件规定。

4.1.4 照度试验

以设备工作室几何中心位置为测点，将照度计测头对准相应光源测量，每一面光源测三次，取其平均值，然后将各面所测得的值相加为最终光照度，其值应符合厂方技术文件要求。

4.2 记录

验证结果以下列验证记录为准：

安装验证记录（表1）

操作验证记录（表2）

温湿度验证记录（表3）

温度均匀性验证记录（表4）

5．验证结果及评价（验证报告）

验证项目结果评价

安装验证

操作验证

性能验证

结论：

审核：批准：

日期：日期：

注：本验证方法供使用方参考，可作为供应商对购买设备的用户的接受准则。文中内容可视使用单位实际情况修改，也可用于不同型号试验箱的验证方案。

实验室液相色谱仪检定规程摘要

一概述

实验室液相色谱仪(以下简称仪器)是由输液系统、进样器、色谱柱、检测器和数据记录处理装置等几部分组成的分析仪器。图1是典型的液相色谱仪组成方框图。它利用样品中各组份在色谱柱中固定相和流动相间分配系数或吸附系数的差异，将各组份分离后进行检测，并根据各组份的保留时间和响应值进行定性、定量分析。

输液泵

进样器色谱柱

检测器

数据记录

处理装置

图1 液相色谱仪组成方框图

二技术要求

1.1 仪器应有下列标志：名称、型号、制造厂名、出厂日期、系列号(或编号)等。

1.2 仪器要成套、完整。

1.3 仪器各调节旋钮、按键、开关等能正常工作，无松动。指示灯灵敏。

1.4 电源线、信号电缆等插、接头与插座紧密配合。

1.5 输液管路应为不锈钢管，接头紧密、牢固，在规定的压力范围内无泄漏。

2 输液系统

2.1 泵流量设定值误差SS：小于±2％～5％；*流量稳定性误差SR，小于±2％～3％。

2.2 梯度准确度误差Tci：小于3％。

3 柱恒温箱温度设定值误差ΔT：小于±2℃，控温稳定性误差Tc：小于或等于1℃(无柱箱仪器不检此项)。

4 定性、定量测量重复性

4.1 *定性测量重复性误差(8次测量)RSD定性：小于或等于1.5％。

4.2 *定量测量重复性误差(8次测量)RSD定量：小于或等于3.0％。

5 检测器性能

5.1 紫外－可见光检测器

5.1.1 固定波长紫外检测器波长示值误差：小于±2 nm。

5.1.2 可调波长紫外－可见光检测器波长示值误差：小于±2 nm；重复性误差：小于±1 nm。

5.1.3 *基线漂移：小于或等于5×10－3(AU/h)。

基线噪声：小于或等于5×10－4(AU)。

5.1.4 最小检测浓度(静态)：4×10－3g/mL(萘的甲醇溶液)。

5.1.5 线性范围：大于或等于103。

5.1.6 吸光度选择器换档误差：小于或等于2.0％。

5.2 荧光检测器

5.2.1 波长示值误差：小于±5 nm(固定和可调波长)。

5.2.2 *灵敏度：10－8g/mL硫酸奎宁溶液在记录仪上有满量程70％以上的响应(检测器范围档置最小，记录仪输入电压与检测器输出电压相同)。

5.2.3 *基线漂移：小于或等于±5×10－3(AU/h)。

基线噪声：小于或等于±5×10－4(AU)。

5.2.4 *最小检测浓度：5×10－10g/mL(硫酸奎宁的硫酸水溶液)。

5.2.5 线性范围：大于或等于103。

5.2.6 范围选择器换档误差：小于或等于2.0％。

5.3 差示折光检测器

5.3.1 *灵敏度：10－4g/mL丙三醇水溶液在记录仪上有满量程70％以上的响应(范围选择器置最小档，记录仪输入电压与检测器输出电压相同)。

5.3.2 *基线漂移：小于或等于±5×10－6(RIU/h)。

基线噪声：小于或等于±5×10－7(RIU)

