第二代测序技术检测试剂质量评价通用技术指导原则
第二代测序技术检测试剂质量评价通用技术指导原则
一、前言
本指导原则主要针对第二代测序（next generation sequencing，NGS）技术检测试剂（以下简称“NGS检测试剂”）产品质量提出指导性要求，涉及基本原则、主要原材料、检测流程及性能评价等方面。
本指导原则是对企业和检验人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用于基于NGS技术的检测试剂的质量评价。NGS检测试剂的预期用途包括但不限于以下内容：肿瘤相关基因异常、遗传疾病相关基因异常、胚胎植入前染色体非整倍体、胎儿染色体非整倍体及病原微生物等临床检测应用。此类检测试剂涉及的NGS技术包括靶向性测序和非靶向性测序：靶向性测序法是指对样本中的基因组进行部分测序，如靶基因测序、外显子（组）测序等；非靶向性测序是指对样本中潜在生物体的基因组进行测序。原则上不建议企业应用全基因组测序进行检测，如果企业应用全基因组测序技术，应进行充分的技术适用性验证并提交报告。
待测样本可以是人源样本（如体液、组织、排泄物等）或病原微生物分离培养物（如血培养物、痰培养物等），检测对象可以是脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）或两者的混合物。
本指导原则尽可能覆盖所有的NGS技术原理和测序平台，所讨论和描述的内容不限于某个特定的NGS检测试剂。但鉴于NGS技术一直在不断升级和更新，可能会有本指导原则未能涉及的新技术。
三、基本要求
（一）基本原则
1.NGS检测试剂的生产企业应获得《医疗器械生产许可证》。研制、生产用的各种原料、辅料等应制定其相应的质量标准，并应符合有关法规的要求。
2.试剂生产企业生产质量管理体系应符合《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》的要求，并应通过《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》的核查。
3.试剂生产企业应具有与其技术要求相适应的人员、厂房、设施和仪器设备以及适宜的生产环境。建立专用实验室，实验室应当严格分区，人员和物品应当单向流动，以最大限度地防止实验过程中样本之间的污染和避免扩增产物的污染。生产用于病原微生物核酸检测的生产企业应建立符合生物安全要求的设施和措施。
（二）主要原材料
NGS检测试剂的主要原材料包括实验原材料和数据分析原材料。实验原材料包括引物、探针、酶、参考品或标准品等，企业应提供尽量完整的研究资料，如选择与来源、制备过程、质量分析和质量标准等；数据分析原材料包括数据库（参考序列）、生物信息学分析软件及数据储存中心等。数据分析原材料能影响检测结果，企业应提供尽量完整的研究资料，如数据库（参考序列）的溯源性、生物信息学分析软件的算法以及数据储存中心的安全性与稳定性等。
对于实验原材料，若企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；若来自市场（从其他单位购买），应提供的资料包括：对供应商审核的相关资料、购买合同、供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。原材料或
其供应商发生变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请，并重新对产品进行性能验证。
对于数据分析原材料，若企业自己提供，应具有完整的生物信息学分析软、硬件能力，制定相应的开发、维护及升级等方案；若来自市场（购买服务或产品），应提供相应的验证资料及后续的维护、升级等方案资料。如材料发生变更，应重新对产品进行性能验证，并依据国家相关法规的要求进行变更申请。
建议企业提供的详细资料包括但不限于以下内容：
1.核酸提取、分离及纯化组分的主要组成、原理介绍及相关的验证资料，需覆盖产品检测涉及的各样本类型。
2.测序文库构建组分的主要组成、原理介绍及相关的验证资料
构建测序文库的主要原料（脱氧三磷酸核苷、接头序列、连接酶、聚合酶、逆转录酶、限制性内切酶、引物、探针、接头及其他主要原料）的选择、制备、质量标准及研究资料。如以上原材料来自市场，企业可提供供应商出具的质检报告。如供应商提供的原材料为混合体系，可提供针对混合体系的质检报告。
1.1脱氧三磷酸核苷（dNTP）
核酸的组成成分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP；建议提交对纯度、浓度及保存稳定性等的验证资料。
1.2引物、探针及接头
