埃索美拉唑的全球专利申请状况分析_严华
埃索美拉唑的全球专利申请状况分析
□ 严 华 涂海华 田丽丽 卞志家 何 瑜 何奕秋
图1 涉及埃索美拉唑的全球专利申请量的时间分布
埃索美拉唑（耐信）是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，为阿斯利康公司带来了财富。对于原创公司而言，专利迟早都会有到期的一天，专利药一旦专利过期，美国食品药品监督管理局（FDA ）就会批准通用名药上市，这样专利药公司就会失去市场垄断权。因此，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出一种临床效果良好的异构体埃索美拉唑。该药品果然不负众望，延续了奥美拉唑的神话，在近几年中，销售额每年都是以4亿～10亿美元的速度递增，尤其是在2009年，销售额达到82亿多美元，在全球畅销药物中排名第三。由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。
笔者希望通过分析涉及埃索美拉唑的全球专利申请现状、原研公司阿斯利康公司的专利布局策略及其核心专利的保护状况，帮助国内相关企业清楚认识埃索美拉唑的研发现状及其市场前景，并在知识产权布局策略方面有所借鉴。
涉及埃索美拉唑的专利申请现状
1．检索数据库与统计方法
利用STN （国际联机检索系统）数据库检索全球专利数据，利用CPRS （中国专利文献检索系统）检索中国专利数据，并利用STN 提供的ANALYZE 命令分析分类号（IPC ）、职能符（ROLE ）、控制词（CT ）、发明名称（TI ）、申请人（PA ）等，从而对涉及埃索美拉唑的国内外专利技术现状进行统计分析。数据截至2012年1月31日。
2．全球总体情况概览（1）申请概况
涉及埃索美拉唑的专利申请，在1994～2001年间，申请量从9件逐年递增至30多件，在此期间，涉及埃索美拉唑的专利申请，每年在全球范围内的申请量均较低，受关注度并不高。自2002年开始，其在全球范围内的申请量呈现爆发式增长，到2006年时达到高峰，为140件，而正是在此期间，埃索美拉唑的年销售额呈现出快速增长趋势，这似乎表明，相关专利申请量和埃索美拉唑每年的销售额之间存在一定的联系。
（2）国家/地区分布
申请量（件）
埃索美拉唑作为继奥美拉唑之后的又一“重磅炸弹”药品，其相关专利布局战略必然是原研公司和仿制药公司占领市场的重要环节。目前，全球涉及埃索美拉唑的专利申请以PCT 申请为最多，其次为美国专利申请和欧洲专利申请，另外在加拿大、中国、印度以及日本的申请也不少（见表1）。由此可见，原研公司及仿制药公司都希望通过专利布局来抢占美国、欧洲、加拿大、中国、印度以及日本等市场，试图在巨额利润里分得一杯羹。
（3）IPC 分布
埃索美拉唑的基本专利分析
1．检索和数据处理方法
首先，在STN 的REGISTRY 数据库中通过CASNO 检索，然后转库到CAPLUS 中再检索，利用“阿斯利康”等（包括其未合并前的公司名称）在申请人的字段中检索，然后将CASNO 检索结果和申请人检索结果进行“与”的预算，最后排除非专利文献，得到最终结果。
接着，将上述检索结果导入EXCEL 中，对专利文献进行阅读和标引。从以下几个方面对专利文献进行标引：化合物及其制备方法；晶形及其制备方法；组合物及其制备方法；剂型和制备方法；用途。
2．相关专利申请分布概况（1）专利申请的种类分布
通过上述方法检索得到54篇专利文献。阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的专利申请具体分布见图3所示。从图3不难发现，剂型方面的专利申请最多，其次为化合物及其制备方法方面的专利申请，再次为组合物方面的专利申请。可见对于埃索美拉唑的化合物、剂型及用途，阿斯利康公司进行了周密的专利布局。
图2 涉及埃索美拉唑的专利申请的IPC 分布
图3 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的专利申请的种类分布
从图2可以看出，A61K 、C07D 是涉及埃索美拉唑的专利申请的主要分布区域，二者占到了总申请量的95%，尤其是涉及药物的A61K 领域占到了74%。由此可见，涉及埃索美拉唑的创新，目前主要集中于医用配制品如组合物、制剂、用途等以及化合物本身如晶形、中间体、制备方法等方面的革新。埃索美拉唑作为具有强效的抗消化溃疡作用的已知化合物，其研发主要集中在医药领域，似乎是必然的。
图4 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的
不同种类专利申请的时间分布
晶体用途剂型组合物化合物
表1 涉及埃索美拉唑的专利申请的国家/
地区分布
申请量（件）
年 份
（1）化合物专利
阿斯利康公司于2000年10月申请化合物专利US6875872B1，所述化合物克服了奥美拉唑对酸的敏感性等缺陷。在研究奥美拉唑期间，阿斯利康公司发现将化合物制备成相应的碱性盐可克服其自身的一些缺陷，陆陆续续对奥美拉唑和埃索美拉唑的碱性盐进行了广泛研究，并申请了一系列涉及奥美拉唑及埃索美拉唑化合物的盐的专利。
阿斯利康公司于2001年2月申请化合物专利
（2）不同种类专利申请的时间分布
从图4可以清晰地看出，随着时间的推移，阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的不同种类专利申请的申请量在发生变化。在埃索美拉唑化合物方面，阿斯利康公司于1994年首次提出专利申请，随后直到2007年一直陆续提出相关专利申请，其中大部分专利申请集中在化合物的盐及其制备方法方面，涉及对化合物的结构进行改造的基本没有，这可能要归因于埃索美拉唑来源于奥美拉唑中S 构型的异构体；在埃索美拉唑组合物方面，阿斯利康公司的专利申请主要集中在1999～2009年间提出，其中较多聚焦于组合物及其制备方法上，而涉及复方的专利申请相对较少，仅在1999年和2000年各有1件；在埃索美拉唑剂型方面，阿斯利康公司从1994年开始进行专利申请，一直延续到2010年，其相关专利申请大多集中在剂型本身的构造方面，其中1996年、1998年、2003年提出了多件涉及复方药物的剂型构造的专利申请，需着重说明的是，其剂型专利申请起始年和化合物专利申请起始年相同，这可能要归因于埃索美拉唑化合物本身不是新药，而仅仅是奥美拉唑的一种异构体；在埃索美拉唑用途方面，阿斯利康公司于1998年、2000年、2002年、2006年分别提出了新用途专利申请，于2006年、2007年、2008年、2009年分别提出了联合用药专利申请。由此可见，无论是在埃索美拉唑组合物、剂型还是在其用途方面，阿斯利康公司都进行了专利保护，从而尽可能延长从中获益的时间。
3．核心专利保护状况
通过美国食品药品监督管理局的网站下载橙皮书记载的专利，来确定阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的核心专利情况，见表2所示。
