亨廷顿病

亨廷顿病是一种临床表现复杂的运动障碍性疾病，主要依赖遗传学诊断。对于这种比较少见的遗传性疾病，你了解多少？近期Nature 杂志发表了一篇综述，回顾了亨廷顿病遗传学和临床诊断要点，治疗方法以及未来研究前景，让我们对该病有了更加透彻的了解。

流行病学

西方国家人群中亨廷顿病（HD）患病率约为10.6-13.7/10 万人。基因诊断学技术大大提高了疾病的诊断率，特别是对老年人群中晚发型亨廷顿病的确诊，因为这些患者通常无家族史，且由于这些患者痴呆和其他神经变性疾病发生率高，临床诊断较为困难。欧洲人群中亨廷顿病发病率更高。日本、台湾地区其发生率仅为欧洲和北美的1/10。这种差异是由于HTT 位点的基因异质性所致。

发病机制/ 病理生理学

1. 遗传学或基因调节因素：HTT 负责编码亨廷顿蛋白，其内有一个PolyQ 的部分，而这一部分是由重复CAG 三核苷酸重复序列所编码。正常人群中这一重复序列的长度为6-35 个重复，如果扩增超过40 个重复序列，则会导致发病，出现运动症状。而如果在36-39 之间，一部分患者会发病，一些患者会继续保持无症状状态。

2. 亨廷顿蛋白结构和功能：亨廷顿蛋白可在全身广泛表达，但根据细胞类型不同表达水平不同，在细胞核和胞浆内均可存在。亨廷顿蛋白的正常功能尚未完全明确，包括其对神经系统发育的影响，对脑源性神经生长因子（BDNF）的产生和转运的作用以及对细胞黏附的影响。

3. 亨廷顿病的病理生物学机制：大量研究数据显示亨廷顿蛋白片段化（fragmentation）可能是其发病的首个关键性步骤。不同类型细胞间亨廷顿蛋白片段的相对浓度部分依赖于HTT 表达的水平；在神经元中表达高于胶质细胞。亨廷顿蛋白具有多个修饰位点，其翻译后修饰过程可被扩增的PolyQ 片段所影响，从而反过来影响其毒性作用。

诊断、筛查及预防

亨廷顿的诊断主要基于临床评估、家族史以及对CAG 重复扩增序列的基因学检测。疾病典型的三联征包括运动障碍（主要表现为舞蹈症）、认知功能（比如注意力等）以及神经精神症状（如淡漠）。神经影像学检查可用于支持诊断，主要是排除其他疾病。

此外，MRI 或CT 可显示对称性纹状体萎缩，甚至可能在运动症状出现前就已出现（图1）。一般采用统一亨廷顿病评估量表（UHDRS）进行运动症状评估。

图1. 7T MRI 显示HD 前驱期壳核和尾状核萎缩。

亨廷顿病的定义正在发生演变，大家越来越多地关注到认知相关的因素。认知功能评分对诊断有支持作用。2014 年，Reilmann 等提出了一个较为正式的定义：表现前期（包括症状前期），其次为前驱期以及表现为亨廷顿病的时期。

亨廷顿病的鉴别诊断较为广泛，包括常染色体显性遗传病，比如亨廷顿病样疾病-2（HDL2）、齿状核红核苍白球下部萎缩症、脊髓小脑共济失调（2，3，12 和17 型）、神经棘红细胞增多症以及脑- 甲状腺- 肺综合征。有些患者中，C9orf72 扩增也能表现为亨廷顿病样症状。此外，还需考虑一些非进展性锥体外系疾病，比如良性遗传性舞蹈病和Sydenham 舞蹈病。

1. 基因学检测：其作用为诊断性或预测性的。如果患者出现典型HD 症状，最有用的诊断性检测为CAG 重复序列。如果检测结果为阳性，需告知患者家属基因检测结果的临床意义及其对家庭/ 成员的影响；如果检测结果为阴性，患者应被转诊至运动障碍专家处进一步检查症状出现的原因。

