体外诊断试剂生产实施细则(解释版本)

体外诊断试剂生产实施细则（试行）

培训教材

国家食品药品监督管理局

目录

第一章总则

第二章组织机构、人员与质量管理职责

第三章设施、设备与生产环境控制

第四章文件与记录

第五章设计控制与验证

第六章采购控制

第七章生产过程控制

第八章检验与质量控制

第九章产品销售与客户服务控制

第十章不合格品控制、纠正和预防措施

第十一章不良事件、质量事故报告制度

第十二章附则

附录A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求附录B 参考资料

附录C体外诊断试剂产品研制情况现场核查要求

第一章总则

《医疗器械监督管理条例》第八条规定国家对医疗器械产品实行注册管理制度。

《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》第五章规定了生产企业质量管理体系考核：第三十七条规定体外诊断试剂生产企业必须建立质量管理体系，包括一类体外诊断试剂生产企业也应当建立质量管理体系；第三十八条规定体外诊断试剂生产企业要由药品监督管理部门进行质量管理体系考核；第三十九条规定二、三类体外诊断试剂产品在申请注册或重新注册时要进行质量管理体系考核和研制现场核查，第一类体外诊断试剂的生产质量管理体系由企业自行组织核查；另外，第十条规定质量体系考核就是对体外诊断试剂生产质量管理是否符合《体外诊断试剂生产实施细则》进行评价等等。

以上这些法规和规范性文件构成了建立体外诊断试剂生产质量规范核查的法律基础。就目前的法规规定而言，体外诊断试剂生产质量管理考核还不是行政许可事项，但是属于行政检查范畴，是附属于体外诊断试剂产品注册的行政许可事项。为此，为了公平地、有效地、规范地进行体外诊断试剂生产质量管理体系的核查，特制定了《体外诊断试剂生产实施细则》作为核查的标准依据。

国家法定用于血源筛查的品种：A、B、O血型定型试剂；乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsAg ELA）；丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV ELA）；爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV ELA）；梅毒诊断试剂（RPR及USR）。上述品种目前还按药品进行管理。其他方式生产的诊断试剂未经批准不得宣称可以用于血源筛查。特别是按照医疗器械管理方式注册的体外诊断试剂产品，不得宣称用于血源筛选。

采用放射核素标记的体外诊断试剂产品目前规定按照放射性药品进行管理。

如果随着技术地发展，用其他方式研制的试剂，按照规定的临床实验方式证明并获得批准方可以用于血源筛选，其管理归属由国家食品药品监督管理局规定。如果《药品管理法》修订后，不再包含用于血源筛选的体外诊断试剂，则也可以由国家食品药品监督管理局规定其注册的管辖归属。

《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》第二十五条规定临床试用样品的制造必须符合《体外诊断试剂生产实施细则》；对研制现场的核查也属于质量体系考核一部分，具体参见附录C。这就使得按照《细则》进行核查的范围，扩展到设计开发、生产、销售、服务的全过程。也就是说在体外诊断试剂设计开发、生产、销售和服务的全过程都要施行质量管理规范（即《生产实施细则》）。

根据我国体外诊断试剂生产的实际情况，为了确保产品的生产质量和临床使用中对风险和质量的控制，在体外诊断试剂质量体系的考核中是不可以豁免设计部分的考核，而不管企业是原研制生产、还是委托研制、还是分包装生产。所以要求在申请资料中要有详细描述产品的综合资料。国家局在《关于发布体外诊断试剂注册

申报资料形式与基本要求的公告（国食药监械[2007]609号）》中，对综述资料（包括：产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、产品主要研究成果的总结和评价以及其它说明）和其他资料的要求都作出了详细的规定。关于研制的具体要求，可以参考附录C、研制情况核查的具体要求说明。

