动脉粥样硬化发病机制的研究进展

文章编号:1007-4287(2007)09-1268-04

动脉粥样硬化发病机制的研究进展

李贵星1,刘双凤2

(1.四川大学华西院实验医学科,四川成都610041; 2.成都医学院,四川成都610000)

动脉粥样硬化性心脑血管疾病是以血管平滑肌细胞增生和脂质在粥样硬化斑块沉积为特征的危害人类健康最严重的疾病之一。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)的发病机制十分复杂,目前有于动脉粥样硬化的形成有三大学说,即脂质学说、炎症学说和感染学说,但仍没有完全阐明动脉粥样硬化的发生机制,因而对动脉粥样硬化的防治缺乏有效的措施。本文就动脉粥硬化与脂代谢、免疫、感染的关系研究进展作一简述。

1脂化谢紊乱与动脉粥样硬化

脂质与冠心病的关系已被证实,动脉粥样硬化病变中脂质源于血浆脂蛋白的浸润,主要为游离胆固醇(FC)、胆固醇脂(CE),其次为甘油三酯(TG)、磷脂和载脂蛋白。

大量流行病学资料显示,动脉粥样硬化的严重程度随血浆胆固醇水平的升高呈线性加重,血浆胆固醇的浓度与冠心病死亡率呈正相关关系[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化及由动脉粥样硬化所引起的心脑血管疾病的最重要的危险因素。LDL-C在不同水平通过各种典型的和不典型的机制起作用。最近研究表明,天然的与氧化的LDL是几种参与动脉粥样硬化的细胞(如血管平滑肌细胞)的有效生长因子。另外,LDL还调节参与动脉粥样硬化的各种生长因子和生长因子受体[2]。有研究表明冠心病患者将胆固醇降得越低越好[3]。

有文章分析认为:临床上常见的冠心病患者(尤其是中国人群)LDL-C水平正常,而TG水平升高。研究发现LDL亚组分颗粒大小同血浆TG水平呈显著负相关,体外模拟实验成功将大颗粒疏松的LDL 在高TG条件下,经胆固醇转运蛋白(C TP)、胆蛋白脂酶(LPL)的作用,转化成为小颗粒致密LDL,故认为体内高TG可引起体内大颗粒LDL向小颗粒LDL 转化。大颗粒LDL又称为A型LDL,小颗粒致密型LDL又称为B型LDL。A、B型LDL的氧化易感性不同,B型抗氧化性低,较A型易氧化。LDL氧化程度(氧化型LDL/LDL比值)同LDL脂质组成(甘油三酯/胆固醇比值)相关,血浆氧化型LDL同小颗致密LDL氧化易感性相关,同小颗粒致密LDL蛋白浓度亦有相关趋势。因此,认为冠心病患者体内存在的高水平氧化型LDL(oxidized low density lipoprotein, OX-LDL)主要来源于氧化的B型LDL[4]。LDL升高及氧化的B型LDL形成被认为是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤[5],wallenfeld k[6]等研究进一步证实循环中的ox-LDL独立于其它因素与无症状的动脉粥样硬化进展相关。

另外,极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(C M)也与动脉粥样硬化关系密切。二者的残体可转化为LDL而能被巨噬细胞摄取,沉积于粥样斑块内[1]。最近发放成人血脂处理方案指南指出:TG升高是冠心病的独立危险因素,一些富含TG的脂蛋白(常称为脂蛋白残粒),有促动脉粥样硬化形成的作用。大量研究证实在2型糖尿病患者中,发生冠心病(CAD)的严重程度与血浆中富含TG的颗粒数呈正相关。循环中含APO-B的脂蛋白升高,如LDL 和VLDL,已经被认为是引起动脉粥样硬化发生展的重要物质。

高密度脂蛋白(HDL)是一组同源微粒,由于它们的合成和代谢及在血管内通过酶和转运蛋白的重塑,形成大小不一、化学组成不同[8,9]的一组脂蛋白。许多资料表明,HDL-C浓度与心血管疾病的发病率呈负相关,一般新的HDL-C浓度与动脉粥样硬化呈负相关。且流行病学资料已表明HDL浓度升高具有预防动脉粥样硬化发生的作用。另外,研究表明HDL可通过抑制LDL的氧化,参与氧化型LDL 的逆向转运,降低氧化型LDL引起的损伤,抑制单核细胞粘附和迁移到血管内膜,刺激内皮细胞修复和增殖抑制生长因子诱导的血管平滑肌细胞的增生[10]。在过去10年里,使用HMG-COA还原酶抑制剂降低LDL-C水平,此方法已经表明在冠心病(C HD)的一期及二期预防中有益。大量干预实验证明升高HDL-C浓度来降低心血管疾病的发病率和

