药代动力学
前言
药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者
药物代谢动力学
主编：王广基
副主编：刘晓东，柳晓泉
编者（姓氏笔画为序）
王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉
内容提要：
药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书.
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目录
第一章药物代谢动力学概述
一、什么是药物代谢和动力学
二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系
第二章药物体内转运
第一节概述
第二节药物跨膜转运及其影响因素
一、生物膜
二、药物的跨膜转运方式
第三节药物的吸收
一、药物在胃肠道中吸收
二、药物在其它部位吸收
第四节药物的分布
一、药物的分布及其影响因素
二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
三、药物在特殊屏障中转运
第五节药物的排泄
一、肾排泄
三、粪排泄
四、其它途径
第六节多药耐药与外排转运载体
一、多药耐药现象
二、P-糖蛋白2
三、多药耐药相关蛋白
四、乳腺癌耐药蛋白
第三章药物的代谢研究
第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化一．药物代谢方式
二．药物经生物转化后的活性变化
第二节药物代谢部位和代谢酶
一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶
二．药物的肝外代谢及其代谢酶
第三节影响药物代谢的因素
一．代谢相互作用
二．种属差异性
三．年龄和性别差异
四．遗传变异性
五．病理状态
第四节药物代谢研究常用的方法
一．药物体内代谢研究法
二．药物体外谢研究
第四节药物代谢研究在新药研发中的作用一．药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选二．药物代谢与药物的毒性评价
三．药物代谢研究与药物的代谢相互作用
第四章经典的房室模型理论
第一节房室模型及其基本原理
一．房室模型及其动力学特征
二. 拉普拉氏变换
三. 房室模型的判别和选择
四. 药动学参数的生理及临床意义
第二节一房室模型
一. 单剂量给药动力学
二. 多剂量给药动力学
第三节多室模型
一. 单剂量给药动力学
二. 多剂量给药动力学
第五章非线性药物动力学
第一节非线性药物消除
一、非线性药物动力学的表达方法
二、动力学特征
三、非线性药物动力学的鉴别方法
四、t
1/2和AUC与C
间的关系
第二节米氏参数的估算方法
第三节非线性药物消除的个体化给药
第四节非线性药物吸收
一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究[1]
二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究[2]
第五节非线性药动学的研究进展
一、最近新发现的一些非线性消除的药物
二、其它因素引起的药物非线性消除现象
三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用
四、药物的非线性结合研究
第六章非房室模型的统计矩方法
一、各阶统计矩定义以及计算公式
二、生物利用度
三、清除率
四、MRT和半衰期的相互关系
五、吸收动力学
六、稳态表观分布容积
七、代谢分数求算
八、稳态浓度的计算
九、预估到达稳态浓度的时间
十、非房室模型和房室模型的优缺点比较i
十一、附录：非连续取样AUC变异的计算
第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价
第一节药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义
一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义
二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系
三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数
四、影响生物利用度的因素
五、生物利用度的分类
第二节生物利用度及生物等效性试验原则和方法
一、受试者的选择
二、受试者的例数
三、参比试剂选择
四、试验设计
五、数据分析
第三节．生物等效性评价的统计学方法
一、方差分析
二、双单侧 t 检验法
三、（1-2α）%置信区间法
四、Wilcoxon方法
五、研究功效（power of study）
六、实例
第四节．缓控释制剂的生物等效性评价
一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容
二、缓控释制剂的评价
第五节个体生物等效性评价和群体生物等效性简介
一、问题的提出
二、试验设计
三、统计模型
四、个体生物等效性的评价
五、群体生物等效性的计算
六、群体等效性，个体等效性以及平均等效性的关系
第八章临床药物动力学
第一节临床药物动力学研究的目的和意义
一．临床药物动力学的基本概念及其研究目的二．哪些药物需要进行血药浓度监测
三．血药浓度变化的影响因素
四．临床药物动力学的研究内容和研究方法
第二节特殊人群的药物动力学
一. 在老年人中的药物动力学
二．在儿童中的药物动力学
三．在肝功能不全病人中的药物动力学
四．在肾功能不全病人中的药物动力学
第三节新药的临床药物动力学研究的原则和方法一．研究的目的和意义
二．临床试验应遵循的原则
三. 试验设计
第四节群体药物动力学
一、关于群体药物动力学的基本概念
二、群体药动学参数的估算方法分类[2]
三．非线性混合效应模型法（NONMEM法）
四．非参数期望极大值法（NPEM法）
五.个体给药方案的制定—Bayesian法