体外诊断试剂的服务是指：体外诊断试剂生产企业在产品销售以后，直接对产品使用者或者患者进行服务的过程。

一般来讲，目前在医疗器械生产企业中推行的YY/T0287(ISO13485）质量管理体系规范的标准是推荐标准，企业可以选择性施行，或可以选择不同的第三方进行体系认证。而本《细则》是法定标准，体外诊断试剂生产企业必须实施。质量体系有效运行的主要责任是企业，药品监督管理部门的行政考核只是进行核查性、评判性的工作。应当明确的说明，任何质量管理体系的考核、核查、认证等工作都只是对企业的质量管理现场进行抽样检查，不可能覆盖企业的全部，所以质量体系考核工作不能确保生产无风险，质量体系考核是为了减小风险的概率。

第二章组织机构、人员与质量管理职责

《体外诊断试剂生产实施细则》中对从事体外诊断试剂生产企业的组织机构、人员和管理职责提出了明确要求。

本条为重点项。企业在建立生产管理和质量管理体系以后，可以提供组织结构图和管理职责文件，来表述生产管理和质量管理机构的完整性、合理性。有关质量管理职责应表述清晰、明确、完整、有效，并经最高管理者批准。企业在研制、生产、质量管理部门都应当分别有一定数量的专业管理人员，为此可以提供专业人员分布的一览表。

企业至少应当配有二名质量管理体系内审员。质量管理体系内审员须经过培训，并能出示合格证书，内审员的培训内容应当包括ISO13485 的培训内容，一般指外部培训。内审员的责职应当在质量管理职责文件上规定，内审员应当定期或者发生重大事件时在企业内开展内部质量审核工作，原则上内审员不得在其他单位兼职。

生产企业负责人一般可以称为企业的“最高管理者”，最高管理者是指在最高层指挥和控制组织的一个人或一组人。其应该负责企业的质量承诺、质量方针、质量目标、质量策划、内部沟通、管理评审、资源保证。最高管理者所负责的质量活动应当是可见的、有记录的、并为员工所知的。可以通过核查企业质量手册中的质量方针、质量目标来考核企业的质量完成状况；通过管理评审报告来考核企业最高领导在组织质量管理评审活动中的作用，一般情况下质量管理评审每年至少组织一次，有重大事件时企业可以增加组织质量管理评审。

最高管理者要任命管理者代表，管理者代表是指由最高管理指定的一名管理者，负有以下职责:

a) 确保质量管理体系所需的过程得到建立、实施和保持;

b) 向最高管理者报告质量管理体系的业绩和任何改进的需求;

c) 确保在整个组织内提高满足顾客要求的意识。

最高管理者应明确管理者代表在企业质量活动中组织、协调、沟通、联络的职责和权限等。任命和职责是有文件可查的。

质量体系考核中与企业负责人和管理者代表的现场谈话是有必要的，以此可以了解其对医疗器械相关法规和质量管理体系运行的熟悉程度。现场谈话应当做好记录。

本条是重点项。本条规定了体外诊断试剂生产企业生产负责人和质量负责人应当具备的专业知识的范围。企业应当建立生产和质量负责人的专业档案，对其他专业技术人员也可以建立专业档案。在核查中企业须提供生产和质量负责人的学历证明和专业经历证明。生产负责人与质量负责人不得兼任，是为了保证生产者与检验放行者之间形成相互监督机制，确保产品质量管理可靠。

企业首先应当明确生产操作人员和检验人员的岗位要求，根据不同的岗位要求，建立相应的培训要求和培训机制。

企业对员工的培训是人力资源保证的重要内容。企业需要考虑员工的经验、资格、能力和业绩来决定其所能够从事的岗位，并施以有针对性的培训。企业对员工的培训内容应包括能力、技术、质量体系意识、医疗器械相关法规等方面。可以建立每年对员工的考核评价记录。对培训结果的评价主要是核查培训记录，包括评价、测验、考核等信息。有必要时，员工的健康证明也是考核的重要内容。

本条款意图在于人员和/或产品的安全防护要求以及技术保障要求。对特殊要求的岗位的员工除了满足必须要的培训以外，更重要的是提高对自身、环境的安全及防护，要进行意识和技术的培训。