5.3.3 最小检测浓度：5×10－6g/mL(丙三醇水溶液)。

5.3.4 线性范围：大于或等于103。

5.3.5 范围选择器换档误差：小于或等于2.0％。

三检定条件

6 环境条件

6.1 安装仪器的房间应清洁无尘，无易燃、易爆和腐蚀性气体，室内排风良好。

6.2 仪器应平稳地放在工作台上，便于操作，周围无强烈的机械振动和电磁干扰，仪器接地

6.3 环境温度为10～30℃，8小时内温度波动不超过±3℃(有RI检测器的，温度变化不要超过±2℃)，相对湿度低于85％。

7 电源要求

7.1 电源电压：220±22 V

7.2 电源频率：50±0.5 Hz

8 检定设备

8.1 秒表，分度值小于0.1 s，经检定合格。

8.2 分析天平，最大称量200 g，最小分度为0.1 mg，经检定合格。

8.3 容量瓶，50 ml 10个。

8.4 铜-康铜热电偶及配套测温仪表，经检定合格。

8.5 水银玻璃温度计，0～50℃(分度：0.1℃)，一支，经检定合格。

8.6 数字多用表(5位半)(或数字电压表)：0～200 mV(和仪器配套使用的记录仪，经校准后可以代替数字多用表)。

8.7 注射器：10 μL，50 μL各两支，经校准。10 mL两支。

8.8 标准物质和试剂*：萘、硫酸奎宁标准物质、丙三醇、异丙醉、丙酮等试剂其等级和所配溶液的浓度及配制方法详见附录4。

8.9 甲醇、HPLC用纯水、硫酸等溶剂和试剂。

8.10 紫外吸光标准溶液(一套)。

四检定项目和检定方法

9 按第1.1～1.4款说明进行仪器外观检查。

10 泵的耐压检定：将仪器的输液系统，进样器、色谱柱和检测器联接好，以甲醇为流动相，流量设为1 mL/min，按说明书启动仪器，待压力平稳后保持10分钟，用滤纸检查各管路接头处应无湿迹。卸下色谱柱，堵住泵出口端(压力传感器以下)，使压力达到最大允许值的90%，保持5分钟无泄漏。

11 泵流量设定值误差SS、流量稳定性误差SR的检定。

在第10条实验条件下，按表1设定流量，待流速稳定后，在流动相排出口用事先清洗称重过的容量瓶收集流动相，同时用秒表计时，准确地收集10～25分钟，称重。按式(1)、式(2)计算SS和SR。

SS＝(Fm－FS)/FS×100% (1)

SR＝(Fmax－Fmin)/ F- ×100% (2)

式中：SS——流量设定值误差(％)；

Fm＝(W2－W1)/ρt·t，流量实测值(mL/min)；

W2——容量瓶＋流动相的重量(g)；

W1——容量瓶的重量(g)；

FS——流量设定值(mL/min)；

ρi——实验室温度下流动相密度g/cm3)；

t——收集流动相的时间(min)；

SR——流量稳定性误差(％)；

Fmax——同一组测量中流量最大值(mL/min)；

Fmin——同一组测量中流量最小值(mL/min)；

F-——同一组测量值的算术平均值(mL/min)。

表 1 SS、SR 的检定

流量设定值(mL/min)

0.5

1.0

2.0

测量次数

3

3

3

收集流动相时间(min)

25

15

10

SS

5%

3%

2%

允许误差

SR

3%

2%

2%

注：流量最高值的设定可根据实验室的要求而定。流量测量顺序可以随意选择，但不是设定某一流量后连续测量三次，每次改变流量后至少要等5分钟待流量稳定后，方可收集流动相。

12 柱恒温箱温度设定值误差ΔT和控温稳定性误差Tc的检定。

柱恒温箱有孔可以插入温度计的，可将温度计插入柱箱，并设法固定住。没有孔的柱箱，可将热电偶固定在柱箱中央(冷端在室温下)，引线接到测温仪表上，关好柱箱门。

选择最低可控温度(通常为室温10℃)和最高可控温度的90％两点进行检定。按仪器说明书操作，开始升温。待指示温度稳定后，记下温度或测温表上指示值，每隔10分钟记录一次，共计7次，求出算术平均值。设定值与平均值之差为△T，7次测量值中最大与最小值之差为控温稳定性误差Tc。

13 梯度准确度的检定

通过梯度控制装置设置阶梯式的溶剂梯度程序。A溶剂为水，B溶剂为含0.1％丙酮的水溶液，A从100％变到0。开机后先以A溶剂走基线(流功相不经过色谱柱)，基线平稳后使用记录仪的仪器，调好零点后记下记录仪读数，使用计算机积分仪的仪器，记下输出电信号值。然后执行梯度程序，画出梯度变化曲线，并读出各种溶剂配比时的输出电信号值或记录仪读数。重复测量两次，求出平均值。从B溶剂的含量及相对应的输出电信号值或记录仪读数Lmi和L- m 值计算梯度准确度Tci，取Tci值最大值者作为仪器梯度准确度误差。

Tci＝(Lmi－L- m )/L- m×100% (3)

式中：Tci——第i段梯度准确度(％)；

Lmi——第i段输出信号值或记录仪读数；

L- m——各段输出信号或记录仪读数平均值。

0 % A

100 % B

80 % B

60 % B

40 % B

20 % B

100 % A

0%B

输出信号值或记录仪读数

图2 梯度准确度的检定

14 定性、定量测量重复性的检定

将仪器联接好，使之处于正常工作状态，用微升注射器(最好用定量管)注入适当量的标准溶液(紫外-可见光检测器用萘，蒽、联苯等；荧光检测器用硫酸奎宁、艹屈等；差示折光检测器用丙三醇或葡萄糖等)，或者稳定的待分析样品，记录保留时间和峰面积，连续测量8次，按式(4)计算相对标准偏差RSD。

RSD定性(定量)＝

?