第五节临床血药浓度监测
一.基本原理
二.肌酐清除率的测定方法
三.给药剂量的调整方法
第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第一节概述
第二节药效学模型
一．药效指标的选择
二．血药浓度-效应曲线的类型
三．药效学模型
第三节药动学与药效学结合模型
一．药动学与药效学结合模型的理论基础
二、效应室的归属
三、一房室PK-PD模型
四、二房室PK-PD模型
五．药动学和药效学参数的估算方法及其意义
第四节药动学与药效学结合模型的应用
一．药物的药动学与药效学结合研究
二．药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究三．药物的药动学和药效学相互作用研究
第十章生理药物代谢动力学模型及其实践
第一节概述
一、生理药物代谢动力学模型的发展
二、生理药物代谢动力学模型的基础
第二节药物在组织中的命运
一、药物清除模型及清除率
一) 肝脏清除
二）胆汁清除
三) 肾清除
二、分布
三、生理药物代谢动力学模型参数的来源
一) 生理学和解剖学参数
二) 组织/血浆中药物浓度比Kp测定
三) 药物的清除率
四) 其它参数
第三节整体生理药物代谢动力学模型的建立
一、收集资料
二、整体生理药物代谢动力学模型
三、物质平衡方程
四、组织中药物浓度预测
五、模型的验证和修订
第四节种属间比放(Species scaling)
一、生理药物代谢动力学模型
二、异速增大方程
第五节生理药物代谢动力学模型的应用
一、在新药研制中的应用
一）体外代谢结果预测药物在体的清除率
二）表观分布容积(Vd)的预测
三）在临床试验中的初始剂量的确定
二．在毒理学研究中的应用
一) 毒性暴露剂量的确定
二) 靶组织浓度预测
第十一章手性药物的药物代谢动力学
第一节概述
第二节手性药物的生物活性
一、手性药物的作用模式
二、手性排斥、静态手性和手性易化
三、手性药物的生物活性类型
第二节药物代谢动力学立体选择性
一、药物吸收
二、分布
三、药物代谢
四、排泄
第三节临床用药复杂和对新药研究的影响
一、体内外对映体优/劣活性比的比较
二、临床血药浓度与效应关系的复杂性
三、临床药物代谢动力学与血药浓度检测中的复杂性
四、动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性。第十二章新药临床前药物代谢动力学研究
第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义第二节新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法一．临床前药动学研究试验设计的基本原则
二．临床前药动学研究方法和内容
第三节生物样品分析技术的特点与要求
一．生物样品分析方法的特点
二．生物样品分析方法的基本概念
第四节新的缓、控释制剂的临床前研究的内容与方法一．研究的目的和意义
二．实验设计的基本原则
三．研究的内容和方法
第十三章药动学数据的曲线拟合以及常用软件
一、最小二乘法的一般原理
二、非线性最小二乘法算法的比较
三、估算药代动力学参数中的若干问题
四、曲线拟合的影响因素
五、目前常用计算机药动学数据拟合程序
第一章概述
一、什么是药物代谢动力学
药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓 ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学发展，药物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，同时药物还需要从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，可以对药物在体内过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体药物代谢动力学试验，了解其药物代谢动力学过程。
二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系
药物代谢动力学研究成果在医学等相关学科中得到广泛地应用。
1. 在临床及药物治疗学中应用
大多数药物疗效、毒性与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切，调节血药浓度往往可以控制药物的疗效或降低毒性。药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的解析。药物代谢动力学在临床上已形成一个重要的分支—临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics)。临床药物代谢动力学在药物临床给药方案的制定、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）和药物相互作用研究中得到广泛应用。人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研究领域—遗传药理学（pharmacogenetics）。遗传药理学包括药效学和药物代谢动力学两方面。药物代谢动力学的遗传变异主要表现在药物代谢方面，如在一些药物的羟化代谢，S-甲基化代谢和乙酰化代谢等方面出现遗传多态现象(genetic polymorphism)，此外在药物转运方面也存在遗传多态现象。
药物作用有时受到生物节律的影响，如5-氟尿嘧啶体内的代谢酶—二氢嘧啶脱氢酶存在昼夜变化，一些疾病如冠脉梗塞、心绞痛和哮喘等在一天24小时内的发病几率也是不同的。由于生物时辰节律的存在，药物与机体的相互作用呈时辰变化，出现了时辰药理学（chronopharmacology）、时辰药物代谢动力学（chronopharmacokinetics）和时辰治疗学(chronotherapy)、时辰毒理学(chronotoxicology) 等研究课题。它们的研究引申出关于抗高血压、抗缺血、平喘药、激素、免疫调节剂和细胞毒药物的治疗新概念，有助于调整给药时间，使之与生物节律和疾病节律相适应，达到增加疗效，降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜间比白天的病情重，服用茶碱后的代谢节律表明，血药浓度白天比夜间高，这与哮喘病情变化的节律相吻合，通过调整剂量可以解决这一问题，即白天少服一些，晚上剂量增加。又如氨基苷类抗生素通常12小时一次，该药时辰药物代谢动力学研
