国际药品不良反应监测工作的现状及启示

国际药品不良反应监测工作的现状及启示

药品不良反应（简称ADR）监测工作作为药品监督管理体系的重要组成部分，不仅反映一个国家医药管理水平和技术水平，也是人类进步和社会发展的标志。对国际上一些国家尤其是发达国家ADR监测工作的历史和现状的研究，将会给我国的相关工作带来有益的借鉴和启发。本文拟对国际上ADR监测工作的一些情况进行简要分析和讨论。

1 世界各国ADR监测的一般情况

20世纪60年代的反应停事件，促使各国纷纷进一步完善药品管理法规，并加快了对A DR信息收集系统的建立。最早有美国、英国、瑞典、澳大利亚、加拿大、捷克、斯洛伐克、爱尔兰、荷兰、新西兰、西德等率先建立起ADR报告制度。在此基础上，成立了WHO药品监测合作计划以及其他国际监测体系。

组织机构ADR监测是政府部门的重要职责。目前有些国家将监测机构直接设在政府部门内，也有许多国家将具体技术工作设在非政府机构。例如，新西兰、南非、巴基斯坦。南斯拉夫、克罗地亚等国设在医科大学或其附属医院，德国、波兰、捷克、斯洛伐克、印度、罗马尼亚、越南等国则设在药品检验及研究机构。

管理模式目前多数国家采取中央集中管理模式，但也有越来越多的国家采取分散管理方式。

多数国家对卫生专业人员主要采用自愿报告方式，一些国家则是强制性报告。约有10个国家，如法国、德国、奥地利、西班牙、瑞典、挪威、葡萄牙、匈牙利等，规定医师必须报告所发现的可疑严重ADR 病例。

多数国家对制药企业要求强制性报告。一般对新的、严重的ADR要求限时快速报告，对一般ADR 要求定期汇总报告。约25个国家，如美国、日本和欧盟国家，规定向政府报

告所发现的ADR是制药企业应尽的责任和义务。

报告来源可分成以下几种类型：①主要从医院和门诊医师直接获得报告的国家：澳大利亚、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、北欧、西班牙、泰国、英国等。②主要从制药企业获得ADR信息的国家：德国、意大利、美国等。③主要从住院医师获得ADR 信息的国家：日本、印度、罗马尼亚、保加利亚等。一些国家还接受来自药师、护士和消费者的报告。

报告范围多数国家对新药要求报告所有ADR，对老药则仅要求报告严重的、新的以及发生率增加的ADR。为此，一些国家明确列出需要密切监测的新药品种。例如，英国将这样的产品在国家处方集中标以黑三角，同时建议生产企业在药品说明书和广告中申明。新西兰和爱尔兰则选择一些品种列入重点报告计划中。

报告要求

快速报告约18个国家规定，严重的、新的ADR必须在指定时间内报告，但限定时间各国不同。例如，德国、法国、奥地利、芬兰、瑞士、韩国规定发现后要立即报告，英国规定要立刻报告，瑞典、挪威规定要迅速报告，南非规定为不许耽搁，澳大利亚为72h，美国、日本、加拿大、意大利、巴基斯坦规定为15d。

定期汇总报告对于程度不严重的和已知的ADR，制药企业定期进行汇总报告，但各国的规定不完全相同。例如，澳大利亚规定新药上市后头3年必须每年汇总上报1次；法国规定上市后2年内每半年报告1次，以后2年每年1次，再之后每5 年报告1次；德国规定上市后2年、5年各汇总报告1次，此后每5年1次；美国规定上市后3年内每季度1次，以后每年1次。

报告处理对病例报告因果关系评价，目前尚没有国际公认的方法。迄今仅是对一些术语进行了统一和规范，例如药品名称代码、ADR名称代码、疾病分类代码等。一般来说，多数国家目前对每份病例报告首先采用临床药理学方法进行个例审查来确定因果关系，一些