直接接触具有上述特性的高致病性微生物等有特殊要求产品的岗位应予识别，在岗人员应具备相关专业资质或接受过专业技术培训和安全防护培训，以确保操作的安全。应当建立专业人员的资格审核和测评记录。企业应当制定制度，要求对此类员工在每一次进行特殊要求产品的操作或作业时都应当有相应的记录，并予以保存至该批产品有效期末，以便日后核查。

本条款要求对企业所有的生产和质量控制人员进行法规的培训。按照本《细则》的培训也是法规要求的培训，与一般的专业技术培训有区别。培训和考核以企业为主，并保持记录。

第三章设施、设备与生产环境控制

本条是重点项，企业应明确所生产的体外诊断试剂产品的生产要求，并配备与之相适应的厂房、设施和设备。例如：含有蛋白类组分的试剂应按照附录A的要求配备相应级别的净化车间；金标试纸条类产品应当配备干燥设备等。

不同的试剂产品、不同的生产方式会提出不同的厂房、设施和设备的要求，因此除了本《实施细则》已经明确规定的要求必须达到以外，其他方面主要评判的依据是：1、企业在相关文件中规定的与体外诊断试剂生产相适应的条件；2、通过实验验证等手段已经证明可行的条件；3、相关文献可以证明的可行的条件；4、对检查员的疑问有充分的理由和资料可以说明的。

本条款是综合性评价条款，一般要到第三章核查后才可以给出结果。

本条款有如下要求： 1、诊断试剂生产区域应整洁，周边环境不应对其生产环境、水源、生产过程、检验过程造成不良影响；特别要注意空气净化系统的进风口、振动和噪声、其他生物化学单位的排泄物的影响等。2 、各功能区域之间布局合理、相互分割，不应交叉重复，相互干扰。3 、生产、研发、检验三个区域应相对独立，各自专用，特别注意检验和研制过程对生产场所的影响。4 、原则上质量

检测设备应专供检测用，若设备因造价昂贵等原因无法另行配臵，且研发也有需求时，应采取有效的清洗措施，并应详细做好每次使用记录和维护保养记录。

由于体外诊断试剂产品主辅原料比较多，而且不易辨别，储存条件要求高，保存时限短，所以对仓储管理要求比较高。除了根据企业规模要建立和区分不同物料的仓储区域（库）外。还应当做到：

1对涉及到的物料应进行明确的识别（如：物料名称、有效成分含量或等级、效期、批号等）和分类（可根据关键程度分类，也可按照储存要求分类），各归其位；

2 应建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。

3 本条款中所称的批号应为物料原厂批号，若无原厂批号时，企业应保存购货凭证并据此编制本厂批号以便于追溯。

本条提出了仓储区域的基本要求，根据不同的物资要求，采取措施达到规定的条件，为此，企业应当：

1企业的管理文件中应识别并规定不同物料的储存条件，并配备相应的硬件资源，如冷藏、冷冻、干燥、避光等。

2 物料的储存应符合其储存条件的要求。

3 应定期监测储存条件是否达到规定的要求，应保存温度和/或湿度等主要数据的监测记录。

本条是重点项，为适用性条款，适用于涉及到此类物料的企业。企业应根据自身情况作为适用项或不适用项在体系考核申请自查表中注明。本条款旨在强调：物料应根据本身特性和危害性进行适宜的储存，如有国家规定的应符合国家规定。如适用，应考虑以下要点：

1 应首先识别所有物料的化学特性及危害性，并将其按照危害性或防护程度进行

2 易燃、易爆、有毒、有害的物料例如乙醇、强酸、强碱、氰化物、叠氮化物等应专区存放、专人保管并设臵明显标识。详细内容参见中华人民共和国国务院第344号令《危险化学品安全管理条例》第三条，第四条，第十三条，第十五条，第十六条，第二十二条，第三十四条。