究表明该药主要经肾排泄排出，并对肾和听神经有一定毒性，该药物的白天浓度低，夜间浓度高。如果晚间减少用药剂量，而白天增加用药剂量，势必会减低毒性，而又不降低抗菌作用。
2. 在基础药理学应用
药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分。它的研究成果除直接应用于医药科学实践外，还可以充实基础药理学，深化人们对药物作用的认识，有时导致药理学新理论和新概念的发现。如药物体内蓄积问题过去认为是药物本身属性，通过药物代谢动力学研究发现它还取决于给药方案，特别是给药间隔、时间等因素。现代技术的发展使得我们可能同时检测药物浓度和效应（包括毒性），将药物代谢动力学和药效动力学结合研究，可以动态分析浓度、效应和时间的关系。将药物代谢动力学研究成果用于毒理学研究中，形成交叉研究领域-毒代动力学（toxicokinetics, TK）。
3. 在药剂学中应用
好的药物必须有好的剂型，方才能发挥好的疗效。经典的药品往往只注意药物的含量及外观。事实上，即使是含量相同的同类药物制剂，因制造厂商不同，其吸收速率与程度（统称为生物利用度）不同，可以导致疗效不同。同样的药物、同样的制剂，人们常常喜欢服用进口药物，其中有崇洋的思想作怪，但是其制剂质量有差异是不可否认的事实。因此制剂的研究应同步研究其药物吸收程度和速率，才能保证其质量。制剂生物利用度研究已成为新制剂必不可少的内容。此外，对于在体内停留时间短的药物，通过将其制成控释、缓释制剂，可以达到减少给药次数、方便病人服药的目的。药物代谢动力学研究成为生物药剂学（biopharmaceutics）研究的基础。
4. 在药物化学中应用
药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构的关系研究，建立药物代谢动力学、药效学与药物化学结构的相关关系，有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。如抗生素氨苄西林在胃酸pH下稳定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，而在苯环上引入羟基形成阿莫西林后生物利用度可达90%。代谢产物结构及其活性研究，有助于发现新的药物。如抗组胺药特菲那定有很好的抗过敏作用，而无中枢镇静作用，但该药高剂量时，导致心电图的Q-T延长，已有死亡的报道。与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性更容易发生.
进一步研究发现，高浓度时，特菲那定可阻断心肌细胞中K+通道，导致心律失常。
该药在体内代谢是由CYP3A4介导的。而其活性代谢产物菲索那定（fexofenadine）在体内不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低。类似通过雷诺他定（loratadine）代谢产物活性研究，得到了活性更强的抗组胺药物地洛他定（desloratadine）。通过对地西泮的代谢产物研究，得到系列活性代谢物，这些产物多数已作为药物上市。
5. 与其它医学领域的关系
药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来化学异物（如毒物、食品添加剂、化妆品等）研究。因此，药物代谢动力学与环境科学，工业毒理学、农药研究、食品科学、法医学、军事毒理学等学科存在密切关系。(王广基, 刘晓东)
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药代动力学
简答题 1.影响药物分布的因素： ①血液循环与血液通透性的影响；②药物与血浆蛋白结合率的影响③药物理化性质的影响； ④药物与组织亲和力的影响；⑤药物相互作用对分布的影响。 2.简述淋巴系统转运的特点： ①某些特点物质如脂肪，蛋白等大分子物质转运必须依赖淋巴系统；②当传染病，炎症，癌转移等使淋巴系统成为病灶时，需要使药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝而比过首过效应。 3.简述药物在体内分布与靶向制剂设计的关系： 理想的靶向给药体统应是传递药物到达靶器官或靶组织，使药物在治疗部位富集，而减少了药物在其他正常器官或组织中的分布，这样不仅可以提高疗效，而且可以降低药物的毒副作用。 4. 药物代谢主要反应类型和药物代谢酶 ㈠第一相反应①氧化反应②还原反应③水解反应㈡第二相反应（结合反应） 药物代谢酶系统：⑴微粒体酶系：主要存在于肝细胞或其他细胞的内质网上（细胞色素P450）⑵非微粒体酶系：肝脏、血浆、肠粘膜及其它组织 5药物代谢对药理活性的影响①代谢使药理活性消失或降低。②代谢使药理活性增强。 ③代谢使药理作用激活。④代谢使药理作用类型改变。⑤代谢产生毒性代谢物。 6.简述药物代谢的影响因素： （一）生理因素：①种属差异；②个体差异，即年龄，性别，病理状态；③遗传变异性；④P-糖蛋白。（二）非生理因素：①药物的理化性质；②给药途径与剂型；③给药剂量；④酶诱导与抑制作用；⑤药物的相互作用。 7.药物代谢的临床意义主要表现在哪些方面： ①代谢使药理活性消失或降低，如普鲁卡因；②代谢使药理活性增强，如非那西丁；③代谢使药理作用激活，如前体药物环磷酰胺；④代谢使药理作用类型改变，如可待因；⑤代谢产生毒性代谢物，如异烟肼。 8.为什么肝肾功能不全者使用某些药物时要适当调整给药方案？ 答：肝功能不足时影响生物转化的因素很多，其中以肝药酶和肝血流量的影响明显。大部分药物通过口服经门静脉首先进入肝脏，当肝功能不足时，肝药酶的合成减少，细胞色素P450含量降低，可减少许多药物的生物转化而使药物浓度升高，生物利用度变大，药效增强或引发毒性反应。