药物作用靶点
药物作用靶点逐个数
时间:2008-01-07 14:42:00 来源:食品商务网
大多数药物通过与器官、组织、细胞上的靶点作用，影响和改变人体的功能，产生药理效应。由于药物结构类型的千差万别，因而呈现诸多作用靶点。有些药物只能作用在单一靶点上，有些药物可以作用在多个靶点上。
目前已经发现的药物作用靶点约有500个。研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。
“斩草除根”型：
以核酸为作用靶点的药物
核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质。
干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等。
作用于RNA靶点的药物：包括利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成；抗肿瘤药阿糖胞苷、氟尿嘧啶、放线菌素Ｄ、柔红霉素、多柔比星、普卡霉素等，作用机制是抑制RNA的合成。
作用于DNA靶点的药物：包括喹诺酮类抗菌药，作用机制是阻断DNA的合成；抗病毒药阿昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷、齐多夫定等，作用机制是干扰DNA的合成；抗肿瘤药氮芥、环磷酰胺、塞替派、甲氨蝶呤、羟基脲、丝裂霉素、博来霉素、白消安、顺铂、喜树碱等，作用机制是破坏DNA的结构和功能。
“通道疏导”型：
以离子通道为作用靶点的药物
离子通道是细胞膜上的蛋白质小孔，属于跨膜的生物大分子，具有离子泵的作用，可选择性地允许某种离子出入。
离子经过通道内流或外流跨膜转运，产生和传输信息，成为生命活动的重要过程，以此调节多种生理功能。现有药物主要以Ｋ+、Ｎa+、Ca2+、Cl－等离子通道为作靶点。
以Ｋ+通道为作用靶点的药物：主要为Ｋ+-ATP通道激活剂和拮抗剂。激活剂亦称Ｋ+通道开放药，例如抗高血压药中的血管扩张剂尼可地尔、吡那地尔、色满卡林等，作用机制是Ｋ+通道的开放，致使Ｋ+外流增加，导致细胞膜超极化，阻止Ca2+内流，促进Ｎa+-Ca2+交换导致Ca2+外流，增加钙储池中的膜结合Ca2+,最终使细胞内的Ca2+量降低，血管平滑肌松弛，外周阻力减少，血压下降。拮抗剂亦称Ｋ+通道阻滞药，例如抗心律失常药胺碘酮、索他洛尔、Ｎ-乙酰普鲁卡因胺、氯非铵、多非利特、溴苄胺、司美利特等，作用机制是抑制Ｋ+外流，延长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期（ERP）。此外治疗2型糖尿病的磺酰脲类药物，如甲苯磺丁脲和格列本脲也属于Ｋ+通道拮抗剂。
以Ｎa+通道为作用靶点的药物：主要为Ⅰ类抗心律失常药，作用机制是阻滞Ｎa+内流，抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度，使其传导减慢，有效不应期延长。按阻滞Ｎa+通道程度的不同，Ｎa+通道阻滞剂分为ⅠA、ⅠB 、ⅠC三个亚类。ⅠA类中度阻滞Ｎa+，对Ｎa+通道的活性（Vmax）中度抑制(30%)，减慢传导，延长复极，代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺；ⅠB类轻度阻滞Ｎa+，对Ｎa+通道活性（Vmax）轻度抑制（10%），传导微减或不变，加速复极，代表药有利多卡因、苯妥英钠；ⅠC类重度阻滞Ｎa+，对Ｎa+通道的活性（Vmax）重度抑制（50%），明显减慢传导，对复极影响较小，代表药有氟卡尼、普罗帕酮。
以Ca2+通道为作用靶点的药物：临床上称为Ca2+通道阻滞剂或钙拮抗药，是发现最早、研究最深的以离子通道为靶点的药物，作用机制是抑制细胞外Ca2+ 跨膜内流而产生药理效应。根据世界卫生组织（WHO）的建议，将此药分为选择性Ca2+通道阻滞剂和非选择性Ca2+通道阻滞剂。选择性Ca2+通道阻滞剂包括：Ⅰ类苯烷胺类，例如维拉帕米、噻帕米、加洛帕米等；Ⅱ类二氢吡啶类，例如硝苯地平、尼莫地平、尼伐地平、非洛地平、伊拉地平、
拉西地平、依福地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平等；Ⅲ类苯硫(艹卓)类，例如地尔硫(艹卓)、克仑硫(艹卓)、二氯呋利等。非选择性Ca2+通道阻滞剂包括：Ⅳ类二苯哌嗪类，例如桂利嗪、氟桂利嗪等；Ⅴ类普尼拉明类，例如普尼拉明；Ⅵ类其他类，例如哌克昔林。
以Cl－通道为作用靶点的药物：这类药是近年来研究发现的苯二氮(艹卓)类药物，例如地西泮、硝西泮、氟西泮、氯氮(艹卓)、奥沙西泮、三唑仑、咪达唑仑、艾司唑仑、溴替唑仑、夸西泮、度氟西泮、氟硝西泮等，是γ－氨基丁酸（GABA）调控的Cl－通道启开剂。当GABA受体被GABA激活时，Cl－通道开放，Cl－内流，细胞内Cl－增加，产生超极化而引起抑制效应，导致镇静、催眠等药理作用。
“两情想悦”型：
以受体为作用靶点的药物