国家则主要采用统计学或流行病学方法进行分析评价。

信息反馈一些国家不要求报告人署名，政府通过采取管理措施和发表公告进行反馈。也有一些国家与报告人直接交流，如每位报告人可获得一份“接收通知”或“感谢信”。许多国家出版不良反应公报，散发给医学专业人员，或者刊登在专业刊物上。

处罚机制F对未能遵守ADR报告制度的制药公司和责任人，一些国家相继制订了惩罚规定。例如，英国规定可以处以罚金（无数额限制）和最高2年监禁，美国可采取多种方式，如警告信、禁令、传讯、起诉等，日本对公司处以罚金30万日元并从NHI药价目录中删除直至撤销产品许可证，南非对个人处罚金100万兰特（约相当于1.5万美元）或最高10年监禁。

2 部分国家ADR监测发展状况

美国美国医学会于1954年建立ADR监测报告系统，主要收集某些药品，特别是氯霉素引起血液系统、造血器官的ADR病例。1961年以后扩大到对所有药品ADR的收集。1 962年《食品、药品、化妆品法修正案》规定在继续执行自愿报告制度、鼓励卫生专业人员报告的同时，制药企业必须报告与本企业产品有关的ADR。1985年FDA根据美国法律的有关条款，再次规定：药品生产企业必须报告本企业产品的ADR；企业如不按规定的要求、时间报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。

1987年，FDA对企业报告进一步做出了具体规定：①所有严重的、药品使用说明书上没有的ADR，无论发生在国内或国外，药品生产企业必须在15d内报告给FDA。②对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的ADR，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的前3年里每季度1次，3年后每年1次。

FDA不仅收集药品在正常使用情况下的ADR，而且收集药品过量使用情况下的ADR，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。

日本日本于1967年开始建立药品不良反应报告制度，同年成立了全国性的药品监测系统，1972 年加入WHO国际药品监测合作计划。1978年开始推行药房（普通药店）监测制度，1979年立法确定了制药企业报告制度，成为日本药品上市后再评价体系的重要组成部分。

监测医院报告制度监测医院由最初192 家已增加到2 900多家，重点报告严重的和新的不良反应。

企业报告制度1967年厚生省以行政指导方式规定企业有义务收集全部ADR信息。1 979年新的药事法规定，一旦制药企业了解到与本企业生产的药品有关的未预期或严重的不良反应，必须在规定时限内向厚生省报告，其中对严重且非预期ADR时限为15d，对严重但预期和非预期但中、重度则为30d。

药房监测制度主要通过药房的药剂师与购药者的交谈，收集和报告非处方药引起的可疑不良反应事件。日本从全国各地约36 000家药房中指定2 700多家作为监测药房。

加人WHO国际药品监测合作计划日本在1972年参加该组织，并于1987年与该中心的计算机系统实行了联机，可以及时利用该中心数据库中的记录和有关情报。

英国英国于1964年成立药品安全委员会，建立了ADR报告系统。由于报告表为黄色卡片制成，所以通称黄卡制度。但由于其漏报率、重视程度不同、无法计算不良反应发生率等原因，药品管理部门往往难以对有关药品采取管理措施。1980年南安普敦大学在该国卫生社会福利部以及药品生产企业支持下，设立了药品安全性研究中心（DSRU），建立了处方一事件监测制度（PEM）。因所用调查表为绿色卡片，故通称绿卡制度。

为了进一步规范上市后监测研究，1988年由英国制药协会、英国医学会、药品安全委员会和皇家全科医师协会共同制定颁布了“药品上市后监测指导原则”。1994年，英国药品管理局（MCA）联合上述4家机构制定颁布了“上市药品安全性评估指导原则”代替

前者，进一步强化了安全性评估而非仅仅监测的概念，规定企业在研究开始前至少1个月向MCA呈交研究计划，研究开始后至少每6个月呈交一份进展报告，研究完成后3个月内呈交详细总结报告。其中严重ADR必须按快速报告要求（15d）报告，轻微ADR可写入总结报告中。