死亡率是可行的,通过保健干预,如有氧运动、减轻体重及停止吸烟,升高HDL血浆水平的方法被推荐作为一期预防冠脉疾病[11]的方法。HDL还没有作为脂代谢紊乱的新目标,最近的研究主要侧重于对HDL的组成成份(如APOA1)的分析,载脂蛋白的深入研究也许会带来新的治疗方法[12]。有研究表明[13]:APOA1水平增高可减少高胆固醇血症动物的动脉粥样硬化。大量研究证实,脂代谢紊乱和动脉粥样硬化密相关,约50%有冠脉疾病的病人[7],其脂质变化有LDL、TG、致密LDL、致密VLDL和HDL-2升高。

2免疫与动脉粥样硬化

最近研究表明,细胞免疫和体液免疫在AS损伤中起着关键的作用,包括巨噬细胞、CD4+和CD8+细胞、TC Ralphabeta(+)T细胞、树突状细胞及自身抗原(如HSP60/65)和ox-LDL。

树突状细胞和巨噬细胞具有识别受体的抗体库,当受体和配体结合后,细胞被活化或吞噬PMPS 颗粒后,诱导炎症反应,多种刺激能活化巨噬细胞并影响一些基因如CD36、ABC A1,后者能影响巨噬细胞的炎性反应及致AS作用[14,15]。

AS损伤处的大多数T细胞是CD4+T细胞[16],大多数CD4+T细胞是分泌细胞因子的TH细胞,T 细胞分泌的细胞因子可控制巨噬细胞的活性和清道夫受体的表达。基于TH细胞分泌的细胞因子不同,被分为TH1细胞TH2细胞,前者可分泌干扰素-r 和白细胞介素2促进细胞调节的免疫反应,后者可分泌I L4,IL5,I L10和IL3,促进B细胞产生抗体。CD4+和CD8+T细胞不能降低动脉窦处的损伤,有趣的是缺乏CD4+T细胞可导致降主动脉和腹主动脉的早期损伤。当缺乏TCP alpha beta(+)淋巴细胞时,可降低动脉早期和晚期的粥样硬化。CD8+T细胞的对AS作用至今仍不清楚[17]。

热休克蛋白(HSPs)在细胞受刺激(感染、炎症、氧化物)时大量合成,Wick等[18]指出血管壁易受多种因素影响而诱发HSPs表达,这些因素包括高胆固醇血症、高同型半胱氨酸水平、细胞因子、自由基、吸烟的循环产物、机械压力增高如高血压等。尽管HSPs是一种正常存在于细胞内的蛋白质,应激诱导的过度表达使其存在于细胞表面,引起自身免疫反应从而促进AS发展。目前有关感染的两种假设均与HSP有关,其一是病原微生物介导交叉免疫反应,由于HSP和内皮细胞产生的HSP分子结构类似引起;另一为感染内皮细胞导致它们表面分泌和暴露HSP及激活先天免疫反应[19]。研究发现AS组织中内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞的人类HSP60表达增强,而且人类HSP60抗体滴度与冠心病的发生发展相关[18]。

