药剂学整理笔记复习重点
药剂学学习方向：
剂型分类；质量要求；辅料、基质的分类、特点、性状、要求；制备方法；质量评价
主线：：概念、特点、材料、制法、质量要求、影响因素
重点：①液体药剂、片剂、注射剂；②剂型或制剂的概念或特点
③材料（附加剂，辅料，基质）名称：片剂中辅料的名称、缩写词（PVP，PEG，CAP）、性能；用途；
1.关于制药机械：机理，适用范围，成品特点是重点，压片机。
2.关于质量标准：成熟剂型质量标准重点；记忆分层次记忆：项目+标准；记忆特殊检查项目。
3.关于计算公式：（两类公式：因素分析型公式，计算型公式，记忆型公式）
计算题：HLB值（表面活性剂），冰点降低数据法（输液：渗透压的调节与计算），置换价（栓剂），有效期（药物制剂稳定性：有效期：t0.9=0.1054/k），
半衰期（t1/2=0.693/k），表观分布容积（药物动力学），清除率（第十八章药动学）等。
4.关于新剂型与新技术：机理、材料是重点；质量检查了解
第一章绪论
一、概念：
药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。
原料药名+剂型 = 制剂
制剂：剂型中的任何一个具体品种。
剂型：药物的临床给药形式，适用于诊断、治疗、预防，与一定的给药途径相适应。
药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。
PS即：处方设计要成熟、制备工艺要规范、质量标准要可行且制剂要稳定，以达到确切疗效。
二、药剂学的分支学科：
物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。
生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。
药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。
三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。
重要性：1、剂型可改变药物的作用性质（硫酸镁口服泻下，注射镇静）
2、剂型能调节药物的作用速度（注射与口服、缓释、控释）
3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用（缓释、控释）
4、某些剂型有靶向作用（脂质体对肝脏脾脏的靶向作用）
5、剂型可直接影响药效（生物利用度差异）
四、国家药品标准
《中国药典》，至今10版，2015年版分四部，第四部收载通则和药用辅料。将附录更名为通则，通则包括：制剂通则、检定方法、标准物质、试剂、指导原则。
五、凡例中常用词
凉：<20℃；冷：2-10℃；暗：避光
第二章药物制剂的基础理论
第一节药物溶解度和溶解速度
一、影响溶解度因素：
1、药物的极性和晶格引力(相似相溶)
2、溶剂的极性（溶剂化、氢键缔合）
3、温度（T↑，D扩散系数↑）
4、药物的晶形（溶解度：稳定型<亚稳定型）
5、粒子大小（粒径↓S↑）→粒径越小越好。增加了药物与溶出介质接触的表面积S。
6、加入第三种物质
二、增加药物溶解度的方法：
1、制成可溶性盐（如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。）
2、引入亲水基团
1．烃基：药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。
2．卤素：卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。
3．羟基和巯基：引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。
4．醚和硫醚：醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。
5．磺酸、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。
6．酰胺：在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。
3、加入助溶剂：形成可溶性络合物
助溶机理：药＋助溶剂→复盐或络合物（溶解度大且不稳定）→释放药物。
例如难溶于水的碘（1：2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达5%；
咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。
常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。
4、使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 增加难溶性药物的溶解度
潜溶剂：混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。
常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。
5、加入增溶剂：表面活性剂：（在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，
这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。）
增溶剂种类： C链长、分子量小增溶好；先加增溶剂后加水，易平衡。
(1)同系物C链长，增溶大；(2)分子量大，增溶小
(3)加入顺序：药+增溶剂→加水形成溶液，易达到增溶平衡
药+水→药物溶液+增溶剂→不易平衡
(4)用量、配比：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。
第二节流变学简介
流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。
牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。
非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值
3、胀性流动：曲线通过原点
4、触变流动：触变性，有滞后现象
第三节粉体学
一、粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。
PS：粉体学（mlcromeritics）是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固体制剂的生产中需要对原辅料进行粉碎、混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固体制剂中占有较为重要的地位。
●粉体的基本性质：
粒子的大小、粒度分布与形状、粉体的比表面积、密度、孔隙率、流动性、湿润性等。
3、库尔特计数法（体积等价径）
4、沉降法（有效径）
5、比表面积法
粒子径表示方法：几何学粒子径、筛分径、有效径、表面积等价径（气体吸附法）。
①定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径。
光学显微镜可以测定0.5～100μm级粒径，一般需测定200～500个粒子。
②等价径：即粒子的外接圆的直径。
③体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得。
本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。
④有效径：即根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径，因此又称Stocks径。
适用于100μm以下的粒径的测定。
⑤筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示。
常用测定范围在45μm以上，50μm-10mm。
PS:《中国药典》定义适合于最粗粉到极细粉的一至九号9个药筛，相当于10-200目工业用筛。
