联合用药对结直肠癌化疗的影响

?综述?联合用药对结直肠癌化疗的影响

何苗熊文碧

(四川大学华西基础医学与法医学院基础医学，华西基础医学院药理教研室，四川成都610041)

E f f e c t o f d r u g c o m b i n a t i o n o n c h e m o t h e r a p y o f c o l o r e c t a l c a n c e r

He M iao，Xiong Wen-bi

d.West China School of Basic Medicine S ciences and Forensic Medicine；

".Department of Pharmacology,West China Medical Center,Sichuan University,Chengdu610041)

主商要结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，起病隐匿，很多患者一经发现即已进展到晚期或转移，无法行手

术治疗。对于此类患者，化疗是极为重要的治疗方法。但化疗不仅副反应大，肿瘤细胞的化疗耐药也日趋严重，这

些均影响化疗效果。；向药物可以在特异性抑制肿瘤细胞的同时，少伤害正常细胞，与单纯化疗相比向药物联

合化疗结直肠癌，可显著提高患者生存期，改善患者预后，相对减轻化疗副反应，为结直肠癌治疗提供新的思路。

关键词：结直肠癌；化疗;靶向药物；联合用药

结直肠癌是我国最常见、最致命的恶性肿瘤之 一'，发病率有逐年提X的趋势，且很多患者一'经发现 即为晚期或转移性结直肠癌。2014年，我国肿瘤登 记地区的新发结直肠癌为79180例，死亡为38264 例％’2]。现阶段关于结直肠癌的治疗以手术和化疗

为主，具体的治疗方案取决于肿瘤的分期、位置及患

者个体特点等。常用化疗方案包括:FO LFO X:奥

沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；F O L F IR I:伊立替

康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶;CapeOx(XELO X):奥沙

利铂e卡培他滨等%]。对于无法行手术治疗的结直 肠癌患者，化疗是最有效的治疗方法，然而传统化疗 药物—

—细胞毒药物，不仅副反应大，且通过多机制

产生肿瘤的化疗耐药，使得化疗效果不佳[4]。靶向

药物是一类通过作用于特定靶点抑制肿瘤生长的抗 肿瘤新药。靶向药物与化疗药物联合使用，可以降 低结直肠癌细胞对化疗药物的耐药，提高治疗效果，改善患者预后，逐渐成为新的治疗趋势%]。下面主

要介绍美国F D A批准的用于肿瘤治疗的靶向药物

联合化疗对结直肠癌患者的影响，文中涉及的评价 肿瘤治疗的指标主要包括:总生存期（Overall su@ viva l，OS):从试验开始至患者死亡（任意原因造成

的死亡）的时间；中位生存期（Median survival tim e，

作者简介:何苗，女，基础医学在读本科生，Email:1377630142@q https://www.360docs.net/doc/a04641671.html,;通讯作者：熊文碧，女，副教授，主要从事药理学教学与科研，Email:xion-gw bcd@163,com。M ST):患者生存时间的中位数；无进展生存期(Progression free survival,PFS):从试验开始至患 者疾病进展(肿瘤长大、转移、发现新病灶)或患者死 亡(任意原因造成的死亡)的时间。

1用于治疗结直肠癌的靶向药物联合化疗1.1抑制血管内皮生长因子及相关因子以减少肿瘤血管生成的药物

血管生成在肿瘤生长中起重要作用，新生血管 可以为肿瘤组织提供生长所需的营养、氧气。血管 内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEG F)信号通路调节血管生成过程的多个位点，且 研究发现V E G FR在多种肿瘤细胞中的表达量远高 于非肿瘤细胞%]。因此，VEGF/V E G F R抑制剂可 通过抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长，其与传 统化疗药物联合使用，可在抑制肿瘤细胞增殖的同 时抑制肿瘤组织血管生成，从而增加化疗疗效。

1.1.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种重组人单克 抗 ，与 VEG F-A合，制 VEG F-A 与 VEGFR-2结合，从而抑制血管生成，最终抑制肿瘤 生长%]。贝伐珠单抗已于2010年在国内批准上市，现已广泛应用于临床，其联合化疗可改善结直肠癌 患者预后。一项纳人422名晚期结直肠癌患者的临 床研究%]显示:贝伐珠单抗联合一线化疗方案，包括

X E LO X、X EL I R I、FO LF I R I、FOLFOX治疗晚期结直肠癌，在近期疗效方面，观察组客观缓解率(P<0.