通过分析AS损伤处T细胞受体表达的mRNA,发现T细胞表达TC R-Vbeta6,这种受体类型在识别ox-LDL的T细胞上也可表达,这意味着ox-LDL是一种介导强烈的局部的T细胞对斑块反应的自身抗原[20]。Ox-LDL可以有效刺激机体免疫系统产生特异抗体。血循环中的抗ox-LDL抗体又可与内皮下蓄积的ox-LDL形成免疫复合物,并以不溶性较大聚合物形式存在局部。实际上,血液循环中的ox-LDL 相对过剩,更容易形成可溶性免疫复合物,后者可减慢巨噬细胞内组织蛋白酶对ox-LDL降解速率,造成ox-LDL在细胞内大量沉积。同时也使巨噬细胞表面LDL受体的表达明显增加,导致天然LDL容易进入巨噬细胞内,形成一种恶性循环促进泡沫细胞的形成[21]。LDL的修饰不仅加强巨噬细胞的吞噬,也改变其它物质的自然构象,产生了一系列修饰的脂质和蛋白。例如:在apoE缺乏的大鼠,针对ox-LDL 抗原决定簇的抗体滴度与AS的程度相关。但是, ox-LDL不是均一的,有许多异构体,包括从脂质表面小的构形改变到肽链的断裂。因此,免疫对各种ox-LDL的产生反应,并且他们对AS进展的关系是非常不同的[22]。基于现在对免疫系统的认识,人们在鼠模型上进行免疫修饰来探索AS新的治疗方案。阻断巨噬细胞介导因子或扰乱巨噬细胞上的清道夫受体如SR-A和CD36可抑制AS进展。将TH1 CD4+T细胞转换为TH2CD4+T细胞可介导抗炎症细胞因子I L10的分泌,从而降低AS的损伤[15]。

3感染与动脉粥样硬化

自1979年,Minick等[23]发现marek病毒感染鸡后,可诱发其产生与人类相似的AS,自此,学者们开始致力于研究病原体与AS的关系。

近几年,大量的血清流行病学、组织病理学、体外细胞培养的证据和动物模型的研究提示肺炎衣原体(CPN)感染与AS和冠心病密切相关。基因分析还发现人宿主基因被CPN调控增强,这些基因中大部分与脂代谢、粘附受体、激素、激素受体等有关,这些增强基因代表有HSP60、清道夫受体、细胞色素P450及VEGF165R[24]。还有研究发现内皮细胞的CPN感染可促进LDL氧化[25]。CPN可激活内皮细胞生成与AS发展有关的生长因子B FGF,Erkilal 等[26]对C57BL/6JBOM-鼠的研究表明,在持续喂饲

胆固醇及重复感染CPN时,针对HSP60的自身抗体升高,且感染负荷会增加鼠的旱期脂损伤。这些都支持CPN与AS发展有关,然而,也有人提出反面证据,认为至今所有报道在猝死病人中证明CPNDNA 阳性的均用的是多聚酶链技术,在很大程度上是假阳性结果,而通过高敏感性、高特异性的REAL-TI ME PC R,CPN没有在脑血管动脉粥样硬化中被测到,而存在于外周血单核细胞上的CPN-DNA并不能预示内皮血管CPN的感染,更有可能的是以前肺部感染的CPN[27]。孰是孰非,有待进一步证实。

当然,也有大量证据是针对其他病原体的。有研究通过PC R技术对48个患者粥样硬化斑并以同一病人非AS血管作为对照进行研究,显示疱疹病毒-1DNA在斑块中发现而在对照中未发现,10%的斑块中有巨细胞病毒,2%的有EB病毒,疱疹病毒-2在斑块及对照中均未发现[28]。Ellis hektoen等[29]均发现了分枝杆菌和心脏疾病有关的临床及实验室证据,XU的动物实验表明分枝杆菌的蛋白可导致实验动物的AS。而且,一些标志物像CRP、IL6在结核时均会升高。另外,大量证据支持流感病毒在AS及其并发症中起着重要的作用[30]。

感染致AS的机制可能有以下几方面:1平滑肌细胞聚集、增生及移行。o抑制细胞调亡,导致细胞聚集增生,加剧再狭窄及AS。?促进脂质聚集。?导致内皮功能失调。?致病原移入血管壁并处于潜伏状态,产生顿挫感染或低水平复制及致AS作用。?介导免疫反应。?介导炎症反应。à同时感染致病原的种数。

越来越多的资料支持感染促进AS发展和斑块不稳定。然而,目前仍不能确定感染在AS的发生发展过程中起何种作用以及确切的作用机制。如果证明感染确实起至关重要的作用,预防及治疗AS 的方案将发生重大变革[31]。

作者简介:李贵星,男,39岁,医学硕士,副主任技师。主要研究方向:动脉粥样硬化病理机制研究。

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(收稿日期:2007-03-06)

