支气管扩张剂是慢阻肺治疗基石

支气管扩张剂是慢阻肺治疗基石

自2001年《全球慢性阻塞性肺部疾病（慢阻肺，COPD）防治倡议》（以下简称“GOLD 指南”）首次公布后，GOLD指南不断进行更新和修订。依据2014年1~12月的最新研究结果，今年1月，2015新版GOLD指南出炉。在近日召开的GOLD Talks中外专家分享会上，与会专家对新版GOLD指南进行了解读，并再次重申了支气管扩张剂在慢阻肺治疗中的关键地位。

支气管扩张剂居核心地位

北京同仁医院呼吸内科主任孙永昌教授介绍，新版GOLD指南在慢阻肺的定义、诊断和管理等方面没有做重大的改动，但是在原基础上增加了更新内容。其中，新增了WISDOM 研究的数据。WISDOM研究证实，支气管扩张剂是慢阻肺治疗的基石，接受噻托溴铵和沙美特罗治疗的重度慢阻肺患者，逐渐停止使用糖皮质激素并不会增加患者中至重度慢阻肺急性加重风险。

孙永昌表示，新版GOLD指南再次强调：支气管扩张剂是慢阻肺患者症状管理的核心，长效吸入支气管扩张剂使用方便，而且与短效支气管扩张剂相比，在持续缓解患者症状方面更加有效，同时可以减少患者急性发作和相关的住院次数，改善症状和健康状况。

据介绍，新版GOLD指南比较了各种抗胆碱药物的疗效特征：在长效抗胆碱药物中，阿地溴铵的作用至少可持续12小时，而噻托溴铵和格隆溴铵作用的持续时间可达24小时以上。现有证据已证实，噻托溴铵可降低患者急性加重和相关住院风险，改善症状和健康状态（A类证据），同时有效提高患者肺康复治疗的效果（B类证据）。一项大型研究则证实，噻托溴铵减少急性加重的疗效优于长效β2受体激动剂沙美特罗。而阿地溴铵和格隆溴铵对肺功能和呼吸困难方面的作用与噻托溴铵相似，在其他方面的证据则很少。

而对于长效β2受体激动剂沙美特罗与福莫特罗，新版GOLD指南新增了一项系统性综述：有关沙美特罗和福莫特罗的26项研究表明，长效β2受体激动剂能够减少慢阻肺症状急性加重和患者入院率。

孙永昌谈及，中华医学会呼吸病学分会也制定了我国的慢阻肺诊治指南，一般4~5年修订一次，由于GOLD指南今年发生了变化，国内有关专家也计划着手修订工作，以符合慢阻肺诊治的最新国际进展。“当然，对于吸入支气管扩张剂的一线地位，国内外的共识是一致的。”孙永昌说。但是，孙永昌也提醒，由于患病情况及社会、经济、文化的差异，国内的指南还应结合我国的具体国情制定，要考虑到一些低收入慢阻肺患者的可负担性，而不可能完全照搬国际指南。比如氨茶碱缓释制剂，虽然纳入了GOLD指南，因高剂量使用存在潜在毒副作用，在GOLD指南中并不重点推荐。但该药对我国收入较低的患者来说，具有有效、便宜、依从性好的优点，还是可以推荐使用的。

合理使用吸入性糖皮质激素

在慢阻肺的治疗中，吸入性糖皮质激素具有一定地位，比如在联合长效支气管扩张剂的基础上，能够降低1秒用力呼气量（FEV1）＜60%的患者急性加重频率（A类证据）。既往的研究还表明，在一些患者中，撤除吸入性糖皮质激素可能会导致患者出现急性加重。因此，在慢阻肺治疗中过度、长期吸入性糖皮质激素的现象成为全球问题。WISDOM研究的第一作者、德国波恩大学的HelgoMagnussen教授表示：“在全球范围内，70%多的慢阻肺患者都在使用吸入性糖皮质激素，而作为慢阻肺基础用药的支气管扩张剂，使用率只有50%左右。”

然而，纳入新版GOLD指南的WISDOM研究则证实，接受噻托溴铵和沙美特罗治疗的重度慢阻肺患者，在3个月内逐步撤除吸入性糖皮质激素的治疗组与继续应用组相比，不增加患者中至重度慢阻肺急性加重风险。常规使用吸入性糖皮质激素，并不影响慢阻肺患者的长期FEV1或死亡率（A类证据）。