三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法
●直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。
●孔隙率是粉体中总空隙所占有的比率。测定方法有：压汞法、气体吸附法等。
●粉体的密度：密度=质量M/体积V
①真密度（不包括V内和V间）；
②粒密度（包括V内不包括V间）；
③松密度/堆密度（包括V内和V间）
----------V内：粉粒自身孔隙；V间：粒子间孔隙
四、粉体的流动性：与粉体流动性有关的参数有休止角、流出速度和压缩度等。
1、休止角：θ越小流动性越好，θ<300流动性好，在30°～40°表示流动性相对好。
2、流出速度：越大，流动性越好。
3、内磨擦系数：粒径在100—200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。
θ≤300为自由流动，θ≥400不再流动
●增加粒子径；改变粒子形状（如，球形粒子流动性好）；控制含湿量（适当干燥）；加入一定量的
粗粉；加入助流剂（滑石粉、微粉硅胶等）、润滑剂均可改善流动性。
五、粉体的吸湿性：吸湿导致粉末的流动性下降、固结等，或影响到药物的稳定性。
●临界相对湿度CRH：具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿
度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度被称作临界相对湿度（critical relative humidity，CRH），该值可以通过作图法求得CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标,CRH越小则越易吸湿。
●水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。
●水溶性药物混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积（有相互作用或有共同离子影响的药物除外），
与各成分的量无关。选辅料，一般选CRH大的。
六、粉体的润湿性
粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。
粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0，最大为180。接触角越小，则粉体的润湿性越好。七、粉体学在药剂质量中的应用：
●粒子大小影响：含量均匀度、生物利用度、释药速度、稳定性、刺激性、混悬型药剂中药物
粒子的沉降、结块、凝聚、刺激性、血管栓塞、通针性等。
●流动性影响：片重差异、装量差异、含量均匀度
●吸湿性影响：稳定性、流动性
●润湿性影响：崩解性、溶解性
第四节表面活性剂
一、表面活性剂：具有很强的表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。
具有两亲基团，亲水、亲油。
二、分类：
(一)、阴离子表面活性剂：
1、肥皂类：高级脂肪酸的盐，硬酯酸、油酸、月桂酸一般外用。
2、硫酸化物：十二烷基硫酸钠(SDS，叶桂醇硫酸钠，SLS)，乳化性强，稳定，软膏剂乳化剂。
3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠等，广泛应用的洗涤剂
(二)、阳离子表面活性剂：季铵化合物新洁尔灭等，由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，在酸、碱性溶液中均稳定。
(三)、两性离子表面活性剂：
1、卵磷脂（天然）：对热敏感，60℃以上变为褐色，易水解，制备注射用乳剂及脂质体。
2、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂：在碱性中呈阴离子性质，起泡，去污；
在酸性中呈阳离子性质，有杀菌能力。(四)、非离子型表面活性剂：酯
●表面活性剂分子中亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量，表面活性剂分子中亲水和亲
油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值，定义为表面活性剂的亲水亲油平衡值HLB。
HLB 值越大，其亲水性越强， HLB 值越小，其亲油性越强。0-40之间。
1、脂肪酸甘油酯：HLB为3---4，用作W/O 型，油包水，亲油。
油包水乳化剂一般的HLB 在3~8的范围内。
2、蔗糖脂肪酸酯：不溶于水，可形成凝胶，作O/W 型。
水包油乳化剂HLB值一般在8到18之间。
3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯类，商品名司盘Span，可分为：司盘20～ 85，均是
失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯，酸碱酶易水解，HLB1.8—3.8 ，W/O型。
在O/W型乳剂中配合吐温使用。
4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐温(Tween)，可分为吐温20～85，是聚氧乙烯
失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。粘稠状黄色液体，对热稳定，增溶作用不受PH影响，是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂，O/W 型。吐温80常作O/W型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等。吐温-20为月桂酯；40-单棕榈酸酯；
吐温-60为硬脂酸酯；吐温-80为油酸酯。
5、聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名卖泽Myrij ，较强水溶性，O/W 型。
6、聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名苄泽Brij，较强亲水性，O/W 型。平平加（脂肪醇聚氧乙烯醚）
7、聚氧乙烯--聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆Poloxamer，商品名为普朗尼克Pluronic，增溶作用弱，
润湿、分散、起泡、消泡，M在1000～14000。分子中聚氧乙烯基具有亲水性，聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值为0.5～30。
Poloxamer188 (O/W 型)：制备的乳剂能耐热压灭菌和低温冰冻，可用于静脉乳剂的乳化剂之一。
三、表面活性剂的特性：
1、形成胶束：临界胶束浓度CMC：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
2、亲水亲油平衡值HLB：表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。
HLB 1—3：消泡剂 HLB 3--6：W/O型 HLB 8--18：O/W 型 HLB 7--9：润湿剂HLB 13—18：增溶剂 HLB 13—16：去污剂
3、增溶作用增溶：表面活性剂在水中达到CMC后，一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的
溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种现象称增溶。
4、在CMC以上，随表面活性剂用量增加，胶束增加，增容量也相应增加。
离子型表面活性剂特征值Krafft 点：离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称Krafft 点。
Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，是离子型表面活性剂应用的下限，在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。
非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型)：当温度上升到一定程度，聚氧乙烯链发生脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂析出，溶液混浊，这一现象称起昙。
这一温度称浊点或昙点。吐温类有，泊洛沙姆观察不到。
四、表面活性剂的生物学性质：
1、表面活性剂对药物吸收的影响：增加或减少
2、表面活性剂与蛋白质的相互作用：使蛋白质变性
3、表面活性剂的毒性：阳>阴>非吐温20>60>40>80
4、表面活性剂的刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，吐温类小。
五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。阴：溶血作用和刺激性较强，只外用-----------（肥皂硬酯酸、油酸、月桂酸盐、硫酸SDS/SLS、磺酸）阳：毒性大，只消毒杀菌---------------------------(季铵化合物新洁尔灭)
两：卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。---------(卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型)
非：毒性较小，可用作口服。
Poloxamer188（泊洛沙姆）毒性较低，可供静脉注射用；
吐温80溶血作用虽小，但也只用于肌肉注射。
计算题：非离子表面活性剂的HLB值有加合性
HLB=（HLB A W A + HLB B W B）/（W A+W B）----------W：为表面活性剂用量
PS：（四）表面活性剂的生物学性质
1.表面活性剂可增加细胞膜的通透性，促进药物吸收
2.离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性
3.毒性顺序：阳离子型＞阴离子型＞非离子型。Polaxamer188毒性最低可静脉用
4.溶血作用顺序是：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类。
吐温类溶血作用的顺序为：吐温20>吐温60>吐温40>吐温80。（同毒性）
吐温类用作：增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂
5.刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。
第五节药用高分子
一、高分子的结构：基本结构：重复单元；链结构、聚集态结构。
二、高分子的应用性能：
1、相对分子质量大
2、溶胀与溶解(无限溶胀)
3、溶胶和凝胶：凝胶：触变性、弹性、粘性
4、玻璃化转变：玻璃态与高弹态之间的转变，玻璃化温度Tg：发生该转变的温度。
5、粘流温度：粘流态：近似于液体的状态，通常是材料的加工状态。
粘流温度：这一温度的转变，是热溶材料的最低加工温度。
三、常用高分子材料：
(一)、淀粉类：水中分散、崩解剂
1、淀粉：不溶水，水中分散，60—70℃溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。
2、预胶化淀粉：水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。
3、羧甲基淀粉钠CM S Na ，水中分散，溶胀，体积增加300倍。作崩解剂
(二)、纤维素及其衍生物：
1、微晶纤维素MCC：白色多孔易流动，吸2---3倍水而膨胀。
片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂
2、纤维素酯类衍生物：醋酸纤维素CA：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。不溶解不溶胀
醋酸纤维素酞酸酯CAP：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。
3、纤维素醚类衍生物：
羧甲基纤维素钠CM C-Na ：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。
交联羧甲基纤维素钠CC-Na：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。
甲基纤维素钠MC：良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。
羟丙基纤维素HPC：一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。
羟丙甲纤维素HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。高粘度：骨架片填充及阻滞剂
乙基纤维素EC：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。
4、纤维素醚的酯衍生物：
羟丙甲纤维素酞酸H PMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS：肠溶包衣材料。
(三)、其他天然高分子材料：
1、明胶：酸法A型，碱法B型冷水中溶胀，40℃加快溶胀及溶解。
作片剂粘合剂，包衣片隔离衣，与甘油制成的凝胶作栓剂水溶性基质。
2、壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂，脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。
(四)、丙烯酸类高分子：
1、卡波末：水中分散，低浓度增粘、助悬，凝胶是软膏剂基质，缓释剂的阻滞剂。
2、丙烯酸树脂：包衣材料，阻滞剂，药膜材料。
(五)、乙烯类高分子：
1、聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、辅助乳化、润湿等。
2、聚维酮为PVP：溶水和乙醇，醇液作片剂粘合剂，适对水和热敏感的药物。
交联聚维酮CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。
3、乙烯--醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控释制剂膜材。
(六)、其他合成高分子材料：
1、聚乙二醇PEG：溶水和大多极性溶剂，600以下液态作注射剂的溶剂，半固体作软膏剂、
栓剂等基质，作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。
2、聚乳酸PLA：可降解的埋植剂材料。
第六节药物制剂的稳定性
一、概述：药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。
●质量发生变化的速度和程度，是评价药物质量的重要指标之一。
●药物制剂稳定性研究的意义在于：
1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定
2.用于指导新药及其剂型的研制开发
3.减少损失，创造经济效益
●制剂药物半衰期与有效期
一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k
半衰期：t1/2=0.693/k
二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化
1.水解反应
1）酯类（含内酯）
2）酰胺（含内酰胺）易水解。（记忆典型药物）
3）水解反应规律：符合一级反应规律
2.氧化反应
发生氧化反应的药物结构特点——含酚羟基(-OH)、烯醇基(C=C-OH)、芳胺基等化合物
1）酚类；2）烯醇类（记忆典型药物）