表
2 阿斯利康公司涉及埃索美拉唑的核心专利情况
*PED ：1997年美国食品药品监督管理局现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定儿童用药可获得6个月的市场独占权。
US6191148B1，通过纯度以及其中残余溶剂的相对量来限定奥美拉唑。
由于S-奥美拉唑的镁盐存在一系列结构不同的形式，阿斯利康公司进行了进一步研究，发现S-奥美拉唑的镁盐三水合物可以非常确定的化合物的形式获得，于2003年9月申请化合物专利US7411070，要求保护S-奥美拉唑的镁盐三水合物及其制备方法。
奥美拉唑镁盐在工业生产中的分离和纯化方面面临一个重大难题，就是奥美拉唑镁盐晶体很脆，使得采用晶体方法在工业生产中缺少诱惑力，而如果不经奥美拉唑镁结晶步骤就进行工业生产等步骤，得到
的产品不太适合作为药物。基于此，阿斯利康公司在研究中发明了一种具有所期望物理性质组合的新形态奥美拉唑镁盐，其能使工业生产奥美拉唑及其药物制剂成为可能，于1999年5月申请化合物专利US5900424，其中奥美拉唑的形态用X-射线粉末衍射法测得结晶度高于70%。
（2）用途专利
随着进一步对奥美拉唑的研究，发现奥美拉唑的（-）-对映体是一种有效的胃酸分泌抑制剂，能用作抗消化溃疡药物。阿斯利康公司于1999年3月申请专利US5877192A，请求保护奥美拉唑的（-）-对映体及其药学上可接受盐的用途，即通过抑制胃酸分泌来治疗与胃酸相关的疾病，同时在治疗与胃酸相关疾病时有效减少在血浆水平方面的个体变异。
（3）剂型专利
奥美拉唑易发生降解，且稳定性也受到酸性环境、水分、热、有机溶剂等的影响，但其在与碱性反应化合物的混合物中稳定。面对这种情况，阿斯利康公司发明了一种能工业生产的奥美拉唑口服肠溶包衣剂型，于1994年7月申请剂型专利US5690960A，该剂型的基本组成为：作为活性物质的核心物含有奥美拉唑镁盐和任选的碱性反应化合物，所述奥美拉唑镁盐用X-射线粉末衍射法测得的结晶度高于70%，核心物上涂有底层，将核心物与肠溶包衣间隔开，从而使肠溶包衣的厚度基本上不影响奥美拉唑在主要出现在小肠中的pH值下释放到水溶液中。这种剂型在酸性介质中不溶解，而在中性至碱性介质中迅速溶解，并在长期储存过程中具有良好的稳定性。
基于在奥美拉唑剂型方面的研究，阿斯利康公司于1995年1月申请剂型专利US5714504A，其中活性成分是奥美拉唑的（-）-对映体的碱性盐，其中碱性盐包括晶体形式。
有关奥美拉唑及埃索美拉唑剂型的专利较多，研究较为充分。阿斯利康公司为了突破这些专利的围墙以及延长其在奥美拉唑药物方面的技术保护周期，对现有剂型进行进一步研究发现，在奥美拉唑的肠溶包衣制剂中辅料HPC的选择能够带来预料不到的技术效果，即制剂中使用浊点不低于38℃的HPC，不仅能满足剂型的释放要求，而且能够使剂型的储存期得到延长和保证。基于此，阿斯利康公司于1999年11月申请了相关剂型专利US6428810B1。
（4）组合物专利
产物在结晶时常会包埋残留溶剂和反应副产物，这将直接导致产品质量的降低。出于对毒性/安全的考虑，阿斯利康公司于2000年11月申请了专利US6147103，提供了一种不含非醇有机反应溶剂（含量低于色谱检测限）并且残留的结晶溶剂低于20ppm 的奥美拉唑组合物，消除了结晶产物中有机反应溶剂和重结晶溶剂杂质的残余量。
（5）晶体专利
阿斯利康公司在对S-奥美拉唑的研究中发现，S-奥美拉唑的镁盐存在多种结构不同的形式，且这些镁盐相对来说不是很稳定，且有不易于鉴定以及合成的重复性较差等缺陷。在进一步研究中，发现S-奥美拉唑镁盐的三水合物比现有技术的镁盐化合物更稳定，易于加工储存和大规模制备中控制，且是以一种非常确定的形式存在以至于鉴定容易，比如采用常规FI-IP光谱就能进行确定。因此，阿斯利康公司于1998年5月申请了S-奥美拉唑镁盐的三水合物晶体专利US6369085B1。
（6）制备方法专利
由于现有技术中合成奥美拉唑的方法存在较多缺陷，进而限制了最终产物的产率及纯度，这些方法中最显著的缺陷就是pyrmetazole转变为奥美拉唑的氧化转变不完全和氧化作用的非选择性。阿斯利康公司在研究过程中发明了一种能克服现有方法不足的制备方法，即采用硫醚中间体pyrmetazole在氧化剂间-氯过苯甲酸作用下转变为奥美拉唑，于2000年12月申请了制备方法专利US6166213（US6166213与US6147103为同族专利）。
结 语
综上所述，埃索美拉唑的原创药公司阿斯利康公司对其相关产品进行了多层次的专利保护。药物专利的主题大概就以下几大块：化合物、剂型、晶体、组合物以及用途，阿斯利康公司并不仅仅局限于在这几大主题上对其产品进行浅层次保护，而是根据化合物的理化性质以及主题的特点等，对每一个主题进行深层次的研究分析，进而在每个主题上都申请了较多专利，有效地延长了其专利技术的保护周期。这种专利布局的方式，值得我国相关企业借鉴。（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药部；第二作者、第三作者等同于第一作者
责任编辑王瀛
埃索美拉唑的合成工艺研究
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Contents1.概述2.药典标准3.工艺路线分析4.小结
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1.2埃索美拉唑简介?为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体?2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium （耐信），美国FDA 于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市?该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。 但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降
埃索美拉唑市场分析(2012年销售数据)