肾脏疾病时，可使主要经肾排泄的药物的原形或代谢产物蓄积而加强药效，甚至产生毒性反应。 9.药剂学所涉及的剂型因素和生物因素各包括那些方面 剂型因素：1）药物的物理性质；2）药物的化学性质;3)药物的剂型及用量方法；4）辅料的性质和用量；5）药物配伍与相互作用；6）工艺流程，贮存条件等；7）中药材产地，采集时间，入药部位及贮存等。生物因素包括种属差异，种族差异，性别差异，年龄差异，生理和病理条件的差异以及遗传因素等。 10.生物药剂学与药动学的研究目的: 生物药剂学的研究目的是为了正确评价药物制剂质量、设计合理的剂型及制剂工艺、指导临床合理用药提供科学依据，一确保用药的安全与有效。 11.被动转运、主动转运的特性及速度过程。 被动转运的特点：①.药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；②.不需要载体，膜对药物无特殊选择性；.③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影
药代动力学代表计算题
计算题（Calculation questions ） 1．某患者单次静脉注射某单室模型药物2g ，测得不同时间的血药浓度结果如下： 时间(h) 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 8.0 10.0 血药浓度(mg/ml) 0.28 0.24 0.21 0.18 0.16 0.14 0.1 0.08 求k ，Cl ，T 1/2，C 0，V ，AUC 和14h 的血药浓度。 【解】对于单室模型药物静脉注射 kt 0e C C -=，t 303 .2k C log C log 0- = log C 对t 作直线回归（注：以下各题直线回归均使用计算器或计算机处理），得： a = 0.4954, b = -0.0610,|r | = 0.999（说明相关性很好） 将a 、b 代入公式0C log 303 .2kt C log +-= 得回归方程： 4954.0t 061.0C log --= ① 1h 1405.0)061.0(303.2b 303.2k -=-?-=?-= ② h 9323.41405 .0693 .0k 693.0T 2/1=== ③ mg/ml 3196.0)4954.0(log C 10=-=- ④ 6.258L ml)(62583196 .02000C X V 00==== ⑤ L/h 8792.0258.61405.0kV Cl =?== ⑥ )(mg/ml h 2747.21405 .03196.0k C AUC 00 ?=== ∞ ⑦ 3495.14954.014061.0C log -=-?-= g/ml 44.7mg/ml)(0477.0C μ== 即14h 的血药浓度为g/ml 44.7μ。 2．某患者单次静脉注射某药1000mg ，定期测得尿药量如下： 时间(h) 1 2 3 6 12 24 36 48 60 72 每次尿药量(mg) 4.02 3.75 3.49 9.15 13.47 14.75 6.42 2.79 1.22 0.52 设此药属一室模型，表观分布容积30L ，用速度法求k ，T 1/2，k e ，Cl r ，并求出80h 的累积药量。 【解】单室模型静脉注射尿药数据符合方程0e c u X k log 303 .2kt t X log +-=??， t X log u ??对c t 作图应为一直线。根据所给数据列表如下： t (h) 1 2 3 6 12 t ? 1 1 1 3 6
药代动力学
一，药物的转运方式 被动转运：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧扩散。 （1）简单扩散：脂溶扩散，药物通过溶于脂质膜而被扩散；水溶扩散：分子量小、分子直径小于膜孔的物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差，药物的脂溶性，药物的解离度，药物所在环境的PH。 （2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导，存在饱和和竞争性抑制现象。 主动转运：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，消耗能量，需要载体，转运有饱和、竞争性抑制现象。 （1）原发性主动转运：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。 （2）继发性主动转运：不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。包括协同转运和交换转运。 膜动转运：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。胞吐:某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外。 药物转运体 摄取性转运体：促进药物向细胞内转运，促进吸收 外排性转运体：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。 二，药物的吸收及给药途径 药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。 影响吸收的因素主要有： 1、药物性质： （1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；
