脑干脑炎
(1) [脑干脑炎]脑干脑炎
脑干脑炎
脑干脑炎(brainstemencephalitis，BE)系指发生在脑干的炎症。广义上属病毒性脑炎，因临床表现特殊而单独列出。1951年Bickerstaff和Cloake报告3例头痛患者，除急性眼肌麻痹、共济失调外，尚有嗜睡、半身感觉丧失、腱反射减弱或消失等表现。1957年Bickerstaff再次报道5例，并提出诊断名称，故称Bickerstaff脑炎或Bickerstaff-Cloake 脑炎。
一、脑干解剖及功能
脑干为一蒂状结构(stalk-likestructure)，是脊髓在颅内的延续。传统上将脑干分为3部分，即中脑、桥脑和延髓;共有10对颅神经(Ⅲ～Ⅻ)位于此处，按所在部位也可分为3组，即延髓有Ⅸ-Ⅻ颅神经、桥脑有Ⅴ～Ⅷ颅神经、中脑有Ⅲ及Ⅳ颅神经。中脑含网状上行激动系统的核团，与调控眼球运动(外展除外)、瞳孔的收缩及调节、大脑的清醒程度有关;桥脑含有运动、感觉、面部副交感神经支配及眼外展的神经核团;延髓则分布着有关吞咽、舌运动、说话及某些内脏神经的运动核团，延髓尚控制呼吸、心跳、随意肌运动及许多其他重要的生理过程。
二、病因
确切病因尚不明了，有学者认为可能与病毒感染后诱发的免疫反应性脱髓鞘有关。有报告发现脑干脑炎患者lgG及神经节苷脂(GQ1b)抗体滴度增高，而其他中枢神经系统疾病如多发性硬化、脑干梗死、单纯疱疹性病毒脑炎在lgG抗体滴度增高的同时并无GQ1b抗体增高，故认为本病为自身免疫损伤引起。李海荣等(2004)报告32例患者发病前有上呼吸道感染及肠道感染，全部患者激素治疗有效，7例免疫球蛋白A/G增高均提示本病与病毒感染后的自身免疫反应有关，且28例脑脊液病毒抗体检查均为阴性，提示本病可能并非病毒直接感染所致。目前多认为是脑干部位感染后的变态反应。已报道的病原体有单纯疱疹病毒(HSV)(多为HSV-1、少数为HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、甲型流感病毒、甲型肝炎病毒、EB病毒、日本脑炎病毒、圣路易丝脑炎病毒、肠病毒71(EV71)、西尼罗病毒、流行性腮腺炎病毒，伤寒杆菌、单核细胞增多性李斯特菌，肺炎支原体、生殖道支原体、曲霉菌(白血病患儿)、空肠弯曲菌、手足口病等。
三、病理变化
BE主要累及脑干，也可波及小脑及半球。大体改变主要为脑干体积增大、质地变软，切面显示组织结构模糊，部分有软化灶，半球轻度水肿。镜下可见血管周围淋巴细胞增多、水肿及脱髓鞘，神经细胞不同程度变性。
四、临床表现
本病可发生于任何年龄，以青壮年多见。前驱症多不明显。首发症状大多为单个或多个颅神经或锥体束受损的表现，颅神经损害以面神经、外展神经、三叉神经、动眼神经麻痹多见，锥体束损害较轻。有人认为本病是急性播散性脑脊髓炎或多发性硬化的一种亚型，其基本特点是颅神经与锥体束、感觉传导束的交叉综合征。多数表现为眼肌麻痹、共济失调及反射消失，故本病属于眼肌麻痹-共济失调反射消失综合征(SOAA)。临床主要分两型Bickerstaff型，前驱表现有倦怠、肌肉酸痛、低热等，1～3周后出现头痛、嗜睡，由上而下的脑神经麻痹、小脑性共济失调、腱反射消失，病情进行性加重2周，3～18个月完全恢复。饭冢型，慢性经过，缓解复发交替，以延髓麻痹及锥体束症状为主，无小脑及精神症状。有学者尚将Bickerstaff型分为伴和不伴肢体力弱两个亚型。