畅销药埃索美拉唑市场的黄金时代 ?2013-03-05 ?来源：米内网 核心提示：2006年至2011年埃索美拉唑每年销售业绩均在50亿美元左右，自上市以来累计销售几百亿美元。2012年，我国有多家企业向SFDA提出埃索美拉唑仿制药申请。 米内网专稿(研究员 lily-cha)春节刚过，各大医院的消化道科室的病人急剧增多。由于连日来的饮食不规律，加上暴饮暴食、贪烟酒，致使胃肠负担过重，造成胃酸过多、胃肠蠕动不顺畅和功能不稳定等，从而诱发急性胃肠道不适或胃肠旧疾复发，甚至导致一些急症的出现。消化系统疾病是常见的多发病之一，据世界卫生组织公布的统计数据显示，目前全球至少有2.5亿人患有消化道疾病，其中又以溃疡病为主。所以国际医药市场抗溃疡药物的研发热情一直高涨，上市的品种很容易就成为全球市场的畅销药。埃索美拉唑就是其中的佼佼者。 据美国医药行业协会数据显示，2011年全球最畅销药品前十位中，耐信（埃索美拉唑的商品名）坐上头把交椅。米内网跨国公司业绩显示，2006年至2011年耐信每年销售业绩均在50亿美元左右，自上市以来累计销售几百亿美元，成为阿斯利康公司名副其实的印钞机。 埃索美拉唑属于质子泵抑制剂，是奥美拉唑的S-异构体, 也是质子泵抑制剂家族中第1个单一光学异构体，于2000年上市。由于其生物利用度高而抑制胃酸的作用强烈持久，且毒副作用低而受到市场的追捧。在印度兰伯西公司向FDA提交了埃索美拉唑胶囊非专利药的简化新药申请后，阿斯利康提起了专利侵权之诉，但是2008年2月5日兰伯西公司还是获得了FDA的临时性批准。由于耐信最关键的专利94190335. 4即将到期，为避免与诸多仿制药厂家打耗时耗钱的专利侵权官司，阿斯利康2011年10月决定与各国仿制药厂家签订协议，只要与其达成合作意向，并付一定金额的“专利使用费”，即可继续生产埃索美拉唑通用名药物。目前包括印度Dr Reddy’s大药厂等十几家公司与阿斯利康签订了协议。虽然仿制药的出现夺走了耐信的部分市场，但与其专利到期后对付蜂拥而至的仿制药队伍，现在收取的专利使用费也可挽回小部分的损失。
埃索美拉唑的合成
埃索美拉唑的合成 埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S O CH 3 OCH 3 H 3C )，化学名为 (S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。 1 不对称氧化法 1.1 以乙醛 (2) 为起始原料 1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。 1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶 (9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与 11 缩合得到 12[15]。再由“1.1”法制得 1。 1.1.3 3 与甲基锂反应得到 2,3,5- 三甲基吡啶(13)[16,17]，13 经间氯过氧苯甲(mCPBA) 或双氧水氧化[17-19]及硝化反应得到 4- 硝基 -2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (15)[16-21]，15 经甲醇钠取代得到4- 甲氧基 -2，3，5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (16)[19,22]，16 经酰化后重排水解得到 9[19,22]。再由“1.1.1”法制得 1。 1.1.4 15 经乙酐酰化后重排得到 3,5- 二甲基 -4- 硝 基 -2- 羟甲基吡啶 (18)[23,24]，18 经氯代后得 3,5- 二甲基 -4- 硝基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐 (19)[24]，19 经甲醇钠取代后与 11 缩合得到 12[24-26]。再由“1.1.1”法制得 1。1.2 以 2- 甲基乙酰乙酸乙酯 (20) 为原料 1.2.1 20 与液氨反应[10]，再与甲基丙二酸二乙酯环合得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二羟 基吡啶 (22)[17,26]。22 经氯代得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二氯吡啶 ( 23)，23 经钯炭催化还原得到 13[17,26]。再经“1.1.3”或“1.1.4”法制得 1。或 23 经钯炭 / 硫酸催化氢化还原得 2,3,5- 三甲基 -4- 氯吡啶 (24)[17,26]，24经甲醇钠取代得到 2,3,5- 三甲基 -4- 甲氧基吡啶(25)[17,26,27]，再经双氧水氧化得到 16[17,26,27]，16 经酰化后重排水解得到 9[17,22]。再由“1.1.1”法制得 1。 1.2.2 24 经 mCPBA 或双氧水氧化得到 2,3,5- 三甲 基 -4- 氯吡啶 -N- 氧化物 (26)[17,27]。26 经甲醇钠取代得到 16[17,28]，再由“1.2.2”法制得 1。或 26 经乙酐酰化后重排水解得到 3,5- 二甲基 -4- 氯 -2- 羟甲基吡啶 (27)[17,27,28]，27 经甲醇钠取代得 9[29]。再
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难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中(不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解)，搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。微丸决不应被嚼碎或压破。对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。准备工作及使用指导如下：通过胃管给药： 1. 将片剂放入合适的注射器，并加入约25 mL水及5 mL空气。有时需要50 mL水，以防止管子被微丸堵塞。 2. 立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3. 使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4. 将注射器插入管，并保持此位置。 5. 振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10 mL入管。注射后翻转注射器并振摇(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6. 使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10 mL，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7. 如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤5，向注射器中加入25 mL水及5 mL空气，有时需要50 mL水。 埃索美拉唑镁肠溶片的药理毒理 药效学特性 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。 作用部位和机理
耐信注射用埃索美拉唑钠