（2）分子量：分子量大（大于100-200Da）的水溶性药物不易被吸收，分 子量小的水溶性药物易被吸收。 （3）解离度：非解离型易被吸收，解离型药物不易被吸收。 2、给药途径：吸收速度：气雾吸入>舌下给药>肌内注射>口服>直肠给药>皮肤给药。 1）口服给药：是最安全、最常用的给药途径。影响因素： A.药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（药物粒径大小，赋型剂种类等）、等。 B.机体：(1)胃肠内PH,胃内容物的PH值为0.9—1.5，肠内容物的PH值为 4.8-8.2，胃肠PH决定胃肠道中非解离型的药量。（2）胃排空速度及肠蠕动：胃排空速度快，有利于药物在小肠吸收。胃排空速度慢，有利于主要在胃中吸收的弱酸性药物的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠粘膜接触，使药物吸收增加。但是肠蠕动又会使一些溶解度小的药物在肠内停留时间缩短，使药物吸收减少。（3）胃肠内食物对不同药物在胃肠道的吸收影响不同。事物能延缓利福平、异烟肼、左旋多巴等的吸收；纤维与地高辛结合，使其吸收减慢，食物能促进呋喃妥因克拉霉素的吸收。（4）首过效应：某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。 2）舌下给药：舌下血流丰富，吸收较快，可避免首过效应，但舌下吸收面积小，吸收有限。 3）直肠给药：吸收面积不大，但血流量丰富，药物容易吸收。防止药物对上消化道的刺激，部分药物可避开肝脏的首过效应，提高生物利用度。 4）皮肤给药：脂溶性较大的药物易通过角质层，易吸收。当角质层受损时，药物通透性显著增加。 5）气雾给药：在肺上皮细胞或者气管粘膜吸收，药物吸收快，避免肝肠分解。但药物的剂量难以控制。 6）肌内注射：水溶性药物注入肌内后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位血流速率。
药代动力学
ORIGINAL RESEARCH ARTICLE Multiple Dose Pharmacokinetics and Safety of Sulcardine Sulfate in Healthy Chinese Male Subjects:An Open-Label Phase I Clinical Study Wei Wang 1?Hong-jie Qian 2?Liang Xin 2?Meng-qi Zhang 2?Dong-ying Lu 4? Jie-mei Jin 2?Gang-yi Liu 2?Jing-ying Jia 2?Hong-chao Zheng 3?Chen Yu 2?Yi-ping Wang 4?Fu Zhu 3?Yun Liu 2 óSpringer International Publishing Switzerland 2016 Abstract Background Sulcardine sulfate is a novel antiarrhythmic agent with mechanism of action as a multi-ion channel blocker.Preclinical studies in animal models have demonstrated that sulcardine sulfate is ef?cacious in atrial and ventricular arrhythmias,and consequently,leads to the prevention of sudden cardiac death. Objectives This study was conducted in healthy Chinese male subjects to investigate the pharmacokinetic pro?le and safety of sulcardine sulfate after repeated oral dose administration at 200,400,and 800mg for 5days. Methods Thirty-three male subjects were enrolled in this study.In the multiple dose phase,sulcardine sulfate was administered orally twice at the interval of q12h since day 3.Sulcardine sulfate plasma concentration was determined using a validated LC–MS/MS method.Safety was assessed using clinical evaluation and AE monitoring. Results In this repeated dose study,pharmacokinetic parameters (C max ,AUC (0–t ),and C ss_av)increased with the increase in dose (the dose ratio of the three cohorts was 1:2:4,while the ratio of C max and AUC (0–t )at day 1was around 1:4:9and 1:4:6,respectively),but in a non-linear fashion.The accumulation ratio at steady state (AR)of 200,400,and 800mg dose level was 1.18,1.69,and 2.13,respectively,indicating that sulcardine sulfate has a modest accumulation upon repeated dose administration.Moni-toring of pre-dose plasma concentrations on days 6,7,and 8for each dose level indicated that steady state was achieved at day 6after three-day repeated dosing. Conclusions Pharmacokinetic characteristics of sulcardine sulfate were