心力衰竭利尿剂合理应用

4．利尿剂

（1）适应证：AHF和失代偿心衰的急性发作，伴有液体潴留的情况是应用利尿剂的指征。

利尿剂缓解症状的益处及其在临床上被广泛认可，无需再进行大规模的随机临床试验来评估。（2）作用效应：静脉使用袢利尿剂也有扩张血管效应，在使用早期（5～30min）它降低肺阻抗的同时也降低右房压和肺动脉楔压。如果快速静脉注射大剂量（＞1mg/kg）时，就有反射性血管收缩的可能。它与慢性心衰时使用利尿剂不同，在严重失代偿性心衰使用利尿剂能使容量负荷恢复正常，可以在短期内减少神经内分泌系统的激活。特别是在急性冠脉综合征的病人，应使用低剂量的利尿剂，最好已给予扩管治疗。

（3）实际应用：静脉使用袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米），它有强效快速的利尿效果，在AHF 患者优先考虑使用。在入院以前就可安全使用，应根据利尿效果和淤血症状的缓解情况来选择剂量。开始使用负荷剂量，然后继续静脉滴注呋塞米或托拉塞米，静脉滴注比一次性静脉注射更有效。噻嗪类和螺内酯可以联合袢利尿剂使用，低剂量联合使用比高剂量使用一种药更有效，而且继发反应也更少。将袢利尿剂和多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸盐联合使用也是一种治疗方法，它比仅仅增加利尿剂更有效，副反应也更少。

（4）利尿剂抵抗：利尿剂抵抗定义为：在尚未达到治疗目标（缓解水肿）时，利尿剂效应已经减弱或消失。出现利尿剂抵抗往往预后很差。虽然有报道，它可伴发于静脉使用袢利尿剂后引起

的急性容量丢失，但是更常见的是出现在慢性严重心衰长期使用利尿剂治疗后。许多因素（表32-3）可引起利尿剂抵抗。已发现有一些治疗措施（表32-4）可克服利尿剂抵抗，针对个体采取不同的治疗策略可能有效。

表32-3利尿剂抵抗原因

（5）副作用、药物的相互作用：虽然利尿剂可安全地用于大多数患者，但它的副作用也很常见，甚至可威胁生命。它们包括：神经内分泌系统的激活，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活；低血钾、低血镁和低氯性碱中毒可能导致严重的心律失常；可以产生肾毒性以及加剧肾功能衰竭。过度利尿可过分降低静脉压、肺动脉楔压以及舒张期灌注，由此导致每搏量和心输出量下降，特别见于严重心衰和以舒张功能不全为主的心衰或缺血所致的右室功能障碍。

表32-4利尿剂抵抗的治疗对策

4.3.1..利尿剂

利尿剂可以抑制肾小管特定部位对钠或氯的重吸收，减轻心衰时的钠潴留。丁脲胺、速尿和托噻咪作用于亨利氏袢（因此被称为袢利尿剂），而噻嗪类、美托拉宗和保钾利尿剂（如螺内酯）作用于肾小管远端[148,149]。这两类利尿剂的药理作用不同。袢利尿剂可以使滤过钠增加20%-25%的分泌，增加自由水清除率，维持利尿功能，除非肾功能严重受损。相反，噻嗪类利尿剂仅使滤过钠增加5%-10%，减少自由水清除率。肾功能受损（肌酐清除率小于每分钟40毫升）将丧失其疗效。因此，袢利尿剂适用于大多数心力衰竭病人，而噻嗪类更适用于合并高血压、轻度水潴留的心衰病人，缘于其有更持久的抗高血压效应。

利尿剂在心力衰竭治疗中的作用对照研究显示利尿剂可以增加尿钠排泄并减轻心力衰竭体液潴留病人的体征[150,151]。在这些短期研究中，利尿剂可以降低颈静脉压、肺充血、外周水肿和体重，这些变化在开始治疗后数天即可出现。中程研究显示，利尿剂可以改善心脏功能、症状和心力衰竭病人的运动耐量[152-154]。尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期研究，其对发病率和死亡率的影响尚不清楚。

心力衰竭病人使用利尿剂时，以下几点应当注意：

1.利尿剂缓解心力衰竭症状较其它药物迅速。利尿剂可以在数小时或数天内缓解肺部和周围水肿，而洋地黄、ACEI或β-受体阻滞剂的临床作用可能需要数周或数月才能变得明显[155,156]。