01)与总缓解率(P<0.001)均高于对照组，在远期疗 效方面，观察组PFS(P<0.001)和O S均高于对照 组(P<0.001)，且左半结肠癌患者较右半结肠癌患 者预后更佳，提示不同部位贝伐珠单抗受体的表达 数量可能不同。另一项纳人3710名转移性结直肠 癌患者的m eta分析%&显示：贝伐珠单抗联合化疗 与单纯化疗相比，患者PFS(P<0.0001)和OS(P= 0. 0001)均延长，且若化疗方案中包含伊立替康，加 人贝伐珠单抗效果更佳。在安全性方面，有研究指 出贝伐珠单抗联合化疗可能出现的副反应有高血 压、蛋白尿、出血等，均可以经治疗后好转，没有产生 严重的骨髓抑制、肝肾功不全等[10，11]，这说明联合 用药的副反应可控，安全性较高。

1.2.2 雷莫芦单抗

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种完全人源化 单克隆抗体，可与VEGFR-2的胞外结构域结合，阻 止其与V E G F配体的结合与激活，抑制肿瘤血管生 成。雷莫芦单抗联合一线化疗方案具有一定的临床 意义。一项随机双盲安慰剂对照I I I期试验%2&显 示:与安慰剂+F O L F IR I组相比，雷莫芦单抗十

F O L F IR I组患者预后更佳，且癌基因K R A S野生 型患者获益较K R A S突变型患者获益更大。安全 性方面，一项随机双盲多中心8期研究%3&显示：1072名在最后一■次一■线化疗期间或化疗结束后6个月内发生结直肠癌进展的患者，按人数1：随机 接受雷莫芦单抗+F O L H R I或安慰剂+FO LFIR I 治疗，两组副反应发生率为：中性粒细胞减少:38 %、23%;发热性中性粒细胞减少：3%、2%;高血压：11%、3%;腹泻：11%、10%;疲劳：12%、8%。可以 看出雷莫芦单抗联合化疗治疗结直肠癌，不会产生 化疗外的副反应，且副反应可控。

1.2.3 阿柏西普

阿柏西普（Ziv-aflibercept)是一种重组人融合 蛋白，其与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(Placental growth factor，P1GF)结合，阻止 VEGF 与内皮细胞上的受体结合，干扰V E G F的生物学功 能%%]。一项I I I期临床研究，在排除奥沙利铂辅助 化疗期间或化疗结束6个月内复发的患者后，分析 显示：阿柏西普+FO LF I R I组O S长于安慰剂+ FO LF I R I组(M S T差异为1.87个月），对于转移性 结直肠癌患者，FO LF I R I联合阿柏西普可以改善预后，且安全性较高[15]。另一项阿柏西普治疗转移性 结直肠癌的2期研究%6&显示:治疗过程中IL8水平 升高与P F S降低显著相关（FD R=0.0478)，表明 IL8 阿柏西普 疗 的生物 志物。IL8 在 癌发生发 一定作用，可以通过检测IL8水平预测结直肠癌患者 疗效 。

"2抑制表皮生长因子受体及相关因子以控制肿瘤细胞增殖分化的药物

表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR)是细胞膜表面受体，在很多肿瘤中 发现其表达过量。E G FR有酪氨酸激酶活性，通过 调控多条信号传导通路，在肿瘤细胞的生长增殖、损 伤修复、转移侵袭、血管形成等方面起作用％7]。因此抑制E G FR活性可从多方面抑制肿瘤生长，已经 成为肿瘤治疗的新的临床策略，同时E G FR抑制剂 可与多种化疗药物协同，提高耐药肿瘤细胞对化疗 的敏感性，治疗K R A S野生型的结直肠癌患者。

1.2. 1西妥昔单抗

西妥昔单抗(Cetuximab)是一种重组人鼠嵌合 单克 抗 ，制 EGFR与配 合，

而抑制EG FR磷酸化，最终抑制肿瘤细胞的生长、侵袭及血管生成，已于2006年在国内批准上市。一 项纳人58157名患者的m eta分析%8&显示：对多种 方案进行对比，包括单独使用化疗药物、单独使用靶 向药物和靶向药物与化疗药物联合使用，FO LFIR I +西妥昔单抗方案的疗效，在各个指标的比较上，包 括1 一3年O S和1一3年PFS，均有优势。一项单 纯化疗对比西妥昔单抗+化疗治疗晚期结直肠癌的 临床分析%9]结果表明，化疗e西妥昔单抗治疗晚期 结直肠癌，总体效果优于单纯化疗，且对左半结肠癌 疗效更佳。副反应方面，西妥昔单抗e化疗组与化 疗组相比，只有皮疹、手足综合征的发生率增加，余 不良反应如骨髓抑制、神经毒性、肝功能损害等两组 。，RAS基因 生 与 KRAS 基因野生型患者相比，结直肠癌进展风险低69. 5%，西妥昔单抗 疗 大，RAS基因