引物、探针及接头均是由一定数量的dNTP构成的特定序列。探针带有特定的标记物，能与互补核酸序列退火杂交，用于特定核酸序列的探测和捕获。接头包括条码（barcode）或标签（index），用于将待测核酸与测序载体连接、区分不同来源的样本等。
建议企业提交序列选择、制备方法、质量标准，以及对分子量、纯度、保存稳
定性、功能性实验等的验证资料。如果为外购，需提供合成机构出具的合成产物的质检证明。
1.3连接酶、聚合酶、逆转录酶及限制性内切酶
连接酶、聚合酶、逆转录酶及限制性内切酶应具有相应的酶活性。建议提交酶活性、热稳定性及工作效率等验证资料。
3.参考品或标准品原料选择、制备、定值过程、稳定性研究及性能验证等资料。
4.核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖核酸酶（DNase）和核糖核酸酶（RNase）污染，建议提交相应检测报告。
5.数据库（参考序列）
数据库（参考序列）用于NGS检测试剂的生物信息学分析，辅助测序比对拼接和测序结果确认。建议企业提交数据库（参考序列）的溯源信息、数据库类型（本地数据库、在线数据库）、完整性、实时性、维护以及升级方案等资料。
6.生物信息学分析软件
用于对原始测序结果进行分析并报告最终检测结果。建议企业提交分析软件的版本、算法、性能验证以及升级方案等资料。
7.数据存储中心
用于储存原始和经过分析后的检测结果，可以是本地或云储存中心。建议企业提交数据存储中心的安全性、稳定性、维护与升级方案以及异常情况处置方案等资料。
（三）检测流程
NGS检测试剂的检测流程可以分为样本收集、样本制备、测序、生物信息学分
析及报告和数据库管理等五个环节。企业在设计开发过程中应充分考虑每个环节的质量控制，并进行验证。
1.样本收集
样本可以为人体样本（如体液、组织、排泄物等）或病原微生物分离培养物（如血培养物、痰培养物等）。样本的获取及预处理方式、保存条件及期限（短期、长期）、运输条件等若有通用的技术规范或指南，则应遵循，并引用；若没有通用的技术规范或指南，则企业应该设立自己内部的标准操作流程，以保证样本的质量，并且防止样本间的混淆与交叉污染。不同类型的样本所抽提的核酸的质量可能有所差异，对于每一种类型的样本，应当明确检测所需样本的用量。如样本不符合要求，应重新取样。
企业需明确标识出以下内容，包括产品适用的样本类型、采集时间、采集部位、采集方式、采集量及保存和运输条件等内容。样本的采集时间的选择需考虑是否受临床症状、用药情况等因素的影响；采集部位应考虑样本的代表性、操作的难易程度及安全性等因素；采集方式应详述具体的操作方法或列出相关操作指南文件以指导使用者（含图示）；企业根据产品预期用途，设计具体的采集量标准，企业应明确采集量判断标准及方法；保存和运输条件应保护样本中的核酸，企业应明确样本的保存条件（温度、湿度等）及期限（短期、长期）、运输条件（温度、湿度等）及反复冻融限制等。
2.样本制备
2.1核酸提取、分离及纯化
样本中核酸的提取、分离及纯化的主要目的是为了富集核酸浓度并保证核酸序列的完整性。企业应在NGS检测试剂的设计开发过程中对配套使用的核酸提取、分离及纯化试剂进行匹配性验证，以确保其性能满足检验的需要。企业应明确检测所需核酸的最小用量。
企业应该设立核酸抽提及抽提后质量控制的书面标准操作流程，并依据性能验
证结果在此给出用于扩增试验的核酸溶液浓度范围要求，以保证核酸样本的质量与浓度符合要求，并且防止样本间的混淆与交叉污染。企业应当对抽提的每一次核酸样本的各种质控参数有详细的记录，建议包括但不限于核酸体积、质量、浓度、纯度及完整性等。核酸浓度、纯度检测方法包括但不限于分光光度法、荧光法等；核酸完整性检测方法包括但不限于琼脂糖凝胶法、实时荧光定量PCR法等。如果提取、分离及纯化的核酸样本质量不符合要求，应重新取样或扩大样本量再进行核酸分离/纯化。
2.2靶向序列富集及测序文库构建
靶向序列富集是指靶向性扩增一定大小的核酸片段，企业应对富集原理及方法进行详细描述。企业应制定标准操作流程及质量控制方案，记录包括靶向序列片段的浓度、纯度及大小等参数。
企业根据具体的测序平台的性能特点，对核酸序列进行片段化处理，片段的长短应符合后续测序的要求，片段化方法包括但不限于超声法、酶切法等。企业应制定核酸序列片段化操作流程及质量控制方案，对经过片段化的核酸短序列的浓度、纯度及大小等参数进行检测并详细记录。
2.3添加接头（条码或标签）
测序文库中的短核酸片段需要与测序载体连接后才能进行测序反应，这一连接过程需要先给短核酸片段添加接头。NGS技术可以实现将多个来源不同的样本混合后在一个测序反应中同步检测，为了区分这些样本，通常采用在每一个原始样本的测序文库中加上唯一的寡核苷酸标签的方法进行标记，这些寡核苷酸标签被称为条码或标签。条码和标签可以包含于接头序列内，也可以独立于接头序列。