shown to be non-linear,with the modest accumulation upon repeated dosing,and sulcardine sulfate was safe and well tolerated. Key Points The pharmacokinetic characteristics of sulcardine sulfate were non-linear. Sulcardine sulfate was shown to have modest accumulation upon repeated dosing. Sulcardine sulfate was well tolerated in healthy Chinese male subjects. &Fu Zhu zhufu@https://www.360docs.net/doc/ae15318463.html, &Yun Liu yliu@https://www.360docs.net/doc/ae15318463.html, 1 Emergency Ward,Shanghai Xuhui Central Hospital and Zhongshan-Xuhui Hospital,Fudan University and Shanghai Clinical Center,Chinese Academy of Science,Shanghai,China 2 Department of Cardiology,Shanghai Xuhui Central Hospital and Zhongshan-Xuhui Hospital,Fudan University and Shanghai Clinical Center,Chinese Academy of Science,Shanghai,China 3 Department of Cardiology,Shanghai Xuhui Central Hospital and Zhongshan-Xuhui Hospital,Fudan University and Shanghai Clinical Center,Chinese Academy of Science,Shanghai,China 4 Department of Pharmacology,State Key Laboratory of Drug Research,Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,China Eur J Drug Metab Pharmacokinet DOI 10.1007/s13318-016-0370-1
药代动力学(王广基)word
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
药物代谢动力学公式计算总结
Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: Carl Rosow 博士 药物代谢动力学公式计算总结 下列公式来自Steven Shafer博士的药理学讲义，对药物代谢动力学有关概念进行了总结和描述。 1.一室模型注射用药时体内药量变化（降低）的速率（公式为一级消除动力学） 2.瞬时药物浓度C(t)，其中C0为0时刻时的药物浓度 3.半衰期t?，为血浆药物浓度下降一半所需的时间 4.根据半衰期可以得到速率常数K 5.药物浓度定义为药物剂量与体积的比值，其中X为剂量，V为体积 6.一次静脉注射给药中药物的浓度以下式表示，其中X0/V为起始药物浓度 7.如果一室模型中药物总清除率以Cl T表示，则药物清除速率可以下式计算 8.将第7项和第8项的公式合并为 将半衰期的公式带入，可得到更为有意义的公式 从公式中可以得到。当清除率（Cl T）增加，k值增加，半衰期降低；容积（V）增大，k值降低，半衰期增加。
9.如果药物以k0的速率滴注，则达到平衡是药物的浓度以下式表示，其中Css表示稳态 浓度 10.稳态浓度Css可以通过滴注速率和清除率计算 11.半衰期为给药后浓度下降一半所需的时间，同样也可理解为静脉滴注达到稳态浓度的 50%时的时间。一次用药，药物浓度降至起始浓度的25%、13%、6%和3%时分别需经历2、3、4、5个半衰期；恒速静脉滴注，药物浓度达到稳态浓度的45%、88%、94%和97%时分别需经历2、3、4、5个半衰期。 应用这些公式有何意义？ 1.如果知道注射剂量和药物浓度，则可以计算药物分布体积 2.如果知道注射剂量X0、药物分布体积V和速率常数k，则可以计算出任意时刻的药物浓 度 3.如果知道两个时间点t1和t2，以及相应的浓度C1和C2，则可以计算出速率常数k 4.如欲求清除率（一室模型），可以根据速率常数k和分布体积V求得，但若是多室模型， 即速率常数k值有多个，或者k和V不知，则可按照以下公式，其中AUC为药时曲线下的面积 5.根据欲达到的靶浓度（C target）可以求得出负荷剂量（X loading） 6.欲维持靶浓度（C target）恒定，则需要恒速静脉滴注药物，滴注的速度与药物消除的速 度相同。如果首次给药为C target (V)，消除的药物为C target (Cl T)，则药物的维持剂量X maintenance为
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
(完整版)药代动力学完整版
1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。 第二章药物体内转运 1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药 物通过淋巴吸收。 2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白 3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数 4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。 5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸 收。 6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重 吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制；
