制药工程课程设计

制药工程基础

课程设计

题目（中文）：年产360万支国内销售产品B冻干制剂车间设计

学生姓名：

学号：

系别：化学与化学工程系

专业：制药工程

指导教师：刘艳

起止日期：2013.10——2013.11

2013年11月10日

1、前言 (4)

2、项目概况 (4)

3、设计方案的理念与整体设计思路 (4)

3.1设计理念 (4)

3.2项目设计依据 (6)

3.3整体设计思路 (6)

4、产品简介 (7)

5、工艺设计方法说明 (8)

5.1成员组成 (8)

5.2设计任务 (8)

5.3冻干粉针剂的优点 (8)

5.4冻干制剂技术特点 (10)

5.5厂房设计及生产流程 (10)

5.5.1厂房安排 (10)

5.5.2生产安排 (11)

5.5.3设计图纸内容 (11)

5.5.4冻干制剂的主要生产工序 (12)

6、物料衡算 (16)

6.1物料衡算基准 (16)

6.2本设计项目中的物料衡算 (16)

6.3物料衡算内容 (17)

7、设备选型 (18)

7.1冻干机的选取 (18)

7.2西林瓶压盖机 (20)

7.3西林瓶灌装机 (23)

7.4西林瓶灯检机 (25)

7.5西林瓶洗涤灭菌系统设备验证方案 (25)

7.6西林瓶洗瓶机 (27)

7.7包装机 (30)

8、各图 (31)

8.1车间平面布置图 (31)

8.2人流物流图： (34)

1、前言

制药工程课程设计是课程教学过程中综合性和实践性较强的教学环节，是理论联系实际的桥梁是使学生体察工程实际问题复杂性的初次尝试。它的目的是培养学生综合运用所学的知识，特别是本课程有关的知识，解决制药工程车间设计实际问题的能力，使学生深刻领会洁净厂房GMP车间设计的基本程序、原则和方法。掌握制药工艺流程设计、批次设计、物料衡算、设备选型、车间工艺布置设计的基本方法和步骤。从技术上的可行性与经济上的合理性两个方面树立正确的设计思想，同时提高学生运用计算机绘图的能力。

2、项目概况

全年生产时间：40周；

日工作制：3班/天，每天工作24h（0:00～24:00），每周工作5天；

年生产力：360万只；

外包方式：10只一小盒，10小盒一大盒，84大盒一箱；

3、设计方案的理念与整体设计思路

3.1设计理念

制药工艺设计的好坏，直接关系到制药过程装置和设施的建设是

否符合GMP，能否顺利运行并达到生产能力，能否生产出合格的药品。良好的工艺设计能够优化技术方案，降低原料和能量消耗，提高产品质量以及生产潜力，同时，将改善生产过程的环境，并减少对环境的有害影响。对制药工艺进行设计的目的是如何运用科学的方法和原料实现上市药品的商业和工业目标。

制剂生产工艺是将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂的方法和过程，包括实现这种转变的全部环境与技术保障措施。药物制剂工艺的设计实在特定的药剂处方和加工工艺条件下，选择加工工序以及混配、成型、灌装或包装设备，使所选择的工艺路线符合GMP，且总生产成本最低。首先要依据开发的制剂技术选择合适的工艺路线，然后边设计边进行工艺工程方案的优化，最终完成工艺设计。一般来说，设计的核心是根据剂型的处方进行药物配置的混合系统，它为成型加工系统以及包装灭活消毒系统规定了处理物料的条件，而混合和成型及包装系统一起又规定了过程的净化级别以及冷、热物流的流量和换热的热负荷，最后才是公用工程系统的选择和设计。同时，药品的特殊性决定了设计过程中还要注意以下一些原则性问题。

1、工作人流和物流。减少或杜绝工作程序往返交叉，防止原材料、半成品等交叉污染和混杂，以避免人、物流交叉。

2、合理的净化级别区域与净化程序。为保证制剂卫生标准符合国家有关规定，对药品生产环境的空气应进行洁净度控制，设置合理的净化级别区域。

3、车间与设备布置。局部100级灌装等高级别净化区通常设在车间中心区，然后是较低级别的生产区围绕在四周，再就是一般控制或非洁净区，并布置相应的设备。

4、配管及其他。药液、注射用水及净化压缩空气管路的设计应避免死角、盲管，管路应标明管内物料流向。材料应无毒，耐腐蚀，不可选用可能释出纤维的药液过滤装置。

3.2项目设计依据

《制药工程基础课程设计任务书》

《中华人民共和国药典》2010年

《药品生产质量管理规范》（GMP）（2010年修订）

《医药工业洁净厂房设计规范》，GB50457-2008

《建筑设计防火规范》

3.3整体设计思路

首先我们对B产品的生产工艺进行了设计，确定了每层车间的生产任务。紧接着，我们对车间的洁净级别进行了设置。其次，我们依据给定生产任务完成了物料衡算，进而确定了生产能力和批次的设计。然后，根据所计算的数据和生产流程确定了设备的选型，重点是冻干机的选型，绘制出对应的冻干曲线。接下来我们组就进行了每层生产车间的流程设计，包括图纸的设计。最后，我们完成了公用工程系统的选择和设计。