添加接头可以是独立的步骤，也可以在靶向序列富集过程添加。企业使用条码或标签时，需充分验证并满足测序所需的质量要求，如测序深度、覆盖度等条件。同时，企业应对潜在的问题进行充分研究，包括但不限于：条码检出率的均匀性、条码互换比率以及条码间相互污染或干扰等因素。企业应报告有效的条码或标签数
量，并对每个条码或标签的序列及其位置有详细、清晰的记录。
1.测序
1.1测序平台
目前商业上常用的第二代测序平台根据测序原理可分为光学技术 (Illumina公司、华大基因公司为代表）和半导体技术（Thermo公司为代表）。每个测序平台都有各自的特异性参数，包括仪器大小、通量、读长、运行时间及测序成本等，企业应结合具体的临床应用需求选择合适的测序平台。
1.2测序及碱基读取
企业应根据所选用的测序平台，选择合适的参数指标对测序质量进行监控，制定相应的管理制度及质量标准，并明确失控情况下的纠正措施。企业应根据具体应用情况，如测序区域的大小及序列特征等因素确定测序所需要的覆盖度及深度。在测序过程中，企业应建立标准操作流程及质量控制方案监控整个测序过程当中的测序质量。企业应根据具体的预期用途，制定产品的测序覆盖度和深度，并提供充分的理论依据及验证结果。
碱基读取是指识别一段基因序列片段每一个位点的核苷酸的过程。不同测序平台具有不同的测序偏好性，可影响碱基读取过程中的错误类型与比率。应用软件可以消除或部分抵消测序偏好性的影响，提高碱基读取的准确性。碱基读取后，企业应对每个碱基读取的质量进行评估。若碱基读取质量有通用标准，则应遵循并引用；若没有通用标准，可根据具体应用情况制定碱基读取质量评价标准及分析方法，并提供充分的理论依据及验证结果。
2.生物信息学分析及报告
企业应对生物信息学分析流程有完整的记录，建立完善的生物信息学分析软件的版本控制方案。企业应建立生物信息学分析流程标准操作流程及质量控制方案，保证测序数据的分析、解读及报告的准确性与严谨性。生物信息学分析应报告具有
明确临床指导意义的结果。
2.1序列比对拼接
序列比对是指利用生物信息学软件，将短的测序片段与参考序列进行比对后完成拼接的过程。参考序列应具有明确溯源性，可以是全基因组序列或基因片段序列。若预期用途为检测未知病原微生物，难以提前确定参考序列，可以将测序结果进行互相比对，在此基础上完成长序列的拼接。
不同的序列比对软件的准确性、特异性及比对速度等方面均有差异，企业需根据具体需要进行选择。企业需要评估序列比对的质量，若比对质量有通用的标准，则应遵循，并引用；若没有通用的标准，则企业应当设立自己内部的标准，以保证比对结果的准确性。
2.2待测基因序列的确认
决定检测结果准确性的因素包括但不限于测序均匀度、覆盖度和测序深度等。一般地，测序均匀度越好，覆盖度越广，深度越深，待测基因序列的拼接结果越准确。待测基因序列中某些特殊区域的测序深度可能很低，可据此设置产品的最低检出限。企业需要对样本测序结果各个位点的测序覆盖度和深度有明确的计算方法和详细的描述。
2.3文件格式
生物信息学分析结果的输出格式有很多种，但是无论何种格式的文件必须包含文件结构和数据组织形式的说明，以及其它格式文件和生物信息学分析软件的兼容性说明。建议使用通用的文件格式，如比对结果使用“.bam”文件或其他，测序结果使用“.fastq”文件或其他。如果企业采用自己内部的标准格式文件，应建立该标准格式的详细说明，并注明该文件格式与其它格式的兼容性及相互转换的方法。
2.4检测结果解读与报告
若预期用途为检测人源基因，报告中应明确报告说明书中预期用途与检测范围
涵盖的变异位点与变异类型以及相应的遗传注释。建议基因名字应当与国际上通用的HUGO基因命名委员会命名规则(https://www.360docs.net/doc/7a1707503.html,)一致。
若预期用途为检测病原微生物，检测结果应明确测序样本中是否含有待测病原微生物。如果是分型检测试剂和耐药突变检测试剂还要明确报告病原微生物的型别及耐药突变位点信息。
报告中建议包括但不限于明确的检测结果，检测方法及局限性等内容。原则上禁止报告中出现超出产品预期用途的检测项目及结果。企业应制定明确的检测结果解读与报告的标准操作流程，对不明确的检测结果以及非预期检测结果应有详细明确的处置方案。
3.数据库（参考序列）及数据储存
数据库（参考序列）的易用性、准确性及全面性等因素对于检测结果的正确解读极为重要。企业应结合产品的具体使用情况选择数据库（参考序列）并明确其溯源性。无论选择何种类型的数据库，企业应对最终的检测结果负责。若企业使用自建的数据库，应制定完整的维护方案（实时和定期维护方案）对数据库内容进行增补或剔除，从而确保数据库的准确性及全面性。