HelgoMagnussen在会上和大家分享了WISDOM研究结果，该研究是一项双盲、平行对

照研究，在20个国家210个中心进行，试验中逾2400名患者接受了噻托溴铵、沙美特罗以及吸入性糖皮质激素丙酸氟替卡松三联疗法治疗，研究结果于2014年9月发表在《新英格兰医学杂志》上。结果表明：在研究前12周，吸入性糖皮质激素组从250微克减少到100微克，对比不撤除激素组，肺功能降低没有差异；从12~18周，吸入性糖皮质激素组从100微克撤到0微克，对比不撤除激素组，肺功能虽然降低了38毫升，但是相比基线值981毫升，也只下降了不到4%；而从18~52周，完全撤离吸入性糖皮质激素组肺功能多下降了5毫升，与没有撤离激素组下降的斜率几乎一致，肺功能保持平稳。WISDOM研究的第一临床终点是观察患者急性加重的发生而非肺功能下降，虽然4%的激素撤除组肺功能轻微下降，但两组并没有统计学上的差异，即并没有在临床上增加急性加重的发生次数。

HelgoMagnussen强调，该研究结果为临床稳定期重度以上慢阻肺患者能否从三联治疗减为二联治疗提供了证据支持。对于吸入性糖皮质激素治疗有顾虑或出现明显不良反应的患者，可考虑在3~4个月内逐步停用，但需同时应用两种长效支气管扩张剂。HelgoMagnussen 认为，推荐应用吸入性糖皮质激素在很大程度上是基于其预防急性发作的作用，长期使用吸入性糖皮质激素单药治疗的效果劣于与长效支气管扩张剂联合使用。由于存在口腔念珠菌病、声嘶和皮肤挫伤等较高发生率的副作用，非使用指征患者不应长期治疗。长期治疗仅用于长效支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁发作的慢阻肺患者。在具体治疗中，如何权衡保留与撤除吸入性糖皮质激素的利弊，还需综合考虑，仔细斟酌。

孙永昌也表示，学术界对于吸入性糖皮质激素争议仍在继续，该药的临床适应证还不够清晰、具体，治疗的获益/风险有待进一步明确，如何识别哪些患者能够从中获益也未确定。有些慢阻肺患者该用，却使用不足；而有些患者不需要，却过度使用。这些距GOLD指南的治疗建议尚存在距离。

“在慢阻肺治疗用药中，无论是国内还是国外，长期以来一直将支气管扩张剂视为治疗核心与关键，虽然吸入性糖皮质激素占据一定地位，但应仔细权衡利弊，合理使用。”孙永昌强调。他又指出，“合理使用”即是通过病情的综合分析，来判断哪些患者可能会从中获益，比如慢阻肺合并哮喘的患者，或者过敏严重的患者，可以考虑吸入激素的使用，但要密切观察疗效和副作用，一旦出现问题及时撤药。呼吸科医生应遵循相关指南，对慢阻肺患者进行A、B、C、D四象限综合评估和治疗，提高规范诊疗水平。

延伸阅读

慢阻肺诊治的两个误区

误区一：擅自停药

孙永昌分析：很多慢阻肺患者在咳嗽、呼吸困难加重后，去医院就诊，用药症状好转后就把药停掉。还有些患者一开始用药效果很好，但一两年后药效不如以前，也把药停掉了。这都是不正确的。慢阻肺如糖尿病、高血压等一样，是一个慢性病，因此应像控制糖尿病和高血压一样长期用药。如果不用药，一年可能需要住院2~3次，甚至更多，每一次住院就意味着疾病加重；如果能坚持用药，则可以减少住院次数。慢阻肺的治疗存在“天花板效应”，即使用一段时间后再继续用药，可能不会达到更好疗效。但我们要认识到，药物治疗的目的是减轻患者症状，减少急性发作的频率和严重程度，并改善患者的健康状态和运动耐量。虽然慢阻肺在缓慢发展，但是药物的使用可以让其症状不明显，比如噻托溴铵连续使用三四年，依然能持续改善肺功能，停用弊大于利。

误区二：仅仅依靠药物

孙永昌认为：慢阻肺的防治需要综合管理，药物治疗只是疾病综合管理的手段之一，而康复管理、疾病预防等都是重要内容。比如，有些慢阻肺患者一活动就喘，就越来越不愿活动，这是不对的。我们鼓励病人体力允许的情况下，适当地进行锻炼。比如，慢阻肺患者必须戒烟，在流感季节鼓励接种流感疫苗，通过这些预防措施来减少住院次数。此外，我们还

应当加强患者教育，让患者了解慢阻肺的疾病特点等知识，具有处理疾病变化的应急能力，进而学会与这个疾病共同生存，这些都属于疾病综合管理的范畴，而不仅仅只是单用药物来控制。