【药品名称】通用名称：注射用埃索美拉唑钠 汉语拼音：zhusheyongaisuomeilana 【商品类型】处方药（RX） 【批准文号】国药准字H20093314 【成份】埃索美拉唑。 【适应症】胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗。已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗。胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。 【规格】40mg 支 【用法用量】药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗.40mg每日一次，连服四周。对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗.20mg每日一次。胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制没有食管炎的患者20mg每日一次，如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查，一旦症状消除，随后的症状控制可采用即时疗法，即需要时口服20mg，每日一次。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡-预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日二次，共7天。 【禁忌】已知对埃索美拉唑、其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者。【注意事项】当出现任何报警症状（如显著的非有意的体重下降，反复的呕吐，吞咽困难，吐血或黑便），怀疑有胃溃疡或已患有胃溃疡时，应排除恶性肿瘤，因为使用埃索美拉唑溶片治疗可减轻症状，延误诊断。长期使用该药治疗的患者（特别是使用1年以上者）应定期进行监测。肾功能损害：肾功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肾功能不全的患者，由于使用该药的经验有限，治疗时应慎重（见药代动力学）；肝功能损害：轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者，应采用的埃索美拉唑镁肠溶片剂量为20mg（见药代动力学）。对驾驶和使用机器能力的影响尚未观察到这方面的影响。 【药物相互作用】埃索美拉唑对其他药物药代动力学的影响：对于那些吸收过程受胃酸影响的药物，在埃索美拉唑治疗期间，由于胃酸下降，可增加或减少这些药物的吸收，与使用其他泌酸抑制剂或抗酸药一样，埃索美拉唑治疗期间酮唑和依曲康唑的吸收会降低。埃索美拉唑抑制CYP2C19，后者为埃索美拉唑的主要代谢酶，因此，当埃索美拉唑与经CYP2C19代谢的药物（如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氧米帕明、苯妥英等）合用时，这些药物的血浆浓度可被升高，可能需要降低剂量，合用埃索美拉唑30mg可使CYP2C19降解的地西泮的清除下降45%。合用埃索美拉唑40mg，可使癫患者血浆中苯妥英的谷浓度上升13%，因此，苯妥英治疗期间，当合用或停用埃索美拉唑时，建议监测苯妥英的血药浓度。在健康志愿者中，合用埃索美拉唑40mg，可使西沙必利的血药浓-时间曲下面积（AUC）增加32%，消除半衰期ttR）延长31%，但并不显著性增高西沙必利的血浆峰浓度，这种相互作用不改变西沙必利对心脏电生理的影响。研究表明，埃索美拉唑对阿莫西林、奎尼丁或华法林的药代动力学没有临床相关性的影响。配伍禁忌无。其他药物对埃索美拉唑药代动力学的影响：埃索美拉唑经CYP2C19和CYP3A4代谢，埃索美拉唑与CYP3A4抑制剂克拉霉素（500mg 每日二次）合同，可使机体对埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）加倍，但埃索美拉唑的剂量无需调整。 【药理作用】药效学特性:埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。作用部位和机理：埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-A TP
埃索美拉唑
摘要 （中文译“ 合成的全球第异构）由于其疗效显著且用药量低，自 ），目已在 与 了十亿美元的年销售记录，同时也极地推动了胃及 从而较奥美拉唑拥有高的生物利用 。透过一不寻常的现象，人们窥到了另一个充满无限商机的领域、糖、
手性技术用于消化道药物治疗领域的新突破 [关键词]：埃索美拉唑,耐信,奥美拉唑,替莫拉唑,质子泵抑制剂,手性技术
健康网讯： 作为当今世界有机化学研究领域的前沿课题之一，手性技术近些年来一直备受关注。这不仅仅是因为2001年诺贝尔化学奖授予了在手性技术研究中作出突出贡献的三位科学家，更重要的是因为手性技术在现代医药、现代农业、化工、生命科学、材料科学等领域均有广泛的应用。而手性技术在制药领域的应用在医药产业的发展过程中具有突破性意义：通过手性技术，科学家们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更佳，疗程更短。这就大大提高了疾病的治疗标准，将疾病治疗及药物生产推上一个崭新的阶段。 何谓手性技术 7月底至8月初，由阿斯利康制药有限公司主办的"手性技术及其在制药中的应用"大型学术研讨会在上海、北京、广州三地分别举行。全国范围内近千名专业医师和手性研究领域的中外学术权威共同探讨了手性技术在医药领域内的应用，专家们还以阿斯利康的酸相关性疾病治疗新药埃索美拉唑为例，研究手性技术与制药业的关系。 据来自中科院上海有机化学研究所的理学博士丁奎岭教授介绍，手性分子就好像我们的左右手，组成成分完全一样，但在结构上是成镜像对称的。许多人工合成的药物分子就是由相同成分但不同形态的两只"手"组成，其中只有一只"手"是对疾病起作用，而另一只"手"的疗效甚微或不起作用，甚至有毒副作用。药物研制中将无效、低效或有副作用的对映体除去、制备成具有单一定向结构的纯手性药物的过程，叫药物的手性技术。手性技术包括手性拆分与手性合成。 丁教授说，在多数情况下，光学异构体药物中两种异构体的生物效应及药理作用有很大差别：一种异构体疗效显著，而另一种异构体疗效甚微甚至有毒副作用。早期的药物开发研制过程中对这些光学异构体药物在体内的药效学、药代动力学等方面的差异缺乏深入研究和认识，同时缺乏先进的位术拆分不同的异构体，生产出单一的纯手性药物。手性技术将改变传统的医药工业，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，药物的纯度和疗效都将大大提高，疗程也比原来更短，从而减少了病人的负担，具有药物经济学意义。