2.在治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一可以控制液体潴留的药物。尽管洋地黄和低剂量的ACEI可以增加尿钠排出，很少有心力衰竭和液体潴留病史的病人可以不使用利尿剂而保持钠平衡。试图使用ACEI代替利尿剂治疗可导致肺和外周水肿。

3.利尿剂不能单独用于心力衰竭阶段C的治疗。即使利尿剂可有效的控制症状和体液潴留，单独使用利尿剂不可能长期保持心力衰竭病人的长期稳定[154]。联合使用利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂可降低临床失代偿的危险[157]。

4.适当使用利尿剂是采用其它药物治疗心力衰竭的基础。利尿剂剂量太小可能引起体液潴留，这将削弱对ACEI的治疗反应并增加使用β-受体阻滞剂的危险[158]。相反，过量使用利尿剂将使体液过少，增加使用ACEI和血管扩张剂时发生低血压的危险[158,159]。以及使用ACEI和ARBs时发生肾功能不全的危险[160]。合理使用利尿剂是治疗心力衰竭的基石。

利尿剂治疗的实际应用

病人选择利尿剂应当用于所有有体液潴留证据的病人以及大多数曾有体液潴留史的病人。利尿剂应当与ACEI和β-受体阻滞剂联合应用。心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重。

起始和维持治疗心力衰竭治疗最常用的袢利尿剂是速尿，但有些病人对该类利尿剂中其它药物反应较好（如托噻咪），因为这些药物吸收更好，持续时间更长[161,162]。在心力衰竭门诊病人中，利尿剂起始剂量通常较小，逐渐增加剂量直到尿量增加，体重减轻，通常为每天-1.0kg。可能需要进一步增加利尿剂剂量或使用次数以维持利尿剂的疗效和体重下降。治疗的最终目标是消除体液潴留的体征，如：颈静脉压升高和外周水肿，利尿剂通常与中度饮食食盐（3-4g每日）控制相结合。

如果出现电解质失平衡，应当进行纠正，并继续使用利尿剂。如果在达到治疗目标前出现低血压或氮质血症，应当减缓利尿速度，但在消除体液潴留前不能停药。只要病人没有症状，即使出现轻至中度的低血压或肾功能异常也不要停药。过分担心低血压和氮质血症可能导致利尿剂应用不足，水肿难以控制。持续的容量超负荷不仅造成症状难以控制，而且会影响其它治疗心力衰竭药物的疗效和安全性[163]。

一旦体液潴留得到缓解，应当使用利尿剂维持并预防容量超负荷的复发。可以使用固定剂量的利尿剂，但也需定期进行调整。多数情况下病人可以根据每日体重变化进行调整，体重增加或减少超过一定范围既可调整剂量。

病人对利尿剂的反应与药物的浓度以及药物进入尿液的时间有关[148,149]。轻度心衰病人对低剂量的利尿剂就反应良好，因为此时利尿剂可迅速从肠道吸收并分布到肾小管。然而，随着病情的进展，肠道水肿和低灌注会延缓药物的吸收，肾灌注和肾功能的降低会影响药物的分布和对药物的反应[164-166]。结果，心衰的临床进展表现为所需利尿剂剂量的增加。

如果病人摄入食盐量很大，或使用影响利尿剂疗效的药物（如非

甾体抗炎药，包括环氧化酶-2抑制剂）[133,134,67]或肾功能及肾灌注明显受损时[161]，对大剂量的利尿剂也反应不好。病人出现利尿剂抵抗后可以使用静脉注射利尿剂（包括连续静脉输注）[168]，或联合使用两种或两种以上利尿剂（如速尿和美托拉宗）[169-172]，或同时使用利尿剂和增加肾血流的药物（如正性肌力药物）[172]。

治疗的危险性利尿剂治疗的主要不良反应包括电解质和体液的

丢失，以及低血压和氮质血症。利尿剂也可引起皮疹和听力障碍，但其通常发生在特异质的病人或使用剂量非常大时。

利尿剂可引起重要离子（钾和镁）的丢失，引起病人严重的心律失常，特别是在应用洋地黄治疗时[173]。两种利尿剂合用时可以增加电解质丢失的危险。电解质的丢失可增加钠向肾小管远端的输送及与其它离子的交换，这一过程主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响[149]。钾丢失可以通过短时间的补充钾制剂得到纠正，严重时尚需补充镁[174]。同时使用ACEI或联合使用保钾制剂（如螺内酯）可防止大多数使用袢利尿剂治疗的心力衰竭病人的电解质丢失。当使用这些药物时，不需要长期口服补钾剂，否则还可能有害。