NGS检测产生的数据量巨大，企业应当制定合适的数据存储方案。数据存储方式可为本地或云存储，无论选择哪种方式，企业应充分考虑数据存储的时限性、安全性及稳定性等因素。对于已储存数据的重新访问与分析，企业应进行详细记录（如访问时间，访问人员、访问内容及访问目的等信息）。对于已存储的数据，原则上允许对其进行基于新预期用途的重复分析，但禁止出具新的检测报告。
（四）性能评价
1.核酸提取、测序文库构建
核酸提取的完整性和纯度以及测序文库构建的质量都能影响检测结果，因此应对上述步骤进行质量控制。建议的质量控制因素包括但不限于以下各项：用于核酸
提取的样本质量、体积；核酸浓度及核酸定量方法；核酸纯化的质量及检测方法；测序文库的核酸质量、浓度及片段大小等。
2.阴性、阳性参考品
1.1预期用途为检测人源基因
阴性参考品应涵盖产品说明书中的预期用途与检测范围的野生型样本，检测结果应为阴性；
阳性参考品应涵盖产品说明书中的预期用途与检测范围的变异型样本，检测结果应为阳性；
1.2预期用途为检测病原微生物
阴性参考品应包括与待检病原微生物种属相近、临床症状相似的病原微生物，且应混入适量（参考临床水平）的人源基因组。相应检测结果应为阴性；
阳性参考品应包括产品说明书中预期用途与检测范围待检病原微生物，且应混入适量（参考临床水平）的人源基因组。相应检测结果应为阳性。
3.最低检出限
建议可以从扩增反应终体系核酸浓度或基因变异序列所占百分率两方面对最低检出限进行评价。NGS检测试剂具有同时检测多个检测位点或靶点的能力，可将多个最低检出限参考品混合进行检测，但应分别报告各个位点或靶点的最低检出限结果。若预期用途为检测人源基因，最低检出限参考品应覆盖所有基因变异类型；若预期用途为检测病原微生物，最低检出限参考品应覆盖所有待测病原微生物。
建议最低检出限参考品优先使用临床获得的生物样本（细胞系、病原微生物等）；对于某些难以获得的样本（如罕见基因类型、难以分离培养的病原微生物等），可以使用核酸模拟样本（如假病毒、核酸片段、质粒等）。使用病原微生物或核酸模拟样本作为参考品时，应混入适量（参考临床水平）的人源基因组。
4.精密性
对于定量检测试剂，建议考察试剂的标准差或变异系数；若为定性检测试剂，可不进行考察。建议从以下方面对NGS检测试剂的精密性进行评价：
1.1对可能影响检测精密性的主要变量进行验证，还应对第二代测序仪、操作者及地点等因素进行相关的验证；
1.2建议精密性评价方法考虑以下检测因素，包括检测周期、检测次数、检测方式（批内、批间）以及检测人员数量等；
1.3若预期用途为检测人源基因，用于精密性评价的参考品建议覆盖低频率样本；若预期用途为检测病原微生物，用于精密性评价的参考品建议覆盖弱阳性样本。
5.干扰物质
企业根据试剂盒所采用的样本类型，确定潜在的干扰物质，并进行充分验证。验证干扰物质时，建议验证的项目包括但不限于以下项目：
1.1引物之间的互相干扰对检测结果的影响；
1.2潜在的PCR干扰物质对检测结果的影响；
1.3若预期用途为检测病原微生物，应分别检测目标病原微生物存在和不存在的情况下，非目标病原微生物（种属相近、临床症状相似）对检测结果的影响，以及人源基因组对检测结果的影响。
6.其他问题
6.1若产品适用的样本类型不止一种，应对所涉及的样本类型的适用性进行评估；
6.2为保证检测结果的准确性，企业应根据不同测序平台的特性确定合适的
测序覆盖度及深度，并进行充分验证；
6.3生物信息学分析软件及数据库能直接影响检测结果，因此应明确版本信息或最后维护日期。企业进行软件或数据库升级后，应评估对测序结果的潜在影响，以及是否需要对既往测序结果重新分析；
6.4对于适用多个仪器的产品，应提供所有适用型号仪器的性能评估资料。不同型号仪器配套的测序试剂可能不同，且测序试剂的性能直接影响检测试剂的整体质量，建议提供测序试剂的质量控制要求。
四、起草单位
本指导原则由中国食品药品检定研究院医疗器械检定所体外诊断试剂二室起草完成。
五、参考文献
1. 《体外诊断试剂注册管理办法》,（国家食品药品监督管理总局令第5号），2014年07月30日。
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9. Verification and Validation of Multiplex Nucleic Acid Assays; Approved Guideline. Clinical and Laboratory Standards Institute. NCCLS, MM17-A, Vol.28 No.9, ISBN 1-56238-661-1。
10. Translating Cancer Genomes and Transcriptomes for Precision Oncology. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66:75-88.
