血友病

血友病

来源：日期：2011-6-17

一、概述

血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。约30%无家族史，其发病可能因基因突变所致。

凝血因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

二、临床表现

1.症状：主要为出血。多为自发性或轻度外伤后出血不止。常表现为软组织或深部肌肉血肿。负重关节如膝、踝关节等出血较为突出。重症者可发生呕血、咯血。创伤后出血也是血友病的主要表现，即使拔牙、肌内注射都可导致持久的出血或渗血，可历时数天甚至数周。由于骨膜下或肌腱、筋膜下出血形成血友病血囊肿的发生率很低，常见部位为骨盆和大腿。消化道出血、血尿也较为常见。颅内出血及硬脊膜下血肿不常见，多发生于外伤后，病死率高。血友病A出血程度与因子缺乏程度相关，一般分为轻、中、重3型。血友病B重型患者的比例较血友病A 少，因此临床出血表现较轻，但部分携带者FⅨ水平明显低于正常，可有出血表现。

⑴重型病例：血浆中Ⅷ因子活性＜2%，常在2岁以前就有严重出血，甚至结扎脐带时出血不止。

⑵中间型：Ⅷ因子活性为2%～5%，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节腔出血，但反复次数较少。

⑶轻型病例：因子Ⅷ活性为5%～25%，出血多在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活。

⑷亚临床型：因子Ⅷ活性为25%～40%，只有大手术后才发生出血，须经实验室检查方能证实为本病。

⑸血友病乙的临床分型标准：重型FIX:C＜l%，中间型l%～5%，轻型5%～40%。

2.体征：皮肤紫癜极罕见。血肿部位相对浅者可于体表触及肿块。反复出血的关节可出现肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（称血友病关节）。

3.并发症：深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症，滑膜增厚、纤维化，软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变，周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。

三、医技检查

1.凝血时间：延长为本组疾病的特点，但不同的检测方法敏感性各不相同。普通试管法凝血时间仅能检测出重型血友病，复钙时间(再钙化时间)可检测出部分中间型患者。这两种方法不敏感，目前趋于淘汰。硅管法和活化凝血时间(ACT)这两种方法较为敏感和准确，可检测出亚临床型血友病患者，但操作较繁琐。

2.白陶土部分凝血活酶时间(APTT)：敏感度较高，是目前本病最简便、快速、实用的过筛试验，但部分轻型病例APTT正常。

3.凝血活酶生成试验：Biggs法(B-TGT)、简易凝血活酶生成试验(STGT)是敏感的检查方法，有助于诊断部分亚临床型病例，结合纠正试验可以鉴别血友病的类型。正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有FⅧ、FⅪ，正常血清中含有FⅨ、FⅪ，因此，如果患者STGT仅被硫酸钡吸附正常血

浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅨ缺乏症。借此可将三者加以鉴别。

4.FⅧ、FⅨ促凝活性测定：是分型和确诊的主要依据。

5.FⅧ：CAg、FⅨ:CAg测定:在多数血友病患者中，血浆抗原水平与活性水平平行减少，但部分患者的抗原与活性水平不平行。

6.vWF：Ag(也称FⅧR:Ag)测定：血友病A患者血浆中含量正常或增高。血友病携带者及胎儿期诊断和遗传咨询，在妊娠第8～12孕周通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，测定vWF:Ag、F Ⅷ:C及FⅨ:C，可在产前诊断胎儿是否患血友病，以便考虑中止妊娠问题。随着基因诊断技术的发展，DNA重组技术检测及限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)分析等已应用于对携带者及胎儿的检查，大大提高了检测的准确性。

四、诊断依据

1.临床表现：①男性患者，有或无家族史。有家族史者符合性联隐形遗传规律。女性纯合子可发病，极少见；②关节、肌肉、深部组织出血，可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术（包括拔牙等小手术）出血不止史。关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤（血囊肿）。

2.实验室检查

⑴血友病A：①凝血时间（试管法）重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常；②APTT 重型明显延长，可被正常新鲜及吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；③血小板计数、出血时间、血块收缩正常；④PT正常；⑤FⅧ:C减少或极少；⑥vWF:Ag正常，FⅧ:C/vWF:Ag 明显降低。