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
生物药剂学与药代动力学简答题完整版
生物药剂学与药代动力 学简答题 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
生物药剂学 １.什么是生物药剂学？它的研究意义及内容是什么？ 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、与排泄过程，阐明药物的剂型因素，集体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 研究内容有：研究药物的理化性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环体统的转运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂的溶出度和生物利用度。 2. 何为剂型因素与生物因素？ 剂型因素包括：药物的化学性质；药物的物理性质；药物的剂型及用药方法；制剂处方中所用的辅料的性质与用量；处方中药物的配伍及相互作用；制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。 生物因素：种族差异；性别差异；年龄差异；生理病理条件的差异；遗传因素。 3. 何为药物在体内的排泄、处置与消除？ 药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。药物的分布、代谢和排泄过程称为处置。代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。 4. 片剂口服后的体内过程有哪些？ 片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。 5. 简述生物药剂学研究在新药开发中作用。 1）研究药物的理化性质与体内转运的关系，设计新药或提高制剂的质量； 2）研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响，设计合理与优质的新剂型； 3）研究机体的生理功能对药物吸收的影响，设计缓控释制剂； 4）研究微粒给药系统在血液循环的转运，为靶向给药系统奠定基础； 5）通过对药物体内过程的研究，研究药物的转运机制、影响药物的吸收因素，开放药物新的给药方法； 6）研究中药制剂的溶出度与生物利用度，指导中药新药的开放、研制。 6、简述载体媒介转运的分类及特点。 载体媒介转运分为促进扩散与主动转运。促进扩散过程需要载体，顺浓度梯度转运不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。主动转运过程需要载体，逆浓度梯度，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂的影响，结构转运的速率与数量受载体数量与活性影响，结构类似物转运抑制，存在结构特异性和部位特异性。7、已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5％，与食物同服生物利用度可提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善？ 1、影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。 2、提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定形药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等；制成前体药物。 8. 简述促进口服药物吸收的方法。
药物代谢动力学完整版
药物代动力学完整版 第二章药物体转运 肾脏排泄药物及其代物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代酶等在Caco-2细胞都也有相同的表达，因此更接近药物在人体吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞的代和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
药物代谢动力学研究中的生物样品分析
药物代谢动力学研究中的生物样品分析 王宁生 主题词：@生物样品/分析；@生物样品分析/药代动力学 分类号：R912.1；R927.2 文献标识码：A 无论在临床药理、药物作用机理研究或新药开发研究，药物代谢动力学越来越显示出其重要性和必要性。药物代谢动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的说明和解释，取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施。 应用于化学药品及天然药物有效成分(包括中药和中药复方)分离、检测的方法和技术已有大量文献资料和研究报导，尤其是一些新技术、新方法的应用，使分析和检测手段越来越快捷、准确。然而应用于药物代谢动力学研究的生物样品分析方法，除正确设计和精心实施外，尚应包括了解该方法的特性及其限制因素。方法的特性包括被测物在体液中的稳定性，分析测试方法的灵敏度，选择性，萃取过程的回收率，定量计算的线性关系，工作曲线，以及方法的精密度和准确度。 1 方法学验证 1.1 稳定性 从生物样品(体液)的收集到样品的分析完成，样品中的待测药物(有效成分)必须是稳定的。否则将导致易变的回收率并降低测定的准确度和精密度。