(一)小儿BE特点
多数起病急，有报道EB病毒致BE可呈亚急性起病.类似脑干肿瘤。发病前2周一般有感染史，极个别小儿有发热。病灶多局限于桥脑。早期通常表现为嗜睡、呕吐及共济失调。查体可有路经脑干的颅神经不对称损害，常以复视、震颤及不同程度的瞳孔及眼肌瘫痪开始，继而有其余多对颅神经功能障碍。也可有长束征、惊厥和脑电图(EEG)异常，可与急性小脑性共济失调、格林-巴利综合征、Miller-Fisher综合征、急性播散性脑脊髓炎等重叠。
有学者分析62例Bickerstaff型BE发现，92%有前驱疾病史，除眼肌麻痹及共济失调外，74%伴意识障碍、45%伴双侧面瘫、60%并四肢轻瘫、40%巴氏征阳性。国内资料与国外略有不同，北京天坛医院报道18例，其中斜视复视78%、眼震50.0%、吞咽困难伴构音障碍56%、肢体无力67%、巴氏征阳性33%、腱反射亢进17%、共济失调28%。无颅压增高及视乳头水肿，常有头晕、头痛。
(二)脑干不同水平病变的表现
延髓可有脊髓受累部分的功能障碍，中间结构多不受影响，包括锥体、中间丘系、第Ⅻ脑神经核。第Ⅶ对颅神经不在延髓，故如存在面瘫体征，则一定伴有桥脑或更高部位的病变。若累及下行交感神经纤维，则有病变同侧的Horner征(眼睑下垂、瞳孔缩小和少汗)。
桥脑延髓向上首先是Ⅵ、Ⅶ颅神经，在桥脑前部，侧面观两者较接近，故该区域的损害，常产生同侧该两对颅神经的同时瘫痪，而桥脑外侧病变则是痛、温觉障碍。延髓桥脑连接处病变可出现垂直眼球震颤。桥脑中部有Ⅴ对颅神经发出，若该水平受累，则产生面部疼痛及同侧的角膜反射消失。高位桥脑病变发生对侧面部、肢端疼痛及感觉消失，高位桥脑以下部位者则产生同侧面瘫及对侧肢体的痛温觉消失。
中脑病变继续向上，则首先波及Ⅳ对颅神经，表现为头倾斜，但很少单独受累。中脑最主要的病变是涉及Ⅲ神经核或传出纤维，引起瞳孔扩大及眼肌麻痹。
五、辅助检查
(一)脑脊液细胞数增多，蛋白可升高或正常，个别病例在病程1周左右有蛋白-细胞分离。
(二)血抗神经节苷脂抗体(GQ1b-lgG)60%阳性。
(三)EEG清醒状态下广泛慢波。
(四)肌电图(EMG)多数病例下肢EMG正常，部分小儿类似格林-巴利综合征表现。
(五)运动诱发电位(MEP)与影像学检查有良好的相关性，较临床表现更能提示预后。
(六)CT对病灶的发现率低，仅0%～15%，以基底核等区域低密度灶为特点。MRI对病灶的定位诊断较CT敏感、可靠，但文献报道较少，通常表现为桥脑及中脑上部非对称性T2长信号，连续弥散加权成像(DWI)显示这些长信号呈高ADC值，说明为血管源性而非细胞毒性水肿。小儿BE的MRI特点①多数单发于脑干，少数与脑内其他部位炎症并发;②脑干炎表现为脑干肿胀变形，呈对称性斑片状长T1、T2信号，以桥脑及中脑受累为主，延髓少见，脑内其他部位以白质及深部核团为多，皮质病变较少;③增强扫描较少强化，MRI常无异常。应该注意的是MRI所见与病情轻重不一定相关，桥脑中央的2～3mm的长T2、短T1信号区有时临床可能并无相应的损害。
(七)MRI对本病的检出率因病变部位而有差异，北京天坛医院报告MRI与临床定位符合率亦仅45%。对小脑及半球的定位符合率为100%。而对桥脑及中脑的符合率仅20%，提示影像学检查对BE诊断有一定局限性，可能①脑干脑炎MRI损害在短期内消失;②脑干病灶较小，不易被发现。