3）反应规律:一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
三、影响因素及稳定化方法：
(一)
1、PH值
2
3、溶剂的极性
4、离子强度（加入无机盐，如电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等）
5、表面活性剂（胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降）
6、处方中辅料（如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用）
(二)、环境因素：
1、温度：一般，温度升高，反应速度加快。
解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。）
2、湿度和水分（对固体制剂）：加速水解反应、氧化反应等的进行。
解决方法：控制环境湿度，选择适当包材。
3、光线：光可以引发链反应（氧化反应）。
解决方法：生产、包装、贮存避光。
4、空气中的氧：氧的存在加速氧化反应的进行。
解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、
加金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）。
5、金属离子：微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。
解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，
加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等。
6、包装材料：不同材料防水透气等性能不同。
塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。
(三)、药物制剂稳定化的其他方法：
1、改进药物剂型或生产工艺：
(1)、制成固体剂型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺
2、制成难溶性盐
3、制成稳定的衍生物
4、加入干燥剂及改善包装
四、固体药物制剂稳定性：
1、特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。
2、药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。
3、固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。
（硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用）
4、固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方
程
五、药物稳定性试验方法：
1、影响因素试验：适于原料药考察，一批。≤5mm 疏松≤10mm
高温、高湿、强光
为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
2、加速试验：（一般为40℃、RH为75%、放置6个月）温度、湿度、光
原料药与药物制剂：三批。
预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料。
3、长期试验：（室温留样考查，三年）为制定药物有效期提供依据。
原料药与药物制剂：三批。
6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。前三个主用于新药申报。
4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。
5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。
第三章药物制剂新技术
第一节包合技术
一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。
主分子、客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。
包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。是物理过程，不是化学过程。
PS: 微囊的包合物
一、概述
包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合技术应用：
1.提高药物的稳定性；
2.增大溶解度；
3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；
4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；
5.液态药物粉末化等。
二、包合材料：
(一)、环糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。
由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。
(二)、环糊精衍生物：
1、水溶性环糊精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。增大溶解、注射用
（1）甲基-β-CD 溶解度增大，可注射用；
（2）葡萄糖-β-CD 溶解度增大，可注射用。
G-β-CD常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。
2、疏水性环糊精衍物物：乙基：降低溶解、缓释
乙基-β-CD，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。
三、包合作用的特点：
1、药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物，摩尔比（包合比）是1：1 。
2、包合时对药物的要求：
有机药物的原子数大于5(稠环小于5)，相对分子质量100―400，溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。
无机药物大多不宜用CD包合。
3、药物的极性与缔合作用影响包合作用：
非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
4、包合作用具竟争性
四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法）2、研磨法
3、冷冻干燥法
4、喷雾干燥法
.目前国内最常用的包合材料是：β-CD
第二节微型包囊技术
一、概述：
微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。
微球：药物溶解或分散在基质中。都属微米级
1、天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖
2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
3、合成高分子囊材：聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类：PLA、PGA
二、微囊化方法：微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
(一)、物理化学法(相分离法)：形成新相析出。
四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化
1、单凝聚法：加入凝聚剂降低溶解度凝聚剂：60% Na2SO4 固化剂：37%甲醛
凝聚系统：明胶—水—硫酸钠水性介质中成囊，要求药物难溶于水原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2、复凝聚法：带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶—阿拉伯胶适于难溶性药物微囊化。