2013 年更新了1994 年发表的有关预测性检查国际指南，前版指南主要包括：遗传学咨询、心理学评估、神经科检查、患者考虑进行检测的时间以及结果告知等；并指出<18 岁的儿童除非出现症状否则不应行遗传学检测。更新版指南还包括通过远程医疗进行遗传学咨询、对某些患者在遗传学检查之后再进行神经科检查、由家庭医生告知遗传咨询的结果、以及纳入生育专家的意见和告知等。

2. 自然病史：HD 运动症状的发病时间最主要依赖HTT 基因CAG 重复扩增序列的长度；长度越长，发病时间越早。平均发病年龄为45 岁，更长的CAG 重复扩增导致更快的疾病

进展。临床常用年龄×（CAG-L）这一指数来判断疾病进展的程度；年龄指患者发病年龄，CAG 为患者重复扩增的长度，L 为导致发病的CAG 长度阈值。

近期一些研究显示在运动症状出现前即可出现其他症状和体征，脑部的改变可在运动症状前10-15 年即可出现。但传统意义的HD 确诊还是基于运动症状和体征，主要依赖神经内科专业检查。然而，近期越来越多地意识到认知和情绪症状的重要性；但认知症状和情绪特征难以评估和明确界定，因此这些问题还在研究中。

3. 运动障碍：HD 运动障碍主要包括两大方面，不自主运动（最常见的为舞蹈症）以及自主运动障碍（包括运动不协调和动作迟缓）；后者在早发型HD 中表现最明显，尤其是青少年HD。可采用UHDRS TMS 量表评估运动症状，包括眼球运动、语言、舞蹈症、肌张力障碍、快速轮替动作、运动迟缓和步态。

4. 认知功能障碍：认知功能障碍在可诊断的运动症状发生之前数年就已出现，进展较缓慢。其认知障碍的表现类似于血管性痴呆或帕金森病痴呆，但不同于阿尔茨海默病。较为明显的是注意力、灵活性、计划性以及情绪再认方面的问题，以及认知迟缓。语言功能早期相对保留，晚期可能受损。

5. 神经精神症状：HD 的神经精神症状可在很早期出现，甚至是首发症状。抑郁很常见，有些报道显示发生率约为50%。其他症状还包括易激惹和淡漠，一项研究显示淡漠可能是HD 的临床表现前症状。发生率较低但更严重的症状包括妄想或精神分裂样症状。

治疗

目前的治疗主要是对症治疗，缺乏有效的疾病修饰治疗药物。理想的患者管理包括由不同专业医护人员组成的团队。唯一被FDA 批准的治疗药物是突触囊泡单胺转运体抑制剂丁苯那嗪。其他在研的治疗方法包括脑深部电刺激术（DBS）治疗和氘化丁苯那嗪分子。

对于10% 的青少年HD 患者，治疗应该特别注意。这些患者的父亲可能同时患病，并且可伴发癫痫、强直以及发育行为问题。HD 晚期治疗也不应被忽略，患者在住院照护的情况下可生存5-10 年。

HD 的临床研究逐渐增多，从1990 年至2004 年共有15 项临床研究，平均纳入23 例患者；从2005 年至2014 年共22 项，平均139 例患者。表1 总结了正在进行的或已经完成的临床研究。其他一些实验性的治疗，包括辅酶Q10 以及肌酸等，旨在改善患者的总体功能。但这些研究最终因为中期分析无效而提前终止。

表1. HD 目前临床研究现状。

生活质量

HD 对健康相关生活质量（QOL）的影响可持续终身，并且在诊断之前很久就已开始。对HD 患者QOL 的评估存在很多的挑战，包括疾病对QOL 的终身影响、患者痴呆的进展以及缺乏疾病特异性QOL 评估工具。

HD 的首要影响是来自于患病父母对高危儿童的影响。研究显示超过50% 的儿童患者存在性格改变，各种内外部人际交往方面的问题，学业、财务问题以及健康压力等。成人患者同样会出现社交问题，职业、结婚以及生育方面的困扰。轻微的认知和行为方面的改变可在运动症状出现前就发生，纳入这些特征的HD 特异性QOL 评估工具正在研发中。