附录名词解释
1.脱氧核糖核酸（DNA）
核酸的一种。是由特殊序列的脱氧核糖核苷酸单元（dNTP）构成的多聚核苷酸，起携带遗传信息的功能。DNA为一种双链分子，通过核苷酸碱基对间较弱的氢键维系。DNA包含的4中核苷酸包括：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（G）。人类存在两种类型的DNA：来自细胞何种染色体的基因组DNA（gDNA）和线粒体DNA。
2.核糖核酸（RNA）
核酸的一种。是与DNA类似的单链核酸，由核糖核苷酸按照一定的顺序排列而成，含尿嘧啶而不含胸腺嘧啶，存在于细胞质和细胞核中，在细胞的蛋白质的合成和其他化学活动中起重要的作用。RNA分子包含信使 RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）和其他小RNA等多种类型，分别行使不同的功能。各种RNA的混合物称为总RNA。
3.富集（enrichment）
通过特定的方法使得混合细胞或核酸样本中待测核酸的比例增加，例如可以将不想检测的核酸成分选择性去除、或者对待测核酸成分进行选择性探针捕获或PCR扩增。
4.测序文库（library）
将生物体的全部基因组核酸或部分核酸切割成一定长度的DNA片段形成的集合，可用于下游的扩增和测序。
5.聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）
对特定的DNA片段进行体外酶促快速扩增的分子生物学技术，模拟DNA的自然复制过程。引物按照碱基配对与DNA模板互补结合以后，在DNA多聚酶的作用下，按
照碱基配对的原则（A对T，C对G），从引物开始合成与模板DNA互补的DNA链。
6.测序（sequencing）
分析特定核酸片段的碱基序列，也就是腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）与鸟嘌呤的（G）排列方式。
7.第二代测序（next generation sequencing，NGS）
又称大规模平行测序、高通量测序或深度测序等，指采用“边合
成边测序”的原理（光学法和半导体芯片法）对于几十万到几百万核酸分子同时进行的测序反应，再通过生物信息学分析法得到的待测样本的核酸序列等信息的测序技术。
8.靶向性测序（target sequencing）
对于特定的核酸区域，如特定基因、外显子等区域，进行靶向性测序检测。
9.外显子组（exome）
某生物个体的基因组中蛋白质编码区域的全部外显子的组合。
10.全外显子测序（whole exome sequencing，WES）
指对基因组中的全部蛋白质编码区的序列进行测序。
11.全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）
指对基因组全序列进行测序。
12.比对（alignment）
指根据两个或多个的核苷酸序列的重合部分，来构建连续的核酸序列，或者据此找出序列结构变化的错配、插入、缺失及易位部分。
13.测序覆盖度（sequencing coverage）
指测序获得的序列占整个基因组的比例。
14.测序深度（sequencing depth）
指测序得到的总碱基数与待测基因组大小的比值。
15.接头（adapter）
指用于偶联寡核苷酸片断的脱氧核苷酸短片段。
16.条码（barcode）或标签（index）
指一段特征性的脱氧核苷酸短片段；在多样本混合检测时，充当一个识别特定样本来源的唯一标志。
测试技术试验指导书
《机械工程测试技术》实验指导书 编者：郑华文刘畅 昆明理工大学机电学院实验中心 2014年5月