埃索美拉唑镁肠溶片的质量研究
埃索美拉唑镁肠溶片的质量研究 埃索美拉唑镁是治疗酸相关疾病的药物,是第一个单一光学异构体的质子泵抑制剂。2003年,埃索美拉唑镁肠溶片在中国获得上市批准(商品名:耐 信,Nexium),上市的埃索美拉唑镁肠溶片有20 mg和40 mg两种规格。 本课题对方法学进行了再验证并对埃索美拉唑镁肠溶片进行了质量研究。通过实验,主要得出以下几个结论:本实验对埃索美拉唑镁肠溶片进行了质量研究,分别采用高效液相色谱法对其含量、溶出曲线、有关物质、异构体等进行了检测,结果均符合2015版《中国药典》艾司奥美拉唑镁肠溶片质量标准。 有关物质测定色谱条件:色谱柱:Microspher C18(4.6 mm×100 mm,3μm);流动相A:水-pH7.6磷酸盐缓冲液(每1000 mL中含磷酸二氢钠0.0052 mol、磷酸氢二钠0.0135 mol)-乙腈(80:10:10),流动相B:乙腈-pH7.6磷酸盐缓冲液-水(80:1:19);进样体积:20μL;柱温:35℃;检测波长:302 nm。流速:1 mL/min。 主药与有关物质D的分离度大于2.5。空白辅料不干扰有关物质的测定。 埃索美拉唑镁及有关物质线性关系良好;该方法准确,简便,重复性好,可用于埃索美拉唑镁肠溶片的质量控制。含量、溶出曲线测定色谱条件:色谱 柱:Aglient Microspher C18,3.0μm,4.6mm×100 mm;流动相:乙腈-pH7.3磷酸盐缓冲液-水(35:50:15);检测波长:302 nm;进样体积:20μL;流速:1 mL/min;柱温:40℃。 主峰保留时间大于3.5 min。空白辅料不干扰含量、溶出样品的测定,专属性较好,回收率均在98%~102%之间,符合要求,该方法能够准确测定埃索美拉唑镁肠溶片含量和溶出度。 对映异构体检测色谱条件:流动相:乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0)-水
埃索美拉唑镁肠溶片说明书
埃索美拉唑镁肠溶 片说明书
埃索美拉唑镁肠溶片说明书 Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 【药品名称】 埃索美拉唑镁肠溶片 【商品名】 耐信 【英文商品名】 Nexium 【英文或拉丁名】 Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 【汉语拼音】 Aisuomeilazuomei Changrongpian 【主要成分】 埃索美拉唑镁 【化学名】 双-S-5-甲氧基-2-{ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基
亚磺酰基}－1H－苯并咪唑镁三水合物 【结构式及分子式、分子量】 分子式:C34H36MgN6O6S2·3H2O 分子量:767.15 【药理毒理】 药效学特性埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体，经过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。作用部位和机理埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+－ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃酸分泌的影响口服埃索美拉唑20mg和40mg后，在一小时内起效。重复给以20mg每天一次连续5天，在第5天服药后6~7小时测量，五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%；在40mg时分别为97%、92%和56%。用AUC参数代替血浆药物浓度，能够显示胃酸分泌抑制与药物暴露之间的量-效关系。抑制胃酸的治疗效果有临床研究表明反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg，4周的愈合率约
埃索美拉唑的全球专利申请状况分析_严华
埃索美拉唑的全球专利申请状况分析 □ 严 华 涂海华 田丽丽 卞志家 何 瑜 何奕秋 图1 涉及埃索美拉唑的全球专利申请量的时间分布 埃索美拉唑（耐信）是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，为阿斯利康公司带来了财富。对于原创公司而言，专利迟早都会有到期的一天，专利药一旦专利过期，美国食品药品监督管理局（FDA ）就会批准通用名药上市，这样专利药公司就会失去市场垄断权。因此，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出一种临床效果良好的异构体埃索美拉唑。该药品果然不负众望，延续了奥美拉唑的神话，在近几年中，销售额每年都是以4亿～10亿美元的速度递增，尤其是在2009年，销售额达到82亿多美元，在全球畅销药物中排名第三。由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。 笔者希望通过分析涉及埃索美拉唑的全球专利申请现状、原研公司阿斯利康公司的专利布局策略及其核心专利的保护状况，帮助国内相关企业清楚认识埃索美拉唑的研发现状及其市场前景，并在知识产权布局策略方面有所借鉴。 涉及埃索美拉唑的专利申请现状 1．检索数据库与统计方法 利用STN （国际联机检索系统）数据库检索全球专利数据，利用CPRS （中国专利文献检索系统）检索中国专利数据，并利用STN 提供的ANALYZE 命令分析分类号（IPC ）、职能符（ROLE ）、控制词（CT ）、发明名称（TI ）、申请人（PA ）等，从而对涉及埃索美拉唑的国内外专利技术现状进行统计分析。数据截至2012年1月31日。 2．全球总体情况概览（1）申请概况 涉及埃索美拉唑的专利申请，在1994～2001年间，申请量从9件逐年递增至30多件，在此期间，涉及埃索美拉唑的专利申请，每年在全球范围内的申请量均较低，受关注度并不高。自2002年开始，其在全球范围内的申请量呈现爆发式增长，到2006年时达到高峰，为140件，而正是在此期间，埃索美拉唑的年销售额呈现出快速增长趋势，这似乎表明，相关专利申请量和埃索美拉唑每年的销售额之间存在一定的联系。 （2）国家/地区分布 申请量（件）
埃索美拉唑镁肠溶片-说明书