原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
3、溶剂—非溶剂法：加入一种对囊材不溶的非溶剂，引起相分离。
4、改变温度法：不加凝聚剂，控制温度。
5、液中干燥法(溶剂挥发法)：除去分散相挥发性溶剂。
(二)、物理机械法：将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。
1、喷雾干燥法：喷入惰性热气流
2、喷雾凝结法：分散于熔融囊材中
3、空气悬浮法：流化床包衣法
4、多孔离心法
5、锅包衣法
(三)、化学法：不加凝聚剂在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。
1、界面缩聚法
2、辐射交联法
三、微囊中药物的释放
1.释放机理
1）透过囊壁扩散释药
2）囊壁溶解释药
3）囊壁降解释药
2.影响药物释放速率的因素
1）微囊粒径：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。
2）囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。
3）囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。
常用几种材料形成的囊壁释药速度比较：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯-马来酐共聚物＞聚酰胺4）药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
5）附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释
6）工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
7）pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。
8）离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。
四、微囊的质量评价
1.微囊的粒径与囊形
（1）测定方法：常用光学或电子显微镜。
（2）标准：1）符合药典中混悬剂标准（肌注）
2）符合药典中静脉注射标准（静脉靶向）
2.含量测定：常用溶媒提取法。一般用溶剂提取法。微囊必须进行释放速率测定
3.药物载量与包封率：粉末微囊仅测载药量
微囊载药量=(微囊内的药量/微囊的总重)*100%
包封产率= [微囊内的药量/(微囊内药量+介质中药量)] *100% ----微囊内的药量占投药的百分率。
包封产率：评价工艺
4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。
第三节固体分散技术
一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无
定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。
二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。
（一）、水溶性载体材料：
1、高分子聚合物：PEG、聚维酮PVP
PEG4000～6000 ；PVPk15、PVPk30、PVPk90；
2、表面活性剂：Poloxamer188泊洛沙姆；
3、有机酸类 : 枸橼酸、酒石酸等；
4、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇、右旋糖酐和蔗糖等。
(二)、难溶性载体材料：
1、纤维素类：EC
2、含有季铵基的聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS
3、其他：胆固醇、脂肪酸酯类等。
(三)、肠溶性载体材料： 1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素)
2、聚丙烯酸树酯类（S、L型）
三、常用的固体分散技术：
1脂质类
2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。-----聚维酮PVP
3、溶剂—熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于50mg的药物。
4、溶剂—喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。
5、研磨法
四、固体分散体的类型：1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。
2、固态溶液：以分子状态分散
3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。
2.特点：制成固体分散体，可减小固体药物的粒径
（1）改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；
（2）利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；
（3）液体药物固体化
（4）采用难溶性载体材料制备缓释制剂
五、固体分散体的速效与缓释原理：
(一)、速效原理：1、分散状态影响药物溶出速率：分子分散>无定型>微晶
2、载体材料对药物溶出的促进作用：可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性（1）药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态＞无定形＞微晶态
（2）载体材料对药物溶出的促进作用
1）水溶性载体材料提高了药物的可润湿性
2）载体保证了药物的高度分散性（PEG）
3）载体材料对药物有抑晶性（PVP）
(二)、缓释原理：采用(难溶性材料)疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。
六、固体分散物的验证
（一）热分析法（二）X-射线衍射法（三）红外光谱法
（四）溶解度与溶出速度法（五）核磁共振法
第四章药物制剂的基本操作
第一节粉碎、过筛与混合
一、粉碎：粉碎前粒度D与粉碎后粒度d的比称为粉碎度。
（1）定义：粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程.
目的：减少粒径、增加比表面积。
意义：①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度和溶出度；
②细粉提高分散性，利于混合均匀，混合均匀程度与各成分的粒径有关；
③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；
④有助于从天然药物中提取有效成分等。
（2）粉碎的机理、方法及设备
①粉碎机理：
粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。
粉碎过程常用的外加力有：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。
力的形式：撞击、压缩、剪切、弯曲、研磨综合作用。
②粉碎方法：
A.闭塞粉碎与自由粉碎
B.开路粉碎与循环粉碎
C.干法粉碎与湿法粉碎
D.低温粉碎
E.混合粉碎。
③粉碎设备
干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，
较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；
干法粉碎：将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法。生产中多采用