*通讯作者

文章编号:1007-4287(2007)09-1271-03

自身抗体与自身抗体检查

孙步彤1,孙淑艳2,侯 巍3,孙荣武1*

(11吉林大学中日联谊医院,吉林长春130033;21吉林大学第一医院;31解放军461医院)

免疫(Immunity)是由机体多细胞克隆、多分子间相互刺激、相互制约和相互作用的一种网络反应,目的在于保持机体的纯一性。免疫应答反应的本质是识别/自我0和/非我0,排斥和消灭进入机体的抗原,清除自身恶变细胞的生理过程。根据Burnet 克隆选择学说,具有抗自身反应的淋巴细胞克隆在胚胎发育过程中被清除或抑制,正常机体内不存在针对自身组织抗原的免疫应答反应,不产生自身抗体,一旦出现自身抗体,将导致自身免疫性损伤的发生。

自身免疫(Autoim munity)泛指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答,激发的细胞和体液免疫反应是以自身组织为免疫原,产生的抗体。自身抗原移位、失隐蔽、变性或被修饰、淋巴细胞亚群比例和功能失调、免疫识别紊乱以及原发或继发性免疫功能缺陷或障碍,都可致敏免疫活性细胞产生抗自身抗体。主要通过变态反应、细胞毒、免疫复合物、抗体依赖的细胞介导、炎症反应和干扰细胞功能等造成免疫损伤。1 自身抗体与天然自身抗体

111 自身抗体(autoantibody) 是指对自身组织所产生的抗体,并与其抗原决定簇发生免疫反应。自身抗体多属IgG,少数为IgM 和IgA,几乎身体各器官和组织的抗原,包括细胞的各种成分,结构性和可溶性抗原、细胞因子和激素及其受体等等,在一定的条件下都可以诱发产生相应的抗体。自身抗体与抗原的免疫反应多无种属性和个体特异性,但具有与器官、组织及其抗原成分反应的特异性。自身抗体与机体抗原发生免疫反应能造成免疫损伤。健康人也有一定比例的阳性率,且随年龄增长而有上升的趋势,目前仅将对机体造成免疫性病理损伤或功能障碍的疾病称风湿病,自身抗体是风

湿病的一个重要表现,但它的存在并不意味着是发生了风湿病。它可存在于无风湿病的正常人或其他系统疾病患者。112 天然自身抗体 人体内存在抗非隐蔽抗原的自身抗体,称为天然自身抗体(natural autoantibody,NAA)。是在没有任何抗原免疫的情况下,正常机体产生的针对一种或多种自身抗原的抗体,其主要生物学功能是(1)通过抗原交叉反应的特性识别并清除病原微生物,构成防御外来感染的第一道防线;(2)协助清除衰老或凋亡的细胞,参与生理稳定状态的维持和调节;(3)参与T 细胞递呈抗原;(4)能够结合并封闭超抗原,中和炎症介质从而发挥抗炎活性;(5)对肿瘤的发生有监视作用,通过结合于恶变细胞膜表面抗原而阻抑肿瘤的发展,或协助免疫细胞进行识别和杀伤;(6)通过与T 细胞、B 细胞表面受体的结合影响这两种免疫细胞群体的形成,参与免疫系统自身稳定的调节。NAA 与病理性自身抗体的区别,目前尚无明确的界定,前者血清滴度低,自限性强,不造免疫损伤,病理性自身抗体主要是IgG,由高突变的可变区基因编码,对自身抗原具有高亲和力,且谱较窄,造成免疫损伤。113 自身免疫病理损伤效应细胞和体液免疫反应 从实验诊断检查看,细胞免疫反应检查多数不具有特异性,只能表达细胞免疫功能状态,多无法提供确切地诊断依据;而自身抗体对诊断较有特异性,不仅可定性也可定量,表达的阳性和阴性结果比较明确,所以将检查自身抗体列为诊断和研究风湿病的检查项目。由于体液免疫反应异常而产生大量自身抗体是风湿病的一个主要特点,几乎每个风湿病都伴有特征性的自身抗体谱,相关的自身抗体已成为血清学诊断标志物,有助于临床医师作出更准确的诊断、鉴别和疗效的观察。目前的免疫学分析已确定了某些特异性抗体与一些临床疾病间的关系,一些自身抗体具有相对的诊断疾病特异性,不