埃索美拉唑镁肠溶片说明书 Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 【药品名称】 埃索美拉唑镁肠溶片 【商品名】 耐信 【英文商品名】 Nexium 【英文或拉丁名】 Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 【汉语拼音】 Aisuomeilazuomei Changrongpian 【主要成分】 埃索美拉唑镁 【化学名】 双-S-5-甲氧基-2-{ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基 亚磺酰基}－1H－苯并咪唑镁三水合物 【结构式及分子式、分子量】 分子式:C34H36MgN6O6S2·3H2O 分子量:767.15 【药理毒理】 药效学特性埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。作用部位和机理埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+－ATP 酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃酸分泌的影响口服埃索美拉唑20mg和40mg后，在一小时内起效。重复给以20mg每天一次连续5天，在第5天服药后6~7小时测量，五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%；在40mg时分别为97%、92%和56%。用AUC参数代替血浆药物浓度，可以显示胃酸分泌抑制与药物暴露之间的量-效关系。抑制胃酸的治疗效果有临床研究表明反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg，4周的愈合率约为78%，8周后为93%。埃索美拉唑20mg一日二次与适当的抗菌药物联用治疗一
埃索美拉唑镁肠溶片-说明书
药品名称: 通用名称：埃索美拉唑镁肠溶片 英文名称：Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 商品名称：耐信 成份: 活性成份：埃索美拉唑镁 适应症: 胃食管反流性疾病(GERD) 糜烂性反流性食管炎的治疗 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗 胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且 愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡 防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发 用法用量: 药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。 对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中（不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解），搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。微丸决不应被嚼碎或压破。 对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。准备工作及使用指导如下： 通过胃管给药： 将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50mI水，以防止管子被微丸堵塞。 立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。
将注射器插入管，并保持此位置。 振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。（注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞）。 使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。 如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤5，向注射器中加入25ml水及5ml空气，有时需要50ml水。 胃食管反流性疾病(GERD) 糜烂性反流性食管炎的治疗 40mg每日一次，连服四周。 对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗 20mg每日一次。 胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制 没有食管炎的患者20mg每日一次。如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可采用按需疗法，即需要时口服20mg，每日一次。 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且 愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡 预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发 埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500 mg，每日二次，共7天。 不良反应: 在埃索美拉唑的临床试验中已确定或怀疑有下列不良反应，这些反应均没有剂量相关性。 在消旋体（奥美拉唑）的使用中曾观察到下列不良反应，因而在埃索美拉唑的使用中也可能发生。 中枢和外周神经系统：感觉异常，嗜睡，失眠，眩晕。可逆性精神错乱，激动，易攻击，抑郁和幻觉，主要存在于严重疾病患者。 内分泌：男子女性型乳房
埃索美拉唑与奥美拉唑治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡的疗效比较
埃索美拉唑与奥美拉唑治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡的疗效比较 发表时间：2018-04-04T14:39:28.353Z 来源：《健康世界》2018年1期作者：刘强[导读] 运用埃索美拉唑治疗方案消除幽门螺旋杆菌感染的胃溃疡在溃疡愈合及消除真菌方面比奥美拉唑治疗效果明显，值得进行临床治疗和推广。 眉山市东坡区松江中心卫生院四川眉山 620030 摘要：目的：讨论在治疗由幽门螺杆菌所感染的胃溃疡时奥美拉唑与埃索美拉唑的疗效比较。方法：选择在2016年2月到2017年9月到我院接受诊治的由幽门螺杆菌感染的胃溃疡患者98例，按接受诊治的顺序随机分为观察组和对照组，每组共有患者49例。两组患者分别使用埃索美拉唑治疗方法及奥美拉唑治疗方法。观察组和对照组患者均口服构橼酸秘钾后，分别给患者服用奥美拉唑肠溶片和埃索美拉唑 片。将两组患者的肠胃蠕动情况、不良反应、幽门螺杆菌消除状况、治疗效果等进行比较。