说明和评分 1学生按照实验预约表进行实验；在实验前，需对理论教学中相关内容做做复习并对实验指导书进行预习，熟悉实验内容和要求后才能进入实验室进行实验。在实验中，不允许大声喧哗和进行与实验不相关的事情。 2进入实验室后，应遵守实验室守则，学生自己应发挥主动性和独立性，按小组进行实验，在操作时应对实验仪器和设备的使用方法有所了解，避免盲目操作引起设备损坏，在动手操作时，应注意观察和记录。 3根据内容和要求进行试验，应掌握开关及的顺序和步骤：1）不允许带负荷开机。输出设备不允许有短路，输入设备量程处于最大，输出设备衰减应处于较小。2）在实验系统上电以后，实验模块和实验箱，接入或拔出元件，不允许带电操作，在插拔前要确认不带电，插接完成后，才对实验模块和试验箱上电。3）试验箱上元件的插拔所用连线，在插拔式用手拿住插头插拔，不允许直接拉线插拔。4）实验中，按组进行试验，实验元件也需按组取用，不允许几组混用元件和设备。 4在实验过程中，在计算机上，按组建立相关实验文件，实验中的过程、数据、图表和实验结果，按组记录后，各位同学拷贝实验相关数据文件等，在实验报告中应有反应。对实验中的现象和数据进行观察和记录。 实验评分标准： 1）实验成绩评分按实验实作和实验报告综合评分：实验实作以学生在实验室中完成实验表现和实验结果记录文件评定，评定为合格和不合格；实验报告成绩：按照学生完成实验报告的要求，对实验现象的观察、思考和实验结果的分析等情况评定成绩。初评百分制评定。 2）综合实验成绩评定按百分制。
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
机械工程测试技术基础实验指导书讲解
《机械工程测试技术基础》实验指导书实验一观测50Hz非正弦周期信号的分解与合成 一、实验目的 1、用同时分析法观测50Hz非正弦周期信号的频谱，并与其傅立叶级数各项的频率与系数作比较。 2、观测基波和其谐波的合成 二、实验设备 1、信号与系统实验箱：TKSS-A型或TKSS-B型或TKSS-C型： 2、双综示波器。 三、实验原理 1、一个非正弦周期函数可以用一系列频谱成整数倍的正弦函数来表示，其中与非正弦具有相同频率的成分称为基波或一次谐波，其它成分则根据其频率为基波频率的 2、 3、 4、。。。、n等倍数分别称二次、三次、四次、。。。、n次谐波，其幅度将随谐波次数的增加而减小，直至无穷小。 2、不同频率的谐波可以合成一个非正弦周期波，反过来，一个非正弦周期波也可以分解为无限个不同频率的谐波成分。 3、一个非正弦周期函数可用傅立叶级数来表示，级数各项系数之间的关系可用一个频谱来表示，不同的非正弦周期函数具有不同的频谱图，各种不同波形及其傅氏级数表达式如下，方波频谱图如图2-1表示 图2-1方波频谱图
1、方波 ()?? ? ??++++= t t t t u t u m ωωωωπ7sin 715sin 513sin 31sin 4 2、三角波 ()?? ? ??++-= t t t U t u m ωωωπ5sin 2513sin 91sin 82 3、半波 ()?? ? ??+--+= t t t U t u m ωωωππ4cos 151cos 31sin 4212 4、全波 ()?? ? ??+---= t t t U t u m ωωωπ6cos 3514cos 1512cos 31214 5、矩形波 ()?? ? ??++++= t T t T t T U T U t u m m ωτπωτπωτππτ3cos 3sin 312cos 2sin 21cos sin 2图中LPF 为低通滤波器，可分解出非正弦周期函数的直流分量。BPF 1～BPF 6为调谐在基波和 各次谐波上的带通滤波器，加法器用于信号的合成。 四、预习要求 在做实验前必须认真复习教材中关于周期性信号傅立叶级数分解的有关内容。 五、实验内容及步骤 1、调节函数信号发生器，使其输出50Hz 的方波信号，并将其接至信号分解实验模块 BPF 的输入端，然后细调函数信号发生器的输出频率，使该模块的基波50Hz 成分BPF
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
传感器与自动检测技术实验指导书
传感器与自动检测技术实验指导书 张毅李学勤编著 重庆邮电学院自动化学院 2004年9月
目录 C S Y-2000型传感器系统实验仪介绍 (1) 实验一金属箔式应变片测力实验（单臂单桥） (3) 实验二金属箔式应变片测力实验（交流全桥） (6) 实验三差动式电容传感器实验 (9) 实验四热敏电阻测温实验 (12) 实验五差动变压器性能测试 (14) 实验六霍尔传感器的特性研究 (17) 实验七光纤位移传感器实验 (21)