受体是一类介导细胞信号转导的功能性蛋白质，可以识别某种微量化学物质并与之结合，通过信息放大系统，触发后续的生理或药理效应。
以受体为作用靶点的药物习惯上称为分子激动药或拮抗药。激动药按其活性大小可分为完全激动药和部分激动药，例如吗啡为阿片受体μ完全激动药，而丁丙诺啡则为阿片受体μ部分激动药。拮抗药分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药，竞争性拮抗药与激动药同时应用时，能与激动药竞争与受体的结合，降低激动药与受体的亲和力，但不降低内在活性；非竞争性拮抗药与激动药同时应用时，既降低激动药与受体的亲合力，又降低内在活性。例如阿托品为竞争性Ｍ型乙酰胆碱受体拮抗药，而酚苄明则为非竞争性肾上腺素α受体拮抗药。
受体的类型主要包括：（１）Ｇ蛋白偶联受体，是鸟苷酸结合调节蛋白的简称，大多数受体属于此种类型。诸多神经递质和激素受体需要Ｇ蛋白介导细胞作用，例如Ｍ型乙酰胆碱、肾上腺素、多巴胺、５-羟色胺、嘌呤类、阿片类、前列腺素、多肽激素等。（２）门控离子通道型受体，存在于快速反应细胞膜上，受体激动时导致离子通道开放，细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。Ｎ型乙酰胆碱、γ-氨基丁酸（GABA）、天门冬氨酸等属于此类受体。（３）酪氨酸激活性受体，例如上皮生长因子、血小板生长因子和一些淋巴因子等。
（４）细胞内受体，例如甾体激素、甲状腺素等。常用的以受体为作用靶点的代表药物见表1。
“催化剂”型：
以酶为作用靶点的药物
酶是由活细胞合成的对特异底物高效催化的蛋白质，是体内生化反应的重要催化剂。
由于酶参与一些疾病的发病过程，在酶催化下产生一些病理反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，就有50%是酶抑制剂。酶抑制剂一般对靶酶具有高度的亲和力和特异性。酶抑制种类繁多，药理效应各异。常用的以酶为作用靶点的代表药物见表2。
编后：
药物的作用靶点不仅为揭示药物的作用机理提供了重要信息和入门途径，而且对新药的开发研制、建立筛选模型、发现先导化合物，也具有特别意义。例如，第一个上市的Ｈ２受体拮抗剂西咪替丁，在极短的时间内就成为治疗胃肠溃疡的首选药物；第一个用于临床的
3-羟基-3-甲基戊二酶辅Ａ（HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀，不论对杂合子家族性高胆固醇血症、多基因性高胆固醇血症、糖尿病或肾病综合征等各种原因引起的高胆固醇均有良好的作用。上述实例表明，药物的作用靶点一旦被人们认识和掌握，就能获取新药研发的着眼点和切入点。
虽然药物的作用靶点已成为合理药物设计的重要依托，但是人体的构成和功能非常复杂，受到多种因素的调控，存在许多天然屏障和各种平衡，对某一特定功能，在某些情况下会有几种信使、酶、受体、通道或其他生物大分子参与，兼有扩增系统和反馈抑制等制约。另外药物与靶点结合发挥作用，还要经历吸收、转动、分布、代谢等药动学过程。因此要掌握药物作用靶点的规律，并成功用于新药开发，仍然面临着极大的挑战。
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
前言 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。 本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。此外，肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见《肿瘤个体化治疗的检测技术指南》。 本指南起草单位：中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所，并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订。 本指南起草人：周宏灏、陈小平、张伟、刘昭前、尹继业、李智、李曦、唐洁、俞
asco2018中的pd-1及其他靶点作用机制
一文简介ASCO 2018中的PD-1及其他靶点作用机制 六月， 对于大多数人来说， 也许是高考月， 也许是购物月。 然而， 在科研界， 尤其是肿瘤医学方面， 六月， 最重要的是一场盛会-ASCO。 ASCO是美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology）的简称，由来自100多个国家的40000多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。ASCO每年都将在年中的时候举办年会。ASCO 2018有超过32000名的肿瘤专家参会。 独占鳌头：PD-1/PD-L1 ASCO 2018收到的摘要有5054篇，其中关于PD-1/PD-L1研究的文章高达679篇。由此可见，PD-1/PD-L1在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。现在全球开展的临床试验超过1000多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。 为什么PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中如此受重视呢 先从免疫检查点机制开始说起。 免疫检查点（Immune checkpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。