同时，BE临床分4期，究竟在哪一期更能发现病灶尚不清楚。部分病例复查可见病灶。如果临床提示BE，即使影像学未发现明显病变，亦可诊断，从这个层面上说，影像学检查更多的是具有鉴别诊断的意义。
六、诊断
下列几点有助于脑干脑炎的诊断①任何年龄都可发病，以青壮年居多;②部分病人病前1～2周有患上呼吸道感染等或其他病毒感染史;③病程呈急性亚急性经过，有脑干神经症状及体征;④无明显的颅内压增高及视乳头水肿，但可表现为头晕头痛;⑤脑脊液基本正常，蛋白及lgG增高有助于诊断;⑥部分病人单克隆可阳性，诱发电位BAEP及VEP异常可协助诊断;
⑦CT诊断率不高，MRI异常可协助诊断;⑧病程常有自限性，皮质激素治疗有效。
七、鉴别诊断
脑干脑炎主要与多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎、脑干肿瘤、脑干血管病毒等疾病鉴别。多发性硬化病程有缓解和复发的特点，有痛性痉挛、核间性眼肌麻痹及眼震的表现。其MRI阳性诊断率可达85%～100%，病灶累及范围广。有报道认为脑干脑炎治疗后病灶缩小或消失，基本不复发，多呈良性单相病程，并不是多发性硬化的首次发作。脑干肿瘤多起病缓慢，进行性加重，病变向脑干内外蔓延，使脑室受压，晚期合并高颅压，临床上有头痛、呕吐、视乳头水肿等表现，MRI有助于诊断。脑干血管病发病年龄较高，多有动脉硬化、高血压、糖尿病等病史，起病急，无上呼吸道感染诱因，病程很快达高峰，出现眩晕、交叉瘫。急性播散性脑脊髓炎与脑干脑炎在临床病理上很难鉴别，病灶是否累及脊髓是鉴别的关键。
八、治疗
迄今尚无肯定的有效治疗，通常在给予针对性抗感染治疗的基础上，给患儿充分的营养，并补充包括VitB1、VitB12在内的多种维生素，可适当应用脑细胞活化剂。较为特异性的治疗即针对其变态反应使用肾上腺糖皮质激素，足量应用0～5个月后逐渐减停。个别病例对糖皮质激素特别敏感，应用3d即明显改善。若病情重或常规激素治疗效果差时，可考虑应用甲泼尼龙冲击治疗。目前国内一些单位主张尽早应用该药。1999年Assa等首次报道应用静脉丙种球蛋白治疗2例脱髓鞘性BE，用后病情迅速好转，可作为类似病例的一线治疗。通常剂量为400mg/kg·d，连用3～5d。对肺炎支原体性BE患儿，在用后48h内可显著改善神经系统症状。个别作者报道应用后2周，患儿仍有轻度眼肌麻痹及腱反射消失，10个月后恢复正常。
九、预后
本病的预后取决于病变的程度和部位能否及早诊治、及早控制感染，防止免疫损伤和并发症。一般来说，脑干脑炎呈单相良性病程，预后较好，可逐渐直至完全恢复。但当炎症不能得到及时控制时，病变范围扩大，可成为弥漫性脑炎。
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(2) [脑干脑炎]一例被误诊的脑干脑炎
脑干脑炎可继发于许多感染及免疫介导的病因。在免疫性因素中，类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症 (CLIPPERS) 是一种原因不明的累及脑干的炎性疾病，核磁共振具有特征性表现。但 CLIPPERS 无特异的诊断标准，一部分病例在后期被发现为淋巴瘤或自身免疫疾病的罕见表现。