4、产品简介

5、工艺设计方法说明

5.1成员组成

5.2设计任务

本组的设计任务是“年产360万支（5mL瓶）国内销售产品B 冻干制剂车间设计”。在无菌环境下将药液冷冻，将原料药加在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂，就是我们所说的“冻干粉针剂”。

5.3冻干粉针剂的优点

（一）冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。

（二）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。

（三）在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。

（四）由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。

（五）干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。

（六）由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。

（七）干燥能排除95%-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。

冻干制剂不仅在制剂工业生产上有相当重要的地位，在当今医药行业也得到了广泛的应用。21世纪的科学技术发展中，医药行业的发展已是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。而冻干的固体物质由于微小的冰晶体的升华而呈现多孔结构,并保持原先冻结时的体积,加水后极易溶解而复原,制品在升华过程中温度保持在较低温度状态下(一般低于-25℃),因而对于那些不耐热的物质,诸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤为适宜。干燥的结果能排出95%～99%以上的水份,有利于制品的长期保存。制品干燥过程是在真空条件下进行的,故不易氧化。针对部分生化药物的化学、物理、生物的不稳定性,冻干已被实践证明是一种非常有效的手段。随

着生化药物与生物制剂的迅速发展,冻干技术将越来越显示其重要性与优越性。

5.4冻干制剂技术特点

○1可避免药品因高温分解而变质，所的产品质地疏松，呈海绵状，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性，含水量低，一般在1%～3%，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；○2产品中的异物比用常规方法产生的少，因为污染机会相对减少；○3临床应用效果好，过敏现象、副作用少；○4产品剂量准确，外观优良；○5由于冷冻干燥是一个伴随有热质转换发生的非常复杂的物理化学变化，因此，在冻干过程中冷冻浓集引起的高盐浓度、pH变化和干燥失水引起的表面作用都会对药物的结构稳定性产生影响。

5.5厂房设计及生产流程

5.5.1厂房安排

根据生产流程，初步确定了厂房第一层用作物料处理、存放、提取、灭菌等工序；厂房第二层用作浓液配制、洗瓶、烘瓶、灭菌、灌封等工序；厂房第三层用作冻干、轧盖、灯检、成品检查、包装、印字等工序。每层设计相应的辅助车间，包括化验室、洁具间、容器清洗、存放间、更衣间卫生间、洗衣间、空调间等。工艺过程基本先后顺序为：原辅料准备与称量工序，药液配制工序，胶塞、铝盖的清洗工序，西林瓶的洗、烘、灌封联动生产工序，冻干工序，轧盖、印字、

灯检、包装工序，其他辅助工序。对每个工序的洁净度级别都进行了设置。

5.5.2生产安排

生产批次设计的结果为：生产一批产品周期为3天，第一天完成提取、配制、灭菌、洗瓶烘瓶、灌封等工序；第二天联合完成冻干工序；第二、三天完成灯检、成品检查、轧盖、包装、印字工序。设备选型主要依照设备的设备名称、型号、供应商名称、性能、生产能力、生产批次、大小尺寸、安装工序等信息。

5.5.3设计图纸内容

1、各个楼层的工艺平面设备布置图，图纸上包括工艺房间、工艺设备信息，包括相关的安装位置、设备与房间尺寸标注信息；对于公用工程可采用方框标示其安装外置与设备数量等信息，并有一定的合理性。

2、生产人流与物流图，标注出物料、产品、成品与人员的流向。

3、生产区域的洁净等级分区图，并用不同的颜色标示，并注明不同洁净等级之间压差。

4、生产车间立面布置图，标示各个楼层的立面设备布置信息。

本次设计严格符合GMP规范要求，非最终灭菌无菌制剂的灌封压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最

后一次清洗的最低要求为100000。这里将灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞、铝盖间，外包间设计为100000级，精洗要求在万级，配制，轧盖，灯检，内包及其他辅助房间设计为10000级。将轧盖间放在100级洁净区内，主要是基于以下考虑：○1、所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；○2、在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净走廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；○3、可节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。

5.5.4冻干制剂的主要生产工序

冻干制剂的主要生产工序包括：洗瓶→灭菌→灌装→半压塞→冻干→全压塞→扎盖→灯检→包装等。工艺流程图如下：

100000级10000级局部100级生产人流物流图如下：

成品

原料提取灭菌：

原料在存放间里存放，投入生产之前需对原料进行提取，以除去较易除去的不溶物及杂志等，提高生产的纯化度。原料提取后需对提取液进行灭菌处理，在除去污染物的同时保证不造成原药损失。