抗癌药物作用机理和作用靶点
抗癌药物作用机理及作用靶点 一、常见抗癌药物总作用机理 二、常见抗癌药物作用机理 1. 氮芥 氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。 【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和 羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应
是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M 期细胞对氮芥的细胞 毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。 【适应症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高 的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压 迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。 2.环磷酰胺 环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫剂。 【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细 胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰 DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它
与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作用最明显。【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具 有显著免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合 征以及自身免疫疾病的治疗。 3. 塞替派 本品为20 世纪50 年代初期合成的抗肿瘤药，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。 【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA 发生交叉联结， 干扰DNA 和RNA 的功能，改变DNA 的功能，故也可引起突变。体外试验显示可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证明本品对垂体促卵泡 激素含量有影响。
药物作用靶点
药物作用靶点逐个数 时间:2008-01-07 14:42:00 来源:食品商务网 大多数药物通过与器官、组织、细胞上的靶点作用，影响和改变人体的功能，产生药理效应。由于药物结构类型的千差万别，因而呈现诸多作用靶点。有些药物只能作用在单一靶点上，有些药物可以作用在多个靶点上。 目前已经发现的药物作用靶点约有500个。研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。 “斩草除根”型： 以核酸为作用靶点的药物 核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质。 干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等。 作用于RNA靶点的药物：包括利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成；抗肿瘤药阿糖胞苷、氟尿嘧啶、放线菌素Ｄ、柔红霉素、多柔比星、普卡霉素等，作用机制是抑制RNA的合成。 作用于DNA靶点的药物：包括喹诺酮类抗菌药，作用机制是阻断DNA的合成；抗病毒药阿昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷、齐多夫定等，作用机制是干扰DNA的合成；抗肿瘤药氮芥、环磷酰胺、塞替派、甲氨蝶呤、羟基脲、丝裂霉素、博来霉素、白消安、顺铂、喜树碱等，作用机制是破坏DNA的结构和功能。