3 具有污染性的物料指对环境（生产环境）、对产品（包括原料、半成品和成品）、对生物（菌/毒种、细胞株、实验动物、人）造成污染的物料。如溴化乙锭（EB）等可导致碱基错配，为高致癌物质应注意防护；具有传染性或来源于生物体的物料如含阳性病原体的参考品、动物腹水或血清、人体样品（体液、血液等）等

物料，应符合具体产品储存要求，和防护要求。可参照中华人民共和国国务院令第424号《病原微生物实验室生物安全管理条例》，卫生部《人间传染的病原微生物名录》等。

应识别生产中所用物料的危险程度，对涉及到的各类危险品进行识别、分析、整理、归类，列出清单，可参照第十五条解释。

1生产区域面积要与产品种类、生产方式、生产规模和能力相适应，工艺方法或工序差别较大的产品应区域分开，特别是需要进行生物反应过程、或者抗原抗体制备、细胞培养、病原微生物培养和处理、基因扩增、阳性物质培养分离等特殊生物加工技术的都必须有单独的生产空间；操作精密或受环境条件影响较大的工序也应专用。

2 生产企业应针对不同类型的产品，按照工艺流程进行合理布局和划分生产区域；并绘制工艺流程图和平面布局图。

体外诊断试剂生产对空气洁净的要求目的：一是为了防止在生产过程中，所产生的污染物对环境的影响；二是为了防止外来的污染物对产品的影响。外来的污染物主要来自空气、工艺用水、人员、原料、半成品、包装材料、设备、运输工具和器皿，以及产品检测过程产生的废弃污染物。体外诊断试被污染以后，会影响产品检测的结果，必须引起重视。为此，

1 企业应首先识别拟生产产品的环境要求，生产过程、具体操作流程以及相互关系，然后对厂房进行设计和布局，使之与产品生产要求相适应；

2 应消除潜在污染，例如工艺用水，厂房选址应考虑水源地水质状况，厂房制水设备和管道材质对水质的影响、周边大气环境对净化车间的影响，包装材料、运输工具和器皿对产品的影响等因素；

3 应充分考虑产品特性，合理安排生产区域和生产计划，有特殊要求的产品生产不应受到干扰，例如PCR类产品的生产。特别要注意分装质控品、对照品时、成品检测时对生产的影响。

根据体外诊断试剂的生产特点，附录A对净化车间的规定与YY0033标准比较，做了一些小的调整。比如，增加了30万级的净化等级；删除了浮游空气检测的要求；在实际使用中，由于试剂生产的人员比较少，经常会出现阶段性生产的现象，所以对换气次数也可酌情处理。

本条款为适用性条款，凡符合附录A的第二条规定的普通化学类诊断试剂产品，适用于本条。本条是对第十九条的补充，其确定了没有空气净化等级要求的普通化学类体外诊断试剂生产的基本条件。

本条为重点项，为适用性条款，涉及到此类物料的企业适用。旨在强调生产操作中的生物安全性，可参照中华人民共和国国务院令第424号《病原微生物实验室生物安全管理条例》，卫生部《人间传染的病原微生物名录》。

参考资料：

《感染性微生物的危险度等级分类》

危险度 1 级（无或极低的个体和群体危险），不太可能引起人或动物致病的微生物。——（第四类病原微生物）

危险度 2 级（个体危险中等，群体危险低），病原体能够对人或动物致病，但对实验室工作人员、社区、牲畜或环境不易导致严重危害。实验室暴露也许会引起严重感染，但对感染有有效的预防和治疗措施，并且疾病传播的危险有限。——（第三类病原微生物）

危险度3 级（个体危险高，群体危险低），病原体通常能引起人或动物的严重疾病，但一般不会发生感染个体向其他个体的传播，并且对感染有有效的预防和治疗措施。——（第二类病原微生物）

危险度 4 级（个体和群体的危险均高），病原体通常能引起人或动物的严重疾病，并且很容易发生个体之间的直接或间接传播，对感染一般没有有效的预防和治疗措施。——（第一类病原微生物）

Ｐ３实验室是生物安全防护三级实验室。生物安全防护实验室根据微生物及其毒素的危害程度不同，分为４级，一级最低，四级最高。

一级:适用于对健康成年人无致病作用的微生物；

二级:适用于对人和环境有中等潜在危害的微生物；

三级:适用于主要通过呼吸途径使人传染上严重的甚至是致死疾病的致病微生物或其毒素；

四级:适用于对人体具有高度的危险性，通过汽溶胶途径传播或传播途径不明、目前尚无有效疫苗或治疗方法的致病微生物或其毒素 .