在分析方法建立的过程中，应了解待测成分(药物)在不同的pH、光照等情况下的稳定性，同时也应了解、考察生物样品及分析操作过程中待测成分的稳定性。这一点对中药药代动力学的研究来说应特别注意，因为除待测的有效活性成分外，中药中尚有许多未知成分，在不同的环境和条件下，这些成分与待测成分的相互作用，可能导致待测成分“量”和/或“质”的改变。 体液中药物稳定性的考察应包括在室温和储藏温度(-20℃或-80℃)两种情况的研究。如发现有明显的降解，则应采取特殊措施来防止。(如尿液中加甲苯以抑制细菌生长，含三硝基甘油血清中添加少量硝酸银抑制三硝基甘油的降低等)。如要了解较长时间的储藏对药物稳定性的影响，一般是制备与分析样品含有相同药物(成分)和代谢物的对照样品，两者作平行处理，从对照样品的分析结果可判断药物稳定性的情况。 1.2 灵敏度 分析方法灵敏度的要求取决于药代动力学研究时所用药物的剂量，给药次数及药物在体内的吸收、分布、代谢和消除等特征。临床前或临床(药理)资料有助于分析方法的选择和确定。一般来说，分析方法应有一定的浓度范围。但在药代动力学研究中，药物或代谢物的浓度不是一成不变的，此时可采用一些简便的方法(如样品的稀释)，使样品中待测成分的浓度落在测定的浓度范围内。虽然在同一研究中可用不同的分析方法，但应尽量避免，以利于研究结
常用药代动力学符号注释
芈临床药物动力学符号注释 蚆A 蚄体内药量（mg或μmol） 蚃Aa 在吸收部位有待于吸收的药量（mg或μmol） Ae 尿中累积原形药物排泄量（mg或μmol） Ael(m) 已消除的代谢物的量（mg或μmol） Aess 在稳态下，一个给药间隔期间尿中累积原形药物排泄量（mg或μmol） Ae∞单次给药后，至无穷大时间内尿中累积原形药物排泄量（mg或μmol） A(m) 体内代谢物的量（mg或μmol） Amin 达到预期药物效应的所需最小药量（mg或μmol） AN,max;AN,min 固定给药剂量和给药间隔，第N次给药后体内的最大和最小药量（mg或μmol）AN,t 在第N次给药后的t时间点的体内药量（mg或μmol） ARE 单次给药后，有待从尿中排泄的药量（mg或μmol） ASS 在恒速静脉滴注时，稳态时的体内药量（mg或μmol） ASS,AU 稳态时，一个给药间隔期间的平均体内药量（mg或μmol） ASS,max;Ass,m in 固定剂量，固定给药间隔，稳态时一个给药期间的最大和最小体内药量（mg或μmol）Ass,t 在固定剂量和给药间隔，稳态时一个给药剂量后t时间点的体内药量（mg或μmol） AUC 血浆药物浓度—时间曲线下面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。（mg·h/L或μmol/L·h） AUCb 全血药物浓度—时间曲线下面积（mg·h/L或μmol/L·h） AUC(m) 血浆代谢物浓度—时间曲线下面积（mg·h/L或μmol/L·h） AUCSS 稳态时，一个给药间期的血浆药物浓度—时间曲线下面积（mg·h/L或μmol/L·h）AUMC 一阶矩—时间曲线下面积（mg·h2/L或μmol/L·h2） C 在t时的血药浓度（mg/L或μmol/L） Ca 在吸收部位液体中的药物浓度（mg/L或μmol/L） CA 动脉血液中的药物浓度（mg/L或μmol/L） Cb 血液中的药物浓度（mg/L或μmol/h） Cbd 血浆中的结合药物浓度（mg/L或μmol/L） CD 离开透析器时透析液药物浓度（mg/L或μmol/L） Cinf 恒速滴注浓度（mg/L或μmol/L）
药代动力学期末复习总结
生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的学科。 药物的吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。 药物的分布：药物从给药部位吸收进入体循环后，由循环系统输送至各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。 表观分布容积：是体内药量与药物浓度间相互关系的比例常数，用V表示。 药物的代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，化学结构发生改变的过程，这一过程又称为生物转化。 肝的首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物量减少的现象。 肝提取率（ER）：药物经过肝脏后被减少比例。 肝清除率（Cl h ）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除。 药物的排泄：是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。 肾的清除率：是指肾脏单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积。 肝肠循环：指经过胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 药物动力学：是应用动力学原理与数据处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量变规律的学科。 单室模型：又称一室模型，是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的运转速率相同或相似，此时把整个机体视为一个隔室模型。 二室模型：按照速度论的观点，将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立隔室，即中央室和外周室，且药物只从中央室消除。 平均稳态血药浓度C ss定义为： 当血药浓度达到稳态后, 在一个剂量间隔内, 血药浓度曲线下面积除以时间间隔所得的值, 就是平均稳态血药浓度。 蓄积因子（系数）R 通常用稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度的比值，即蓄积因子表示蓄积程度。