1999～2000年，英国共调查了430多件安全性隐患事件，并对750多种药品的安全性信息进行了更新。

法国于1973年建立“药品安全性监测系统”（FPS），1982年政府颁布药品警戒法令；1984年政府通过了强制报告ADR的法令。

法国ADR监测是以31个地区中心为主体组成的监测报告系统，各地区中心对所收到的ADR报告进行评价，然后将结果存储到中央数据库。此外，法国还设有国家技术委员会和顾问委员会，承担各中心技术协调和为政府决策提供咨询的职责。其主要特点为：①医师强制报告。规定凡有处方权的医师必须向地区中心报告自己处方药品所引起的ADR，因此其ADR报告98％来自处方医师。②统一决策和集中管理，日常工作分散进行，有利于与医师的交流和联系。③地区中心具有ADR监测和信息咨询双重职责。据统计，约50％病例报告在填写前曾经向地区中心做过咨询。④每份ADR报告在正式登记前均采用统一方法进行了因果关系评估，有利于提高报告质量，减少干扰。

法国还起草了“药品警戒管理规范”（GPP），规定了报告人、地区中心、制药企业、政府部门各自的责任。

瑞典1965年建立ADR监测报告制度，1975 年要求医师强制报告，1992年开始建立地区中心系统。在建立报告制度之初，采取不分轻重，不论药品使用说明书上是否已经列入，可疑即报。1975年以后，改为主要收集严重的、致死的和说明书上没有列人的ADR 为主。此外，瑞典还采取了一些其他措施，如药品销量登记制度、药店处方留样制度、发病

率和死亡率登记制度以及病例对照网络等。

药品销量登记制度将各种药品按主要适应证，以年均1d维持剂量作一个限定日剂量（DDD），再以每1000名居民中消费各种药品的DDD数为基础，定期公布上市后药品在不同地区、不同性别、不同年龄组人群中的使用量，由此可根据销售量来估计用药人数，为预测ADR发生率提供参考。

药店处方留样制度当需要对某种药品的ADR情况做进一步调查时，可以将有关该药品的处方抽出来并给处方医生寄去ADR调查表，以了解患者使用有关药品后出现ADR的有关情况。

3 一些与ADR监测有关的国际组织

WHO国际药品监测计划1968年，WHO以澳大利亚、加拿大、新西兰、美国、英国、瑞典等10个国家为基础开始实施WHO国际药品监测计划，并设立国际药品监测合作中心（即现乌普萨拉监测中心，简称UMC），参加国现有59个正式成员国，6个副成员国，覆盖了全球85％以上人口。其主要任务是：①在全球范围内收集ADR报告，并维护和使用该国际数据库。②分发信息。③教育及指导。④研究与发展。⑤国际协调。该中心主要收集药品在正常用法用量下与用药目的无关的有害反应。按照WHO规定，各成员国国家中心定期向UMC报告本国收集的ADR病例。该中心把各国报告的病例进行汇总、分类，每3个月反馈给各成员国。迄今该中心已累计收到近200万份ADR病例报告（目前每年增加15～20万份），涉及约3万多种药品。成员国有权免费定期获得该中心的各种ADR汇总资料和其他有关出版物，通过互联网随时查询该中心及其他成员国数据库中的ADR信息，可以参加该组织的年会及其他活动，并得到技术支持。

1998年，贝叶斯神经网络系统在该中心投入使用，可对数据库中的药物与ADR之间的“联系强度”进行定量测量，并形成“联系”数据库。

国际医学组织委员会（CIOMS）WHO合作中心自建立以来，取得了令人瞩目的成绩，但其病例报告主要依靠医疗机构和医务人员的自愿报告来收集，报告制度本身也存在一些不足，如没有用药人数资料，因而无法估计各种药品的ADR发生率。为充分发挥制药企业作用，弥补WHO报告制度的不足，CIOMS从1987年开始建立了另一套ADR报告体系。其主要特点是：①主要依靠制药企业进行报告，有一定强制性。②制药企业必须同时向所有销售该产品国家的药品监督管理部门报告。③不仅收集正常用法用量下的ADR，也收集超剂量用药、药物混用、滥用情况下的ADR；不仅收集有一定因果关系的ADR，也收集没有明显因果关系的药品不良事件（ADE）。④要求对程度不严重、说明书中已列入的ADR，也要定期汇总报告。