浓液配制：

药物需要配制成较浓溶液进入冻干车间，完成冻干操作，因此需要配液操作，将原料药配成溶液再分装进西林瓶，然后将装有药液的西林瓶送进冻干机冻干。

洗瓶烘瓶：

要保证用于装药液的西林瓶洁净、无菌、无破损、质量合格。因此要对西林瓶进行洗瓶和烘瓶操作，目的是除去可溶性和不溶性杂质、除去菌落、热源等污染物。洗瓶、烘瓶、灭菌后需对西林瓶进行检查，剔除倒瓶、破瓶等不合格瓶。

灌封：

将之前配好的浓药液，灌入合格的西林瓶内。封瓶过程包括半压盖和全轧盖。半压盖即分装好的药液送入冻干机之前将盖子轻轻盖在西林瓶上，不盖紧的目的是便于冻干过程水分升华；全轧盖则是冻干过程结束，将成品制剂彻底封瓶。

冻干：

冻干全名为真空冷冻干燥，简称冻干，又名升华干燥，是将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法。冻干技术原理及其特点：1、冻干技术原理冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料在低温下先行冻结

至其共熔点以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，在适当的真空度下逐渐升温，使冰直接升华为水蒸气而除去，再利用真空系统中的冷凝器（捕水器）将水蒸汽冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。从而获得干燥的制品；2、冻干技术特点冻干是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺，与其他干燥方法相比，具有药品不变质、易长期储存、药剂定量准确、脱水彻底、易复水再生、易进行无菌操作、利于热敏性药物保持活性、挥发成分损失少等优点；但也存在设备要求高、投资大、干燥速率低、时间长、能耗高、产品成本高等缺点和不足。

灯检：

灯检是控制透明瓶装药品或饮品内在质量的一道重要关口，如果处理不好，将造成严重后果。工作时瓶子在背光照射下，通过放大镜能清晰地看出运动后的瓶子中的杂质及悬浮物，从而能防止不合格产品的漏检。主要适用于制药、食品、化工、农药等行业的透明瓶的检测，剔除不合格产品。检查方法：视力符合药典标准要求的操作工在暗室

中用目视在一定光照强度下的灯检仪下对注射剂内容物进行逐一检查。缺点：灯检人员视力不同，检测结果不同，质量不均一；操作工眼睛易疲劳，容易误检或漏检；长时间工作对操作工的眼睛有一定损害，员工思想压力大，易造成质量波动，产生漏检；生产效率低，每人每小时检查约1500～2000支，是大规模生产的产能瓶径。

质量检测及印字包装：

将制得的冻干制剂进行有效物质含量、pH、含水量、粉针剂溶解率等方面的检查，按1mL粉针剂/瓶的剂量装瓶。产品包装规格为10只一小盒，10小盒一大盒，84大盒一箱，每箱含针剂8400只。

6、物料衡算

6.1物料衡算基准

1、对于间歇式操作的过程，常采用一批原料为基准进行计算。

2、对于连续式操作的过程，可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料衡算的计算结果应列成消耗定额和消耗量表。

消耗定额是指每吨产品或一定量的产品所消耗的原材料量；而消耗量是指以每年或每日等时间所消耗的原材料量。

6.2本设计项目中的物料衡算

设计规模

1、年生产能力：360万支/年；

2、包装规格：1g/5mL西林瓶；

3、外包形式：10只一小盒，10小盒一大盒，84大盒一箱；

4、年工作日：40周；

5、日工作制：三班倒，即每天三班，每天24h(0:00-24:00)，每周工作5天；

6、冻干时间：18小时/批；

以生产一批次（一台冻干机）计算：冻干时间则为18小时/批。加上配液、灭菌、灌封、洗瓶烘瓶、灯检、轧盖、包装、成品检查和其他非生产时间，预计一批产品生产周期为3天/批。

6.3物料衡算内容

本设计工艺衡算主要为配液、灌封、冷冻干燥其物料在这些工艺中的损失一般较少，配药、灌封损失为5%；药液总利用率为95%；灯检合格率≥98%；管道损耗取3%，衡算如下：

批产量：（360万支*3）/280天=4万支/批；

每机可冷冻干燥：40000支*5mL=200000mL/批；

药液配制量：200000/0.95=210526mL/批；

除开管道损耗：210526/0.97=217037mL/批；

原料消耗定额（原料密度1g/mL）：217037*1g/mL=217037g/批=54259.36g/万支；

包装材料消耗定额：

西林瓶数量：40000支/0.95=42000支/批（按5%损耗计）；

铝盖数量：40000支/0.97=41237支/批（按3%损耗计）；

胶塞数量：40000支/0.97=41237支/批（按3%损耗计）；

外包材料消耗定额：

以每万支计算，外包材料消耗定额=单位产品数量/（100%-损耗率）。结果见下表：

7、设备选型

7.1冻干机的选取

每次处理8100支西林瓶，选用产品编号为：RBL-SFD-200的药品冻干机。具体参数见下表。

7.2西林瓶压盖机

ZGJ系列西林瓶轧盖机