[iΣ＝n 1(Xi－X- )2/ (n－1)

×―- ×100%

(4)

X

1

-

RSD定性(定量)，即为定性定量测量重复性相对标准偏差。

式中：Xi——第i次测得的保留时间或峰面积；

X-——n次测量结果的算术平均值；

i——测量序号；

n——测量次数。

15 紫外-可见光检测器性能的检定

15.1 固定波长紫外检测器波长示值误差的检定固定波长紫外检测器通常是用一块滤光片获得指定波长的光，可小心将滤光片取出送到高精度的分光光度计上检定。

15.2 可调波长紫外——可见光检测器波长示值误差和重复性误差的检定

将检测器与记录仪联接好，接通电源预热稳定后，用注射器分别将紫外吸收标准溶液和参比溶液注入到检测器的样品池和参比池中，将两池冲洗干净，然后将两池充满，按紫外吸收标准溶液的标准波长(235 nm，257 nm，315 nm和350 nm)检定仪器的波长示值误差。将记录纸速调到4 mm/min，将检测器波长凋到较标准波长低5 nm处(例如检定257 nm时，检

测器波长先调到252 nm)，调记录笔到中间位置，然后每15秒改变1 nm，从252nm变到262 nm，记录仪上画出如图3的曲线，曲线最低处(透过最大)对应的波长与标准波长之差为波长示值误差。用同样的方法检定其它几点，每点重复测3次，最大与最小值之差为波长重复性误差。

15.3 基线漂移和基线噪声的检定

按说明书将仪器各部分联接好，选择如下的实验条件：紫外吸收波长为254 nm，流动相为100％甲醇；流量为1.0 mL/min，参比池为空气；吸光度选择为最灵敏档；记录纸速为5～10 mm/min，开机待基线稳定后，记录基线30～40分钟，计算基线漂移和噪声。

t时间

252

253

254

255

256

257

262

261

260

259

258

记录仪读数(吸光度)

记录仪读数(透过率)

图3 波长示值误差和重复性误差的检定

15.4 最小检测浓度的检定

在静态条件下，用注射器注入4×10－8g/mL萘的甲醇溶液，样品峰高应大于或等于两倍基线噪声峰高，按式(5)计算最小检测浓度

cl ＝2·HN·c/H (5)

式中：cl ——最小检测浓度(g/mL)；

HN——噪声峰高(记录仪格数或实测高度cm)；

c——样品浓度(g/mL)；

H——样品峰高(记录仪格数或实测高度cm)。

15.5 线性范围的检定

将冷测器和记录仪联接好，接通电源，以2％异丙醇水溶液为甲溶液、丙酮－2％异丙醇系列水溶液为乙溶液，紫外吸收波长为254 nm，在静态下用甲溶液冲洗吸收池若干次，待记录仪指示稳定后，将记录笔调到零，依次将0.1％，0.2％、……1.0％丙酮－2％异丙醇乙溶液注入并充满吸收池，同时记下各溶液的记录仪读数。重复3次，取算术平均值，作丙酮含量－读数平均值图，找出曲线拐点(读数值较理论值低5％处)，此为线性范围的上限ch，按式(5)计算出丙酮的cl值，由ch/cl，(丙酮)算出检测器的线性范围。

15.6 吸光度选择器换档误差的检定

在检测器输出端接一只数字多用表(或直接用经校淮过的与仪器配套用的记录仪，有显示吸光度功能的仪器不需此多用表)，在仪器正常工作状态下，依次按下选择器按键，在数字表上读出相应的电位值或记录仪上的数值或显示器上的吸光度值，重复测量3次，取算术平均值，计算相邻两档换档误差Hi，取Hi最大值表示换档误差。

Xi Yi－Xi＋1 Yi＋1

Hi＝

Xi Yi

100%

(6)

式中：Xi——第i档标示值；

Yi——选择器置第i档时记录仪或数字表读数。

16 荧光检测器性能的检定

16.1 波长示值误差的检定

固定波长荧光检测器有两块滤光片，可取下在标准分光光度计上检定。可调波长荧光检测器可参照第15.2款的方法进行(若仪器使用正常，此项可以不检)。

16.2 基线漂移和基线噪声的检定