湿法粉碎：指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，也称“加液研磨法”，可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效果。
水飞法：将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或悬浮于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作，至全部药物研磨完毕。适用于难溶于水的
矿物药物如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时。
循环粉碎：在粉碎产品中若含有尚未粉碎充分的物料，通过筛分设备将粗颗粒分出再返回粉碎机继续粉碎。粒度要求高的粉碎。
开路粉碎：物料只通过粉碎设备一次，即将产品排出。适于对产品粒度要求不十分严格或进
一步细碎做预碎之用。
低温粉碎：利用物料低温性脆的夜店，在粉碎前或中将物料冷却。
③粉碎设备
1、球磨机：由于它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少。
达到临界转速60—85%，物料直径不大于圆球直径1/4—1/9 ，圆球占筒体积30—35%，
物料占筒体积15—20%，用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。
2、.冲击式粉碎机/万能粉碎机：冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适于脆性、韧性物料
以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，其典型的粉碎结构有分锤击式和冲击柱式。3、气流式粉碎机/流能磨：它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的超微粉碎，适于3—20um
超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。
二、筛分：分模压筛和编织筛药典标准和工业标准振动筛、摇动筛
工业标准：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目，100个孔100目。例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。
（1）筛分：是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济，而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。
（2）筛分的目的：概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂的顺利进行都有重要的意义。
（3）分为模压筛（冲眼筛）和编织筛。
（5）《中国药典》所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系如下：一、三、10/50 二、四：24/65 五六七八九：80/100/120/150/200；
筛号筛孔内径（平均值）目号
一号筛2000μm70μm 10目
二号筛850μm29μm 24目
三号筛355μm13μm 50目
四号筛250μm9.9μm 65目
五号筛180μm7.6μm 80目
六号筛150μm6.6μm 100目
七号筛125μm5.8μm 120目
八号筛90μm4.6μm 150目
九号筛75μm4.1μm 200目
（6）固体粉末分级
为了便于区别固体粉末的大小，固体粉末分为如下六个等级：
粗：（最粗粉：粗筛都能过。细筛不超过20%）1.3；2.4；4.5；20/40/60最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；
粗粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；
中粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；
细：5.6；6.7；8.9；95
细粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；
最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；
极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。
●筛分操作要点：药粉的运动方式与运动速度、药粉厚度、粉末干燥程度
●影响筛分效率的因素：
粒子因素：粉粒的性状、密度、带电性、含湿量
药筛因素：筛的倾斜角、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度
三、混合：混合操作以含量的均匀一致为目的
三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合
实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。
对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。
固体物料，各组分密度差相差较大时，先装密度小的后大
物料色泽相差大时，先加深色，再浅色“套色法”。
1、容器旋转型混合机：(1)、水平圆筒型混合机：临界转速70—90%，填充容积30%；
该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。
(2)、V型混合机：临界转速30—40%，填充容积30%；
顶部加料，底部出料，可密闭操作，改善环境，减轻劳动强度，
且适于混合润湿、黏性物料粉末。
(3)、双锥形混合机：混合效果类似于v型混合机
2、容器固定型混合机：(1)搅拌槽型混合机（常用） (2)、锥型垂直螺旋混合机
3、影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施：
①组分的比例②组分的密度③组分的吸附性与带电性④含液体或易吸湿性的组分
⑤含可形成低共熔混合物的组分
4. 将混合均匀的散剂，按重量要求分成等重份数的过程叫分剂量。常用方法有：目测法、重量法、
容量法三种。
第二节制粒
一、概述：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒
二、湿法制粒及设备：靠粘合剂的架桥作用
设备：1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机：一步制粒
三、干法制粒及设备：压片后粉碎，重压法和滚压法，适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性
四、喷雾制粒及设备：由液体直接得到固体，适于热敏性物料的处理。液→固
PS：压片的物料（颗粒或粉末）应具有良好的流动性和可压性。
?压片：
1、单冲压片机：小量生产、上冲加压、压力分布不均匀，易裂片、松片，片重差异大，震动大，噪声大
2、旋转式压片机：
3、二次、三次压片机：粉末直接压片
4、多层压片机
片重计算：
A.按主药含量：片重=每片含药量（标示量）/颗粒中主药的百分含量（实测量）
B.按干燥颗粒重量：片重=干燥颗粒重+压片前加入的辅料重/应压总片数
?湿法制粒压片：加粘合剂架桥或粘结作用使药粉聚结在一起而成颗粒的方法。
●制粒目的：增加压片物料的流动性和可压性；
增大药物松密度，使空气逸出；
减少各成分分层；避免粉尘飞扬。
●湿法制粒原理：液体的架桥作用：分子之间产生粘着力
固体架桥，包括部分药物溶解和固化、析出，粘合剂的固结
●生产工艺流程：原辅料-粉碎过筛（80-100目）-称量-混合-制软材-制湿粒-干燥-整粒-压片
1.制软材：将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适