来自法国的学者 Berzeroa 及其同事在最近的 European Journal of Neurology 中报道了一例类似 CLIPPERS 的脑干炎病例，最后却发现与抗人髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 抗体相关，让我们来一起学习一下！
病例报道
43 岁男患，主因步态不稳及言语含混 8 月入院，伴眼震、轻度构音障碍及右侧肢体感觉减退。头 MRI 提示脑桥延髓交界区大片状 FLAIR 像高信号影，围绕第四脑室及脑导水管周围，伴点状及线样强化（见图 1）。脊髓 MRI 为正常的。脑脊液分析显示细胞数及蛋白水平正常，但存在脑脊液特异的寡克隆带。
图 1 急性期头 MRI。急性期 MRI 特征性表现为第四脑室及脑导水管周围 FLAIR 高信号（a～c），伴点状及线样强化（d～f）
进一步完善检查排除严重感染（如单纯疱疹病毒、惠普尔病、结核分枝杆菌、HIV、梅毒、李斯特菌与莱姆病）、淋巴瘤与自身免疫性疾病（ANA、ENA、ANCA、抗甲状腺自身抗体、ACE、抗 GQ1b 抗体与神经肿瘤抗体）等病因。全身 18FDG-PET/CT 扫描正常。
患者症状逐渐加重，逐渐出现吞咽困难及复视、必须在外界帮助下行走。患者接受了大剂量激素冲击治疗（甲强龙 1 g/d*3d），随后改为口服剂型（泼尼松龙 80 mg/d，并在 3 月内逐渐减量）。
患者临床表现与影像学对激素反应非常好。MRI 改变快速恢复且患者除了轻微共济失调外，其他神经系统缺损症状完全恢复。根据患者的临床与影像学特征，最终诊断为 CLIPPERS 综合征。
激素停用后四个月，患者出现了临床复发，表现为复视及步态共济失调加重。MRI 显示再次出现导水管周围脑桥-延髓交界区 FLAIR 像高信号病变，伴点状或结节状强化。
临床复发促使患者再次进行评估，血清学检查显示抗 MOG 抗体阳性。患者再次启动口服激素治疗，联合硫唑嘌呤 150 mg/d，临床反应良好。对患者进行跟踪随访，在发病后 5 年，患者在使用泼尼松 10 mg/d 与硫唑嘌呤 150 mg/d 的情况下未再复发。
讨论
本例为一例以脑桥导水管周围 MRI 增强病变、鞘内自身抗体合成及激素反应性为特征的复发性脑干脑炎。病程初期已排除了重要感染、淋巴瘤及系统性自身免疫性病因，也不符合多发性硬化的空间多发特征。
最初根据临床以脑桥受累为主、MRI 为典型的点状及线样强化、脑脊液炎性改变以及激素反应良好，因此考虑 CLIPPERS 的诊断。随后，根据停止服用激素后 4 个月后出现临床复发，再次促使患者进行再次评估，最终发现抗 MOG 抗体。
虽然抗 MOG 抗体曾在视神经脊髓炎谱系疾病中被首次报道，但发现其与脑干受累更相关，还可能不伴有脊髓炎或视神经炎。该报道强调了对表现为脑干脑炎的患者检测抗 MOG 抗体的重要性，尤其是当 MRI 存在导水管周围脱髓鞘信号时。
(3) [脑干脑炎]脑干脑炎恢复期伴发急性脊髓炎一例