结果：经过药物治疗，两组患者胃溃疡症状有所改善（P<0.05）；观察组患者胃部发生灼热感和腹痛感的检出率明显低于对照组患者（P<0.05），但两组患者比较发生胃胀和嗳气的检出率差异，结果无统计意义（P>0.05）；经过多次治疗后发现观察组患者总有效率（91.83%）明显高于对照组患者（79.59%）；观察组患者消除幽门螺杆菌的检出率（87.23%）明显高于对照组患者（63.25%）；在治疗过程中对照组和观察组患者都没有出现过的严重身体不适。结论：在治疗幽门螺杆菌感染的胃溃疡时，埃索美拉唑的治疗效果更为明显，患者的身体恢复状况较好，胃溃疡治愈率较高，值得进行临床治疗和推广。 关键词：奥美拉唑；埃索美拉唑；幽门螺杆菌；观察组；对照组胃溃疡是一种比较常见的胃肠道疾病，由于这种疾病的发病原因繁杂，如长期不规律的饮食习惯、受幽门螺杆菌的感染、酗酒、长期服用刺激性药物、胃肠道蠕动困难等，其中受幽门螺杆菌的感染这类疾病的主要病因。近几年以来，医院对幽门螺杆菌感染的胃溃疡的诊断和治疗相比于以往发生了很大变化，抗幽门螺杆菌药物的科学使用提高了这一病症的治疗效果，运用临床手术治疗胃溃疡的患者比之前明显下降。目前对幽门螺杆菌感染的胃溃疡患者多采用奥美拉唑肠溶片和埃索美拉唑镁片。为了进一步探索治疗胃溃疡的最优方式，本研究对胃溃疡且幽门螺杆菌呈阳性的98例患者运用两种治疗方式并开展比较研究，现将治疗效果作如下报道。 1资料与方法 1.1一般资料： 选择在2016年2月到2017年9月到我院接受诊治的由幽门螺杆菌感染的胃溃疡患者98例，按接受诊治的顺序随机分为观察组和对照组，每组共有患者49例。其中，观察组患者年龄在32-58岁之间，平均年龄为（38±4.56）岁，男性25例，女性24例；病史为3-5年，平均病史为（3±0.47）年；对照组患者年龄在31-60岁之间，平均年龄为（39±3.45）岁，男性23例，女性26例；病史为2-6年，平均病史为（2±1.24）年；两组患者进行性别、年龄、病史比较差异无统计意义，能够进行比较。参与此次研究的所有胃溃疡患者都经过自己和家属的同意，并签订了同意书。 1.2方法 1.2.1从治疗一开始，医生向参与本研究的98例患者及家属解释有关疾病的知识，饮食习惯，按时服用药物的重要意义等。其次，叮嘱患者按时进食，食物要清淡，而且按照营养学知识进行科学搭配。 1.2.2奥美拉唑治疗方案： 对照组患者在遵医嘱的基础上，实施奥美拉唑治疗方案，具体步骤为：（1）前15天：空腹服用奥美拉唑肠溶片一片，用餐后服用阿莫西林胶囊和克拉霉素各一粒；服用频率：早晚各服用1次。（2）后40天：空腹服用奥美拉唑肠溶片一片，服用频率：早晚各服用1次。 1.2.3埃索美拉唑治疗方案： 观察组患者在遵医嘱的基础上，实施埃索美拉唑治疗方案，具体步骤为：（1）前15天：空腹服用埃索美拉唑镁肠溶片一片，用餐后服用阿莫西林胶囊和克拉霉素各一粒；服用频率：早晚各服用1次。（2）后40天：空腹服用埃索美拉唑镁肠溶片一片，服用频率：早晚各服用1次。 1.4统计学方法： 本研究选择SPSS20.0统计学软件进行资料的统计与分析，有统计学意义用P<0.05表示；（ ±s）表示计量资料，同时运用t进行检验2结果 两组患者胃溃疡改善状况比较：在治疗开始前，对照组患者中有13例患者具有嗳气症状，15例患者具有腹痛症状，11例患者具有腹部灼热感，10例患者具有明显的腹胀症状；观察组患者中有15例患者具有嗳气症状，13例患者具有腹痛症状，12例患者具有腹部灼热感，9例患者具有明显的腹胀症状；治疗结束后对照组患者中有4例患者具有嗳气症状，5例患者具有腹痛症状，3例患者具有腹部灼热感，4例患者具有明显的腹胀症状；观察组患者中有2例患者具有嗳气症状，3例患者具有腹痛症状，1例患者具有腹部灼热感，2例患者具有明显的腹胀症状。两组患者在使用相关药物进行治疗之后，胃溃疡状况相比于治疗之前有了明显的改善（P<0.05）。在胃部发生灼热感和腹痛感的检出率上，观察组患者的检出率明显低于对照组患者（P<0.05），但两组患者比较发生胃胀和嗳气的检出率差异，结果无统计意义（P>0.05）。 两组治疗有效率比较：经过相关的药物治疗以后，对照组患者中25例显效，14例有效，10例无效，治疗的总有效率为60.98%；观察组患者中35例显效，10例有效，4例无效，治疗的总有效率为91.83%。两组之间进行差异比较，结果具有统计学意义（χ=17.45，P<0.05）。 3讨论 不好的生活习惯会使胃黏膜受到损伤致使产生胃溃疡疾病。近几年来，胃溃疡的主要发病人群为青年人和中年人，而且发病率正呈上升趋势。引发胃溃疡的主要原因是幽门螺旋杆菌感染，临床中主要采用消除幽门螺旋杆菌的治疗方式以达到保护胃黏膜不受损伤，维持胃部正常的酸碱中和。 在本研究中，运用埃索美拉唑治疗方案消除幽门螺旋杆菌后，患者的腹痛、腹部灼热感、腹胀等症状相比于奥美拉唑治疗方案均有了明显的减轻。这进一步表明相比于奥美拉唑治疗，埃索美拉唑治疗胃溃疡的作用效果更加明显，能够更有效迅速的消除幽门螺旋杆菌，缩小溃疡范围，促进患者恢复健康。
埃索美拉唑镁肠溶片-耐信说明书
【通用名称】 埃索美拉唑镁肠溶片 【商品名称】 耐信 Nexium 【英文名称】 Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 【成份】 本品活性成份及其化学名称、化学结构式、分子式、分子量为： 活性成份：埃索美拉唑镁 化学名称为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H －苯并咪唑镁三水合物 化学结构式： 分子式： C34H36MgN6O6S2·3H2O 分子量：767.15 主要成份相关链接：埃索美拉唑镁 【性状】 本药为肠溶片剂。20 mg为浅粉红色，40 mg为粉红色，均为长椭圆双凸形。 赋形剂：单硬脂酸甘油酯40-55，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，氧化铁(红棕色，黄色)(E172)，硬脂酸镁，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物(1：1)，30％分散剂。微晶纤维素，人工石蜡，聚乙二醇，聚山梨酯80，交聚维酮，硬脂酰富马酸钠，糖球（蔗糖和黄色淀粉），滑石粉，二氧化钛(E171)，枸橼酸三乙酯。 【适应症】 胃食管反流性疾病(GERD) －糜烂性反流性食管炎的治疗 －已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗 －胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且 －愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡 －防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发