量的润湿剂或黏合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。
2.制粒：最简单、最直观的办法，就是将软材用手工或机械的方法挤压通过筛
网，例如用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可
制得颗粒。
3.干燥：干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程。
4.整粒与总混：整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加
入），然后置于混合筒内进行“总混”。
5.压片
●制湿粒方法和设备：一般干燥50-60℃，湿热稳定80-100℃，保留水分3%左右。
●（1）流化沸腾制粒法：亦称为“一步制粒法”——物料的混合、黏结成粒、干燥等过程在同一
设备内一次完成。
（2）喷雾干燥制粒法：该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成合固体量约为50%～60%的混合浆状物，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，在喷雾干燥器的热空气流中雾化成大小适宜的液滴，热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球形的颗粒并落入干燥器的底部。
（3）高速搅拌制粒：这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成，机内设有双速搅拌桨和双速切（粉）碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾，然后加入黏合剂溶液，在连续不断的搅拌下，黏合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中，这些（被润滑的）粉末再相互黏结起来而形成稍大一些的颗粒，再经高速旋转的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。
（4）摇摆式颗粒机制粒
●制粒机：挤压式制粒机、转动制粒机、高速搅拌制粒机、流化床制粒机
?干法制片：干法制片一般包括结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种。
（一）结晶压片法
某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。
（二）干法制粒压片
将药物粉末及必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体（块状、片状或颗粒状），然后再粉碎成适当大小的于颗粒，最后压成片剂。
（三）粉末直接压片
要求所用的辅料具有相当好的可压性和流动性，并且在与一定量的药物混合后，仍能保持这种较好的性能。
国外已有许多用于粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶（优良的助流剂）等。
第三节干燥
一、概述：目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性（防水解、霉变）。
二、物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的自由水：干燥中能除去的
2、结合水：物理方式结合非结合水：机械方式结合
三、干燥速率：单位时间、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量
四、干燥方法与设备：
按加热方式分：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热
干燥设备：
1、厢式干燥器：广泛应用，劳动强度大，热量消耗大。“虚假干燥”、“迁移”现象。
2、流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。
片剂的含量均匀度较好。
3、喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品，温度一般为50℃左右。
五、冷冻干燥
六、干燥速率及其影响因素
1）干燥速率：是指单位时间、单位干燥面积上被干燥物料所能汽化的水分量，即水分量减少值。
2）干燥速率曲线：物料含水量随时间变化的干燥曲线。主要分为恒速干燥段与降速干燥段。
3）影响干燥速率因素
●在恒速干燥阶段，物料中水分含量较多，此时的干燥速率主要受物料外部条件的影响。
强化途径有：①提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压p），以提高传热和传质的推动力；
②改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力。
●在降速干燥阶段，其速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定，内部水分的扩散速率主
要取决于物料本身的结构、形状、大小等。
其强化途径有：①提高物料的温度；②改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。而改变空气的状态及流速对干燥的影响不大。
恒速变空气，降速变物料
第五节灭菌与无菌
一、概述：灭菌法：指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。
灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。
PS：（1）灭菌：是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。
（2）防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。
（3）消毒：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。
二、物理灭菌法：
(一)、干热灭菌法：
●火焰灭菌法：不适于药品，适于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。
●干热空气灭菌法(高温干热空气) ：穿透力弱、灭菌温度较高、灭菌时间较长。
芽胞菌：药典规定为160℃～170℃需2小时以上；170～180℃需1小时以上，250℃需45分钟。
热原：250℃/30分钟或200℃以上45分钟才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素，250℃时F值为750分。适于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。方法适用性：适用于耐高温的玻璃、金属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。
存在问题：穿透力差，温度不均匀，橡胶及塑料不适用。
(二)、湿热灭菌法：
在饱和蒸汽、沸水、或流通蒸汽中进行加热灭菌的方法。
（特点：由于有水分存在，蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。）
1、热压灭菌法：指用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。最可靠的灭菌方法。
输液的灭菌
●适用范围：凡能耐受高压蒸汽的制剂：输液、注射液、眼药水、合剂、
玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器细菌耐热：中性>碱性>酸性
（1）常用的几个压力与温度及时间的对应关系
●灭菌条件：
115℃～67kpa～30min
121℃～97kpa～20min
126℃～139kpa～15min
●注意事项：1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起
4、灭菌完毕后必须先停止加热，逐渐减压至0.