CSY-2000型传感器系统实验仪介绍 本仪器是专为《传感器与自动检测技术》课程的实验而设计的，系统包括差动变压器、电涡流位移传感器、霍尔式传感器、热电偶、电容式传感器、热敏电阻、光纤传感器、压阻式压力传感器、压电加速度计、压变式传感器、PN结温度传感器、磁电式传感器等传感器件，以及低频振荡器、音频震荡器、差动放大器、相敏检波器、移相器、低通滤波器、涡流变换器等信号和变换器件，可根据需要自行组织大量的相关实验。 为了更好地使用本仪器，必须对实验中使用涉及到的传感器、处理电路、激励源有一定了解，并对仪器本身结构、功能有明确认识，做到心中有数。 在仪器使用过程中有以下注意事项： 1、必须在确保接线正确无误后才能开启电源。 2、迭插式插头使用中应注意避免拉扯，防止插头折断。 3、对从各电源、振荡器引出的线应特别注意，防止它们通过机壳造成短路，并 禁止将这些引出线到处乱插，否则很可能引起一起损坏。 4、使用激振器时注意低频振荡器的激励信号不要开得太大，尤其是在梁的自振 频率附近，以免梁振幅过大或发生共振，引起损坏。 5、尽管各电路单元都有保护措施，但也应避免长时间的短路。 6、仪器使用完毕后，应将双平行梁用附件支撑好，并将实验台上不用的附件撤 去。 7、本仪器如作为稳压电源使用时，±15V和0~±10V两组电源的输出电流之和 不能超过1.5A，否则内部保护电路将起作用，电源将不再稳定。 8、音频振荡器接小于100Ω的低阻负载时，应从LV插口输出，不能从另外两个 电压输出插口输出。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
电气测试技术-实验指导书
电气测试技术 实 验 指 导 书 河北科技师范学院 机械电子系电气工程教研室 二00六年十月
实验台组成及技术指标 CSY2000系列传感器与检测技术实验台由主控台、三源板（温度源、转动源、振动源）、15个（基本型）传感器和相应的实验模板、数据采集卡及处理软件、实验台桌六部分组成。 1、主控台部分：提供高稳定的±15V、+5V、±2V～±1OV可调、+2V～+24V可调四种直流稳压电源；主控台面板上还装有电压、频率、转速的3位半数显表。音频信号源（音频振荡器）0.4KHz～10KHz可调）；低频信号源（低频振荡器）1Hz～3OHz（可调）；气压源0～15kpa可调；高精度温度控制仪表（控制精度±0.5℃）；RS232计算机串行接口；流量计。 2、三源板：装有振动台1Hz～3OHz（可调）；旋转源0～2400转/分（可调）；加热源＜200℃（可调）。 3、传感器：基本型传感器包括：电阻应变式传感器、扩散硅压力传感器、差动变压器、电容式传感器、霍尔式位移传感器、霍尔式转速传感器、磁电转速传感器、压电式传感器、电涡流位移传感器、光纤位移传感器、光电转速传感器、集成温度传感器、K型热电偶、E型热电偶、Pt10O 铂电阻，共十五个。 4、实验模块部分：普通型有应变式、压力、差动变压器、电容式、霍尔式、压电式、电涡流、光纤位移、温度、移相/相敏检波/滤波十个模块。 5、数据采集卡及处理软件：数据采集卡采用12位A/D转换、采样速度1500点／秒，采样速度可以选择，既可单采样亦能连续采样。标准RS－232接口，与计算机串行工作。提供的处理软件有良好的计算机显示界面，可以进行实验项目选择与编辑，数据采集，特性曲线的分析、比较、文件存取、打印等。 6、实验台桌尺寸为160O×8OO×280（mm），实验台桌上预留计算机及示波器安放位置。 注意事项: 1、迭插式接线应尽量避免拉扯，以防折断。 2、注意不要将从各电源、信号发生器引出的线对地（⊥）短路。 3、梁的振幅不要过大，以免引起损坏。 4、各处理电路虽有短路保护，但避免长时间短路。 5、最好为本仪器配备一台超低频双线示波器，最高频率≥1MHz，灵敏度不低于 2mV／cm。 6、 0.4～10KHZ信号发生器接低阻负载（小于100Ω），必须从L V接口引出。
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
《传感器与检测技术》实验指导书修订.