【规格】 按C17H19N3O3S计（1）20mg（2）40mg 【用法用量】 药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。 对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中（不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解），搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。微丸决不应被嚼碎或压破。 对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。准备工作及使用指导如下： 通过胃管给药： 1. 将片剂放入合适的注射器，并加入约25 mL水及5 mL空气。有时需要50 mL水，以防止管子被微丸堵塞。 2. 立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3. 使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4. 将注射器插入管，并保持此位置。 5. 振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10 mL入管。注射后翻转注射器并振摇（注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞）。 6. 使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10 mL，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7. 如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤5，向注射器中加入25 mL水及5 mL空气，有时需要50 mL水。 胃食管反流性疾病(GERD) - 糜烂性反流性食管炎的治疗 40mg，每日1次，连服四周。 对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗20mg每日1次。 - 胃食管反流性疾病的症状控制 没有食管炎的患者20mg每日一次。如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可采用按需疗法，即需要时口服20mg，每日一次。 与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且 - 愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡
埃索美拉唑钠
埃索美拉唑钠（征求意见稿） Aisuomeilazuona Esomeprazole Sodium Na+ C17H18N3O3SNa 367.4 本品为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基] }-1H-苯并咪唑钠盐。按无水物计，含C17H18N3O3SNa不得少于98.0%。 【性状】本品为白色或类白色粉末。 本品在乙醇中易溶。 【鉴别】（1）本品的红外光吸收图谱应与埃索美拉唑钠对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。 （2）取本品约195mg，精密称定，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取标准钠溶液（每1ml相当于1.0mg的Na）1ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ D），在589.0nm的波长处测定，供试品溶液的吸光度应与对照品溶液的吸光度基本一致。 【检查】 R-对映体取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）（含磷酸钠0.028mol/L和磷酸氢二钠0.011mol/L）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，用α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.0）（含磷酸二氢钠0.0175mol/L和磷酸氢二钠0.0025mol/L）-乙腈（85∶15）为流动相，检测波长为302nm。取奥美拉唑约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为R-对映体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟，两峰之间的分离度应不小于3。量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算，含R-对映体不得过0.5%。 杂质吸光度取本品2.0 g，加甲醇100 ml使溶解，立即照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在440nm与650nm的波长处测定，吸光度均不得大于0.05。
奥美拉唑的合成进展
奥美拉唑的合成进展 20082350XXXX 药081-1 XXX 摘要:介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词: 奥美拉唑; 抗胃溃疡; 苯并咪唑; 烷基吡啶; 合成; 奥美拉唑(Omeprazole, 1),化学名 5-甲氧基2- [ ( 4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基] 1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末 ,溶于二氯甲烷、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性 ,在 pH值 =7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一 ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[2]。 奥美拉唑是瑞典 ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于 1988年上市，到 1992年已65个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[3]，2002年其销售额为 52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[4]，对胃酸分泌的抑制作用强 ,作用时间长达48h[5]。 结构式1 1合成方法