过量使用利尿剂可降低血压并损害肾功能和运动耐量

[158-160,175]，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的结果，此时若减少利尿剂的使用则可能加速心力衰竭的恶化。如果没有体液潴留的体征，低血压和氮质血症可能与容量不足有关，减少利尿剂可能缓解。如果有体液潴留的体征，低血压和氮质血症则可能与心力衰竭恶化和周围有效灌注压低有关，这是一种不良的临床预兆，其处理措施将在阶段D部分讨论。

表4和表5介绍了慢性心衰治疗中口服及静脉利尿剂的使用建议。

表4慢性心力衰竭合并液体潴留治疗中推荐使用的口服利尿剂

？

表5重度心力衰竭治疗中静脉利尿剂的应用

4.3.1醛固酮受体拮抗剂

虽然短期使用ACEI和ARBs均可降低循环醛固酮水平，但在长期治疗中这种抑制并不能持续[236]。实验资料显示，醛固酮对心脏结构和功能的不良影响独立于血管紧张素Ⅱ，因此，长期抑制醛固酮的作用具有重要意义[237-243]。

螺内酯是最常用的醛固酮受体拮抗剂，在一项大规模的长期临床试验中，NYHA心功能Ⅳ级或心功能Ⅲ级的近期住院患者

在使用ACEI的基础上加用小剂量的螺内酯（起始剂量），经过2年的治疗，死亡危险从46％降至35％（相对危险下降30％），因心衰住院率下降35％。起始入选病人肌酐低于dL,而整个实验中多数病人低于dL，入选后停止补钾制剂，密切观察血钾和肾功能的变化。

最近的一个试验研究了新的醛固酮受体拮抗剂依普利酮在LVEF≤40％的心衰患者或心肌梗死后14天的糖尿病患者中的疗效。一年死亡率从％降至％，高血钾在依普利酮和安慰剂组的发生率分别为％和％，肌酐清除率小于50ml的发生率分别为％和％[98]。

使用醛固酮受体拮抗剂的建议有中重度心衰症状以及近期

失代偿的病人或心肌梗死早期左室功能异常的病人可以加

用小剂量的醛固酮受体拮抗剂。这些建议是基于使用醛固酮受体拮抗剂可以降低死亡和再住院率的2个临床试验结果[98,141]。这两个试验制订的入选标准包括的人群范围较广，而实际入选的病人较为局限，因此，有关的效益-毒性比不一定适用于所有病人。这两个试验都不包括肌酐超过dL 的病人，而实际入选的病人中很少超过dL。在有关心肌梗死病人的试验中，依普利酮的益处与血肌酐水平明显相关，入选病人的平均肌酐水平为dL，对超过此水平的病人的生存率

无明显益处。

为了减少心衰病人发生威胁生命的高钾血症的危险，起始治疗时血肌酐浓度应低于，且近期没有恶化；血钾应低于dL,且没有严重高钾史。鉴于在心肌梗死后早期LVEF较低的病人和近期失代偿且症状较重的病人中使用醛固酮受体拮抗剂的有益证据，具有轻、中度心衰症状的病人在应用袢利尿剂的基础上可以使用醛固酮受体拮抗剂，但写作委员会强烈认为提供这一建议的证据尚不充分，因为尚缺乏在不使用袢利尿剂时应用醛固酮受体拮抗剂的安全性和有效性的证据，目前尚不推荐在不使用其它利尿剂的情况下对慢性心衰患者使用醛固酮受体拮抗剂治疗。虽然在CHARMadd试验中有17%的病人使用螺内酯，但ACEIs、ARBs和醛固酮受体拮抗剂合用的安全性的证据尚不充分，目前不推荐联合应用。

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

病人选择是否使用醛固酮受体拮抗剂要考虑其降低死亡率及因心衰再住院的益处和发生威胁生命的高钾血症的危险。对于那些近期有肾功能不全病史，表现为肌酐升高、尿素氮显着升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病病人，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮受体拮抗剂。血