自动化专业《传感器与检测技术》 课程实验指导书 撰写人：闫奇瑾审定人：辅小荣
目录 第一部分绪论 (1) 第二部分基本实验指导 (2) 实验一箔式应变片桥路性能比较 (2) 实验二电涡流式传感器的静态标定 (6) 实验三差动变面积式电容式传感器的静态特性 (9) 实验四霍尔式传感器静态特性实验 (11)
第一部分绪论 本指导书是根据《传感器与检测技术》课程实验教学大纲编写的，适用于自动化专业。 一、本课程实验的作用与任务 传感器与检测技术实验是《传感器与检测技术》课程教学的重要环节，是自动化专业的专业基础实验课。通过实验，使学生加深理解传感技术的一般理论原理，了解各种传感器性能，掌握选用原则和设计方法，学会对各种参数的测量及分析技术。 二、本课程实验的基础知识 本课程主要介绍传感器与检测技术基础理论，传感器的基本原理和结构，非电量的检测技术及系统，抗干扰技术和微机在检测中的应用等。实验要求的基础知识主要有传感器的静态和动态特性，电阻式传感器，电感式传感器、电容式传感器、磁电式传感器的基本工作原理、结构、测量电路以及应用方法等。 三、本课程实验教学项目及其教学要求
第二部分基本实验指导 -1- 实验一箔式应变片桥路性能比较 一、实验目的 1．观察了解箔式应变片结构及粘贴方式。 2．测试应变梁变形的应变输出。 3．比较各桥路间的输出关系。 二、实验原理 应变片是最常用的测力传感元件。用应变片测试时，应变片要牢固地粘贴在测试体表面。当测件受力发生形变，应变片的敏感栅随同变形，其电阻值也随之发生相应的变化。通过测量电路，转换成电信号输出显示。 电桥电路是最常用的非电量电测电路中的一种，单臂，半桥双臂，全桥电路的灵敏度依次增大。实际使用的应变电桥的性能和原理如下：
冻干技术指导原则(4.21)1
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
治疗呼吸机临床评价技术指导原则
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
检测技术实验指导书(学生)
检测技术实验指导书 2019-3
实验一：应变片单臂、半桥、全桥特性比较 一、实验目的： 1、掌握电阻应变式传感器的原理及特性； 2、掌握单臂、半桥、全桥组桥原理及输出时的灵敏度和非线性度分析。 二、基本原理： 电阻应变式传感器是在弹性元件上通过特定工艺粘贴电阻应变片来组成。一种利用电阻材料的应变效应，将工程结构件的内部变形转换为电阻变化的传感器，此类传感器主要是通过一定的机械装置将被测量转化成弹性元件的变形，然后由电阻应变片将变形转换成电阻的变化，再通过测量电路进一步将电阻的改变转换成电压或电流信号输出。可用于能转化成变形的各种非电物理量的检测，如力、压力、加速度、力矩、重量等，在机械加工、计量、建筑测量等行业应用十分广泛。 1．箔式应变片的基本结构 应变片是在用苯酚、环氧树脂等绝缘材料的基板上，粘贴直径为0.025mm左右的金属丝 或金属箔制成，如图1—1所示。 (a) 丝式应变片(b) 箔式应变片 图1—1应变片结构图 金属箔式应变片就是通过光刻、腐蚀等工艺制成的应变敏感元件，与丝式应变片工作原理相同。电阻丝在外力作用下发生机械变形时，其电阻值发生变化，这就是电阻应变效应，描述电阻应变效应的关系式为：ΔR／R＝Kε式中：ΔR／R为电阻丝电阻相对变化，K为应变灵敏系数,ε=ΔL/L为电阻丝长度相对变化。
2．测量电路 为了将电阻应变式传感器的电阻变化转换成电压或电流信号，在应用中一般采用电桥电路作为其测量电路。电桥电路具有结构简单、灵敏度高、测量范围宽、线性度好且易实现温度补偿等优点。能较好地满足各种应变测量要求，因此在应变测量中得到了广泛的应用。电桥电路按其工作方式分有单臂、双臂和全桥三种，单臂工作输出信号最小、线性、稳定性较差；双臂输出是单臂的两倍，性能比单臂有所改善；全桥工作时的输出是单臂时的四倍，性能最好。因此，为了得到较大的输出电压或电流信号一般都采用双臂或全桥工作。基本电路如图1—2（a）、（b）、（c）所示。 （a）单臂（b）半桥（c）全桥 图1—2 应变片测量电路 （a）单臂 Uo＝U①－U③ ＝〔(R4＋△R4)／(R4＋△R4＋R3)－R1／(R1＋R2)〕E ＝｛〔（R1＋R2）（R4＋△R4）－R1（R3＋R4＋△R4）〕／〔（R3＋R4＋△R4）（R1＋R2）〕｝E 设R1＝R2＝R3＝R4，且△R4／R4＝ΔR／R＜＜1，ΔR／R＝Kε。 则Uo≈(1／4)(△R4／R4)E＝(1／4)(△R／R)E＝(1／4)KεE (b) 双臂(半桥) 同理:Uo≈(1／2)(△R／R)E＝(1／2)KεE (C) 全桥 同理:Uo≈(△R／R)E＝KεE 3．箔式应变片单臂电桥实验原理图
仿制药的晶型研究技术指导原则
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................