本条为重点项，为适用性条款，适用于生产PCR方法类产品的企业。对PCR类试剂的生产、检验提出特殊要求。主要考虑核酸片段PCR在进行扩增时，会产生气溶胶，一般情况下又极难去除，从而极易对正常生产的产品造成污染，对此企业应充分分析对产品质量的影响因素和结果。必须对容器、用水应严格控制；生产和检验区域严格区分。

本条为重点项，强调设备条件的符合性。生产设备应当与生产工艺规定和生产过程控制相适应，企业应当列出清单，并有文件规定；检验设备要与产品标准规定的检测条款和检测方法相适应，同样应当列出清单，并有文件规定。

生产设备的适合性，一般要通过试生产的过程来验证，企业应当保存验证记录。

可参见国家环保总局文件《国家危险废物名录》，《废弃危险化学品污染环境防治办法》等法规。

一般情况下，企业都有环境评估报告书。企业应当按照经批准的环境评估报告书规定，建立废液、废物等的无害化处理设施。

本条款为适用性条款，适用于自行制备工艺用水的企业。企业应根据工艺用水的水质要求、生产规模和产能配臵相应的制水设备并验证设备的符合性。企业应当采取管理措施，确保工艺用水的制备、储存、输送，定期进行检测和监控，定期进行清洗、消毒、维护，并保存记录。

考核过程中企业应当能够提供工艺用水设备的验证记录，维护保养规程、监测规程以及相应的记录。

本条款为适用性条款，适用于采用大中型罐式配料和反应的生产企业。其反应/配料罐的管路应有明确流向标识，同一套系统配制不同物料时应有清洗残留验证，以避免前段生产的物料残留污染后段生产的产品。配制过程中应有明确实时的标识。

本条款为适用性条款，适用于生产和检验过程涉及到动物的生产企业。比如以动物作为生产的反应器、或以动物作为检测标本等。凡是饲养试验动物的，必须参照《实验动物管理条例》，动物房不应与生产、质检区域在同一建筑内，应有良好的通风、排污、饲养、清洁设施。

本条款为适用性条款，适用于对生产和检测仪器有特殊要求的企业。特殊要求指仪器或设备对工作环境有特殊要求如温湿度、光照、空气扰动、电磁兼容性、表面水平度等要求，可参考仪器或设备的使用说明书进行布臵。

本条为重点项，为适用性条款，适用于有干燥要求的生产。例如金标试剂的生产，企业应在验证基础上制定温湿度的要求，并根据工艺过程对需要进行空气干燥处理的区域进行温湿度控制。应能提供温湿度监测记录。

本条款为适用性条款，由国家批准生产工艺规程但本细则内未涵盖的体外诊断试剂产品（如部分药转械产品）适用。应按照制造检定规程的要求配备并保持相应的生产条件。

第四章文件与记录控制

本条款依据YYT0287-2003《医疗器械质量管理体系—用于法规的要求》，对企业建立质量管理体系进行明确要求。其中涉及两个概念：

质量方针：由组织( 3. 3. 1)的最高管理者(3.2.7)正式发布的该组织总的质量(3.1.1)宗旨和方向。（GB/T 19000-2000）

质量目标：在质量(3.1.1)方面所追求的目的。（GB/T 19000-2000）一般情况下，企业的质量目标是逐年制定并经主要负责人确认和批准的。企业的质量目标是可以进行考核的，也是可以向下分解的，具体的考核方式企业应当在文件予以规定，并按规定执行。