变型患者不能从中获益%0]，这提示全R A S基因检 测结果可用来判断患者是否适宜予西妥昔单抗治 疗。

1.2. 2 帕尼单抗

帕尼单抗Panitumumab)是一种完全人源化单 克隆抗体，也可与E G FR结合发挥作用。一项Q -

T W iS T分析%1&显示：对于未行治疗的转移性结直 肠癌患者，与FO LFO X4组（18.2个月）相比，帕尼 单抗+?〇1^〇乂4组（20.5个月）提高了<八/基因野生型患者的〇S(P=0.025)。另一项8期研究％2]显示：与F O L F IR I组相比，帕尼单抗+F O L F IR I组 提高了 R A S基因野生型患者的PFS(P=0.004)和 OS(P=0.12)，而R A S基因突变型患者获益不大。帕尼单抗+F O L F IR I组，R A S基因野生型结直肠 癌患者的客观缓解率为41%，F O L F IR I组为10%。因此，与西妥昔单抗相同，结直肠癌患者的R A S基 因检测在帕尼单抗的应用中也有重要意义。

1.2.3 小分子激酶抑制剂瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种激酶，主要为酪氨酸激酶的活性，抑制 肿瘤相关基因通路及肿瘤细胞生长，阻断肿瘤血管 生成，在实体瘤如结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌等 的治疗中起作用[23]。一项2期临床试验%4&显示：对转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼e〇FO LFO X6的客观缓解率为43.9 %，与历史对照相比并没有改 善，与单纯m FO LFO X6相比，瑞戈非尼+m FO L-FOX6没有明显的不良耐受性。而另一项研究％5]表明，曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(基因型 为 U G T1A1 ! 1/! 1、U G T1A1 ! 1/! 28)，使用瑞 戈非尼e F O L F IR I(伊立替康剂量递增）治疗是有 效的，可改善患者预后。不同的结论可能与多因素 有关，如患者基因型不同、联合使用的化疗方案不同 ，一 究。

2用于治疗其他肿瘤的靶向药物联合化疗

2. 1吉非替尼

吉非替尼（G efitinib)是一种小分子EGFR-T K I)适用于化疗无效或不适合化疗的非小细胞肺 癌患者。一项2期研究％6&显示：F O X方案（FO L-FOX4方案中加人吉非替尼）（中位OS=20.5个月）对于转移性 癌 ，FO LFOX4 案客观 缓解率更高，但毒性也更高:包括腹泻、皮肤改变等。另有其他研究%7&显示，在化疗中加人吉非替尼，疗 效并无显著增加，而毒性增加。因此，吉非替尼与化 疗药物联合的高毒性，可能限制了其在结直肠癌上 的应用。

2.2厄洛替尼

厄洛替尼（E rlotinib)是一种小分子EGFR-T K)适用于E G FR突变的非小细胞肺癌患者%8]。一项2期临床研究％9&显示:对化疗效果差的转移性 结直肠癌患者，行贝伐珠单抗+F O L F IR ie厄洛替 尼治疗，中位PFS为7.1个月。由于该研究使用的 贝伐珠单抗剂量为每2周周期的第1天予2.5mg?kg-1，无报道显示如此低剂量的贝伐珠单抗有临床 疗效，即该结果为贝伐珠单抗+厄洛替尼共同作用 产生的，因此结果提示贝伐珠单抗+厄洛替尼与F O L F IR I联合对转移性结直肠癌患者有效且安全。

3结语

晚期结直肠癌的治疗以化疗为主，靶向治疗为 辅，但传统化疗药物的疗效逐渐降低，使得对靶向药 物的关注增加。部分靶向药物联合化疗可以提高化 疗疗效，延长患者生存期，但针对不同个体如何制定 个体化方案、使用靶向药物的确切条件、何种靶向药 物与何种化疗方案联合效果最优等仍需继续探究。同时有研究显示，将不同种类靶向药物:雷莫芦单抗 和西妥昔单抗重组，在裸鼠结直肠癌移植瘤的治疗 中更有优势%0]，这也为靶向药物的研究提供了新的 思路。

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(收稿日期：019-2-3)