由于制药企业了解本企业产品在不同时间和地区的销售量，因此可以直接或间接地调查、分析、估计各种药品的ADR发生率，必要时制药企业也有财力组织ADR的流行病学调查。这些信息资料对各国加强药品管理工作非常重要，现在参加这个报告制度的已有美国、英国、加拿大、德国、澳大利亚、法国等31个国家的药品管理部门、65个国际组织和一些大型跨国制药企业。

CIOMS从1990年以来陆续制定了CIOMSⅠ～Ⅳ四种指导性规范，目前正在进行CI OMS Ⅴ的工作。

人用药品注册技术国际协调会议（ICH）ICH 本身不是常设机构或组织，也没有单独建立上市后药品的ADR报告系统。但是，为了统一和协调ICH 成员国在药品审批管理方面的具体技术要求，提高效率，减少重复劳动和资源浪费，ICH做了大量工作，也得到了WH O和CIOMS的认同。ICH迄今共召开了5次大会，其活动涉及药品研究、审批和上市后管理的各个环节，目前已形成45个文件，其中与ADR监测有关者主要为：①E2a临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准。②E2b临床安全性数据管理：传送个例安全性报告

的数据要素。③E2c临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告。④E6临床试验管理规范指南。⑤M1 医学术语。⑥M2管理资料传送电子标准。

4 国际ADR监测工作给我们的借鉴和启示

完害法规体系，加大执法力度《中华人民共和国药品管理法》和《药品不良反应监测管理办法（试行）》已经明确了药品不良反应监测工作的实施主体，规定了ADR报告的程序、时限和具体要求，为这项工作的开展奠定了法律基础。目前还应该进一步制定相关配套管理规定，增加可操作性，同时在其他有关法规和执法环节上增加ADR具体内容，并加大执法力度。

加强报告体系建设，提高报告数量和质量ADR的产生必须以大量的病例报告作基础，而目前我国的ADR报告数量与我国的人口数量、药品消费量、住院及门诊人数都极不相称。我们必须按照《药品不良反应监测管理办法（试行）》的要求，完善技术组织体系，以尽快提高病例报告的数量和质量。

加强技术创新，提高监测及分析的技术水平随着科学技术的迅速发展，ADR监测及分析评价的方法日新月异。我们必须适应时代发展，建立方便快捷的现代化网络，完善相关技术方法，提高工作效率，以及时、准确地获得监测数据和评价结果，为政府部门药品监管决策提供科学依据。

促进药品安全性信息主流与反馈，提高合理用药水平一些国家的经验表明，良好的信息咨询可以显著促进ADR信息的收集。我们必须逐步建立和完善病例报告和信息反馈的双向交流渠道，使报告人和社会大众由ADR监测中及时得到鼓舞，提高他们的参与意识，并在工作生活中获益。

提高认识，加强协调，共同参与ADR监测工作ADR监测工作牵涉到政府和社会许多部门。为此，首先必须扩大宣传、培训，统一认识，在此基础上明确职责。例如高等教育和

新闻媒体等部门均应予以配合。

加大财政投入，为ADR监测持续发展提供稳定支持从各国的情况来看，ADR监测工作都是一项不以营利为目的的连续性工作，需要长期的经费支持。为此，我们必须建立稳定持久的经费渠道，尤其我国目前处于制度建设初期，更需要足够的资金来启动。

（国家药品监督管理局药品评价中心，王兰明，李少丽）}