肌酐水平常低估肾功能异常的程度，尤其是老年病人，估计肌酐清除率小于50ml/分钟时应将螺内酯起始剂量调至天或依普利酮25mg/天，当肌酐清除率小于30ml/分钟时应停止使用醛固酮受体拮抗剂（表7）。长期使用大剂量利尿剂而未给补钾制剂的病人要密切观察，因为这些病人可能存在钾代谢异常。

使用醛固酮受体拮抗剂的危险主要危险是抑制钾的排泄引

起的高钾血症。肾功能异常可能恶化，进一步损害钾的排泄。最近一个试验的有益结果导致螺内酯在心衰患者中的使用

更加广泛，一项调查报道的继发高钾发生率高达24%[312]，其中一半病人的血钾超过6mEq/L。挪威也有同样的报道[245]。虽然这远高于大型试验中报道的2%的发生率，但与早期报道的13%（25mg）和20%（50mg）的发生率具有可比性。

对加拿大安大略省因心衰住院后服用ACEI的3万多病人的资料分析显示了其对总体心衰人群的潜在影响。1999年公布这些试验结果后，这一地区螺内酯的处方量上升了三倍多，因高钾血症的住院率从每千人人次增加到11人次，相关死亡率从每千人人次增加到2人次[246]。这些观察结果强烈建议对醛固酮受体拮抗剂的使用须谨慎选择病人，并密切监

测。因为进行临床试验的人群是经过严格选择的，当把这些试验结果应用于一般人群时，发生毒性反应的几率显着增加。

虽然醛固酮受体拮抗剂的利尿作用较弱，一些病人加用醛固酮受体拮抗剂可显着增强其它利尿剂的作用，导致低血容量，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。在慢性稳定治疗阶段，如胃肠炎等引起血容量减少的情况均可引起高钾血症。新型的醛固酮受体拮抗剂依普利酮较少发生男子乳房发育或抗雄性激素效应[98]。

治疗的开始和监测螺内酯的起始剂量一般为日，偶尔可隔日给予。依普利酮在一项心肌梗死后患者的研究中起始剂量为25mg/日，逐渐加量至50mg/日。开始治疗后一般停止使用补钾制剂，劝告患者避免食用高钾食物。然而，先前需要大剂量补钾制剂的患者仍需补钾，特别是曾经发生过低钾性心律失常的患者，但可以减小剂量。另一方面，由于液体潴留而需快速利尿的患者需要补充钾制剂，一旦达到体液平衡就可停止使用。应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂，因为可引起肾功能恶化和高钾。开始使用醛固酮受体拮抗剂治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后可根据肾功能和体液平衡情况定期检测，但前3个月至少每月一次，

之后每3个月一次。当ACEI或ARBs加量时，应重新按上述方法开始检测。考虑到发生高钾的危险，写作委员会建议避免ACEs、ARBs和醛固酮受体拮抗剂联合使用。若血钾超过L 应停止加量或减小醛固酮受体拮抗剂剂量，如果病人服用补钾制剂，应首先停止补钾制剂，然后根据情况调整醛固酮受体拮抗剂剂量。若发生肾功能恶化，应重新评价治疗方案并考虑停止使用醛固酮受体拮抗剂。应告诉病人在发生腹泻或停用袢利尿剂时停止使用醛固酮受体拮抗剂。

表7降低醛固酮受体拮抗剂治疗病人发生高钾血症危险的建

议

1.肾功能损害是醛固酮受体拮抗剂治疗过程中发生高钾血症的一个危险因素，肌酐超过dL时危险性显着增加。在老年或肌肉量较少的病人，血肌酐水平并不能准确反映肾小球滤过率，肾小球滤过率或肌酐清除率应大于30ml/分。

2.基础血钾水平超过L的病人不能使用醛固酮受体拮抗剂。

3.起始推荐剂量螺内酯或依普利酮25mg，如果合适可增加剂量至螺内酯25mg或依普利酮50mg。

4.同时使用大剂量的ACEI（卡托普利大于75mg/天，依那普利或赖诺普利大于10mg/天）可增加高钾血症的危险。

5.应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）。

6.应停止使用补钾制剂或减量。

7.应密切检测血钾，开始治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后的前3个月至少每月检测一次。

8.及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因。