特点：能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，应用广泛。
（2）灭菌设备—灭菌柜操作注意事项
A.必须使用饱和蒸气
B.必须将柜内空气排净
C.压力回零后再开启柜门，防止带压操作
D.防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂
（3）影响灭菌效果因素
A.细菌的种类与数量
B.药物性质与灭菌时间
C.蒸气的性质
D.介质的性质
2、流通蒸汽灭菌法：常压下用100℃流通蒸汽，灭菌时间通常30—60分。
特点：
1）适用于对热不稳定的药品
2）不能杀灭所有细菌
3）需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作。
3、煮沸灭菌法：煮沸30—60分。把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌效果差。
流通蒸汽和煮沸灭菌法灭菌效果不如热压灭菌，不能保证杀灭所有芽孢，但操作简单，使用安全。
适于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可考虑加入抑菌剂。
4.低温间歇灭菌法→作法：
a.温度60～80℃ 1hr 灭菌
b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌
c.反复操作3～5次
(三)、射线灭菌法：1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法
1.辐射灭菌法：如Co60或137Csγ射线杀菌
特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强。
适用范围：
1）不耐热但对光稳定的药品：维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。
2）包装材料、器具、机械等
2.紫外线灭菌法：灭菌最强的波长：254nm
适用范围：空气、表面——即环境灭菌或器具灭菌
(四)、滤过灭菌法：
微孔薄膜滤器孔径0.22μm （除菌）、0.3um 、或G6号垂熔玻璃漏斗。
本法适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的除菌。除菌过程在无菌条件下操作，以免污染。
五、举例：1. 氯霉素滴眼剂：流通蒸汽灭菌法-------维生素C注射液
2. 5%葡萄糖注射液：热压灭菌法---------输液的灭菌
3. 安瓿：干热灭菌法--------也是金属用具的灭菌应采用的灭菌法
4. 无菌室空气：紫外线灭菌法------空气和操作台表面
5. 胰岛素注射液：滤过除菌法------生物制品
热压灭菌法：葡萄糖注射液，静脉注射用脂肪乳剂，右旋糖酐，氯化钠输液，橡胶塞等；
流通蒸汽灭菌法：维生素C注射液，盐酸普鲁卡因注射液，醋酸可的松注射液，氯霉素注射液；干热灭菌法：注射用油，油脂性基质，安瓿；
滤过除菌法：胰岛素注射液等生物制品，对热不稳定的药物溶液的灭菌
三、F与F0值：验证灭菌方法可行性的参数，简单、准确、灵敏。
灭菌过程中存在的问题：
1）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度
2）现行的菌检方法难以检出极微量微生物
因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F与F0可作为灭菌方法可靠性参数。
D：在一定温度下杀灭微生物90%或残存10%时所需的灭菌时间。
Z：降低一个㏒D所需升高的温度数。为正值，单位度。
F值：验证干热灭菌法灭菌效果的参数：一定温度下给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间，其参比温度是170℃。
F0 热压灭菌：121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需时间。
【精要速记】D值（时间）—Z值（温度）—F值（时间）; F值——干热灭菌，F0——热压灭菌。
四、化学灭菌法
化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死细菌芽胞，仅对繁殖体有效。因此化学杀菌的目的在于减少微生物数目，以控制无菌状态至一定水平。
1.气体杀菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油与过氧乙酸的蒸气。
2.药液法：苯扎溴铵、酚或煤酚皂溶液、75%的乙醇等。
五、无菌操作法和无菌检查方法
适用范围：不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。
无菌检查方法：直接接种法、薄膜滤过法
是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、材料及环境均按前述的灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。
1.灭菌操作室的灭菌：
2.无菌操作：安瓶150℃～180℃，2～3小时干热灭菌；橡皮塞121℃，30分钟热压灭菌等。
第六节滤过
一、滤过机理与影响因素：1、滤过机理：目的→除杂、固液分离
(1)、介质滤过：与滤器有关①表面（筛析）截留作用：②深层截流作用：沉积粒子形成架桥
(2)、滤饼滤过：聚集在滤过介质上的固体粒子层起拦截作用
2、滤过的影响因素：Poiseuille公式：V=Pπγ4t/8ηl
（1）操作压力越大，滤速越快，故常采用加压或减压滤过法
（2）滤液粘度大则滤速慢，故采用保温滤过。
（3）滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大，常采用活性炭打底（滤饼）减少阻力。
（4）滤速与滤层厚度成反比，滤饼量越厚，阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度。
3、提高滤过效率，使用助滤剂
常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。保持孔隙率，减少阻力。
助滤剂的加入方法：①先在滤材上铺上一层助滤剂，然后开始过滤。②将助滤剂混入待滤液中
二、滤过器：
1、砂滤棒：用于低粘度液体，易脱沙，吸附药液强，难于清洗，改变PH 。----粗滤
2、垂容玻璃滤过器：3号常压，4号减压加压，6号无菌（G6），无脱落，无吸附，易清洗，不改
PH。------精滤或膜滤前预滤
3、微孔滤膜：易堵塞，易破碎。
●需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过。其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度。
常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜。
●用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球
蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜
●微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内。
●菌检。
4、醋酸纤维素膜：用于无菌滤过。
第五章液体制剂
第一节概述
概念：将药物分散在液体分散介质（溶剂）制成的内服或外用液体制剂。
特点：分散度大、药效快；
可减少某些药物的刺激性；
给药途径多，使用方便；
便于分取剂量，老幼服用方便。
缺点：分散度大、易引起药物的化学降解；水性药液容易霉变；携带、运输和贮存都不方便。
质量要求：
①浓度准确。
②均相液体药剂应澄明，非均相液体药剂的药物微粒应分散均匀。
③口服液体药剂应外观良好、口感适宜；外用液体药剂应无刺激性。
④应具有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。
分类： 1、均匀相液体制剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂
2、非均匀相液体制剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。
液体制剂的分类