⑵血友病B：①凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A；②APTT延长，能被正常血清纠正，但不能被吸附血浆纠正。轻型可正常。Ⅷ临床型正常；③血浆Ⅷ:C测定减少或缺乏。

3.排除因子Ⅷ抗体所致获得性血友病A。

五、容易误诊的疾病

1.血管性血友病：为常染色体遗传性疾病，两性均可发病；皮肤、黏膜及内脏出血较血友病A多见，很少累及关节腔及肌肉深部，罕见关节畸形，随着年龄增长出血症状减轻；实验室检查发现出血时间延长，血小板黏附率降低，多数患者的血小板对瑞斯托霉素无凝集反应，血浆中FⅧ:C/vWF:Ag比例增高或正常，血浆中vWF减少或缺陷。

2. 获得性血友病：非血友病患者血液中存在获得性FⅧ或FⅨ抑制物时又称获得性血友病，通常抑制物多针对FⅧ。多见于70岁以上老年人，其余的患者多数有自身免疫性疾病基础，经产妇也可出现FⅧ抑制物。获得性血友病患者血液中可检测到FⅧ抗体，与血友病A鉴别应不难。

3.遗传性FⅪ因子缺陷症：为常染色体隐形遗传病。以皮肤、黏膜出血为主，一般无血肿。FⅨ:C降低。

4.其他：排除其他FⅧ或FⅨ合成减少、消耗增多的情况，如严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、抗凝治疗、长期广谱抗生素治疗、弥散性血管内凝血等。

六、治疗原则

1.预防：应将疾病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位宣教，使他们能与医务人员密切合作，避免创伤及较重的体力活动。尽量避免手术，如必须施行手术，术前应作好充分准备。出血时应及时就医。禁止肌内或皮下注射，静脉穿刺后至少压迫5分钟以预防出血。禁服阿司匹林、消炎痛、潘生丁等抑制血小板功能的药物及使血管扩张的药物。

2.局部止血治疗：若发生轻微损伤，可用明胶海绵、纤维蛋白泡沫、凝血酶、肾上腺素等局部压迫止血。国外配制止血剂中含冷沉淀、凝血酶、氨基己酸，用于血友病A患者的局部治疗止血效果较好。

3.替代治疗：为出血时的主要治疗方法。可迭用的制剂：①新鲜血浆和新鲜冰冻血浆；②冷沉淀制剂；③凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)；④FⅧ浓缩剂；⑤重组FⅧ及FIXⅨ(rFⅧ及FⅨ)。

4.血友病患者的外科手术问题：即使是拔牙等小手术也应尽量避免，围手术期准备应充分。血友病甲大手术时，术前数小时应开始补充凝血因子使之正常，术中可维持静滴，术后监测至少2次/天，使谷浓度达到足够止血的水平，替代治疗持续到创口完全愈合。膝关节、髋关节置换时替代治疗需数周。

5.DDAVP(1-去氨基-8-右旋精氨酸加压素，1-desamino-8D-arginine vasopressin)：是一种人工合成的抗利尿激素衍生物，有增加血浆内FⅧ水平的作用，静脉注射后可使Ⅷ:c及vWF:Ag 增加2～3倍。适用于轻型血友病甲和血友病甲携带者。

6.其他药物治疗：①抑制纤维蛋白溶解药物：常用药物有：6-氨基己酸，止血环酸；②达那唑(danazol，炔羟雄烯异嗯唑)是一种合成的雄性激素，每日400～600mg可提高Ⅷ因子活性水平；③女性避孕药复方炔诺酮，每日lmg，连用1～2个月，可提高Ⅷ因子浓度，对血尿、深部组织血肿有一定疗效；④肾上腺皮质激素，对减少出血、促进急性积血吸收、减少局部炎症反应均有一定的疗效。

7.基因治疗：血友病是单基因病，病因明确；凝血因子因可在多种细胞中合成，靶细胞选择余地大、治疗效果直观等，适宜基因治疗。

七、预后

轻、中型预后相对较好，重型者因易发生危及生命的严重出血，预后不佳。本病出血的预防比治疗更为重要。因出血多与损伤有关，故预防损伤是防止出血的重要措施。而建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要方法。

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