临床资料患者女性，57 岁，因“头痛 10d，发热、疱疹 5d，伴意识障碍 1d”于 2010 年 10 月 17 日人院。人院 10d 前患者无明显诱因出现头痛，呈持续性，伴恶心、呕吐，5d 前出现发热，最高达 35℃，右侧眼睑及前额出现疱疹，在当地医院应用“阿昔洛韦”等药物治疗，1d 前出现烦躁、胡言乱语、嗜睡。既往“高血压病”病史。体检体温 36℃，心率 108 次 /min，呼吸 21 次 /min，血压 90/70mmHg（1mmHg=0.133kPa）. 右侧眼睑及前额可见疱疹，右侧结膜红肿、充血。心、肺、腹无异常。神经系统体检谵妄，双侧瞳孔不等大，左侧 5mm，直接、间接光反应灵敏，右侧 5mm，直接、间接光反应迟钝，体检不合作，疼痛刺激见双侧面肌收缩，四肢有躲避反应，双侧病理征未引出，脑膜刺激征阴性。人院诊断急性病毒性脑炎；皮肤、角膜疱疹病毒感染。入院应用阿昔洛韦等治疗，4d 后意识逐渐转清醒、体温下降，7d 后患者渐进性先后出现双眼睑下垂及右侧面部麻木。辅助检查入院时腰穿压力 150mmH20（1mmH2O=0.0098kPa），脑脊液外观无色透明，白细胞 5×106/L，蛋白 293mg/L，氯化物109mmol/L，葡萄糖 1mmol/L。人院时头颅 MRI 示腔隙性脑梗死。入院第 20 天复查头颅 MRI
示延髓有后部长条状 T1WI 低信号、T2WI 高信号病灶，可强化。诊断脑干脑炎。加用地塞米松 10mg/d 静脉滴注 5d 后逐渐减量，2 周后双眼睑下垂及右侧面部麻木症状明显好转出院。此患者因“进行性双下肢麻木、困痛、无力 7d”于 2010 年 12 月 2 日再次人院。体检意识清楚，语言流利，双侧瞳孔不等大，左侧 5mm，直接、间接光反应灵敏，右侧 5mm，直接、间接光反应迟钝，右侧眼睑轻度下垂，右侧面部针刺浅感觉减退。双上肢肌张力正常，肌力Ⅴ级，双下肢肌张力减低，肌力Ⅳ级，T12 脊髓平面以下针刺浅感觉减退，双下肢腱反射减低，双侧 Babinski 征可疑阳性，脑膜刺激征阴性。入院后患者感觉减退平面仍逐渐上升，入院第 4 天至 C4 脊髓平面。辅助检查脊髓 MRI、肌电图未见明显异常，腰穿压力 185mmH2O，脑脊液外观无色透明，白细胞 4×106/L，蛋白 582mg/L，氯化物 113mmol/L，葡萄糖 8mmol/L。诊断急性脊髓炎。予以丙种球蛋白 0.4g·kg-1·d-1 静脉滴注 5d，入院 7d 后感觉减退平面逐渐下降，双下肢麻木、无力逐渐好转。随访至第 4 个月，除右侧额部小片状麻木外，其他体征基本完全消失。
讨论脑干脑炎是发生于脑干的炎性脱髓鞘病变，临床上不多见，病因和发病机制多不明确，可能为病毒感染或感染后免疫反应异常引起的变态反应性脱髓鞘有关。本病的特点为呈良性单相病程，常为急性或亚急性发病，并进行性加重，临床表现有一侧或两侧脑干受累的症状或体征，主要表现为多脑神经损害、共济失调、长束征、意识障碍；发病前约有半数有上呼吸道或肠道感染史；脑 CT 表现脑干低密度灶，可有强化；脑磁共振显示病灶为长 T2 信号，可有占位效应和强化，病灶通常为单发。急性脊髓炎病因及发病机制尚未完全阐明，目前倾向于病毒感染及其介导的自身免疫反应。疱疹病毒感染引起的脑干脑炎及急性脊髓炎国内外已有一些报道，但脑干脑炎治疗恢复期伴发急性脊髓炎尚未见报道。本例在患者早期有明确疱疹病毒感染史，有意识障碍，多组脑神经损伤，MRI 可见脑干异常信号，经抗病毒、激素治疗有效，脑干脑炎诊断明确。患者在脑干脑炎恢复期出现脊髓受累表现，但脊髓 MRI 未见明显异常，脑脊液蛋白增高，应用静脉丙种球蛋白治疗有效。其发病机制可能由于两者均与病毒感染后免疫介导的自身免疫性疾病相关。
编辑雨声